Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия 11
1.2. Взаимодействия лекарственных средств на уровне метаболизма
1.3. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств: механизмы, клинические проявления . 20
1.4. Межлекарственное взаимодействие противогрибковых лекарственных средств 37
Глава 2. Материал и методы исследования 41
2.1. Характеристика больных, включенных в исследование 41
2.2. Характеристика методов оценки эффективности и безопасности терапии АГ
2.3. Статистическая обработка результатов исследования
Глава 3. Результаты собственных исследований 53
3.1. Частота встречаемости комбинаций лекарственных средств при лечении больных АГ c коморбидностью в условиях городской поликлиники
3.2. Частота назначения потенциально опасных комбинаций лекарственных средств больным АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники
3.2.1. Потенциально опасные комбинации ЛС, метаболизирующихся с помощью изофермента цитохрома
3.2.2. Потенциально опасные комбинации ЛС,
метаболизирующиеся с помощью изофермента цитохрома Р450 2С9
3.2.3. Потенциально опасные комбинации лекарственных средств, метаболизирующиеся с помощью изофермента цитохрома Р450 2С19 74
3.2.4. Потенциально опасные комбинации лекарственны средств, метаболизирующиеся с помощью изофермента цитохром Р450 CYP2D6 75
3.3. Категоризация выявленных лекарственных взаимодействий в комбинациях ЛС, назначаемым больным АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники
3.4. Частота назначения потенциально опасных лекарственных комбинаций больным АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний 82
3.5. Оценка клинико-гемодинамических параметров больных АГ, получавших потенциально опасные комбинации ЛС - ингибитор CYP3А4 + субстрат CYP3А4 89
3.6. Оценка клинико-гемодинамических параметров больных АГ, получавших потенциально опасные комбинации ЛС - ингибитор CYP2D6 + ингибитор CYP2D6 94
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 101
Заключение 112
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список литературы
- Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств: механизмы, клинические проявления
- Характеристика методов оценки эффективности и безопасности терапии АГ
- Потенциально опасные комбинации ЛС, метаболизирующихся с помощью изофермента цитохрома
- Потенциально опасные комбинации лекарственны средств, метаболизирующиеся с помощью изофермента цитохром Р450 CYP2D6
Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств: механизмы, клинические проявления
В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение ЛС, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. Известно, что около 80% пожилых людей страдают хроническими заболеваниями. В Великобритании при исследовании репрезентативной выборки из людей старше 65 лет выяснилось, что у 70% из них были назначены ЛС. В среднем на одного человека приходилось 2,8 назначенных ЛС. Почти каждое третье назначение было признано «фармакологически небесспорным». В Италии 40% людей старше 70 лет ежедневно принимают 4-6 ЛС, а 12% принимают свыше 9 ЛС. И в Великобритании, и в США пожилые люди потребляют не менее 30% всех назначаемых ЛС. В США в среднем человек старше 65 лет получает около 10,7 рецептов на прием ЛС в год (14, 15, 17, 29, 34, 37, 87).
По результатам анализа историй болезни в крупных стационарах полипрагмазия выявлена в 25% случаев. Из них более 10 ЛС одновременно получали 2% пациентов, 7 и более ЛС – 15% пациентов, 5 и более ЛС - 7% пациентов. (58, 92, 94)
Крупное исследование, посвященное проблеме взаимодействия ЛС, было проведено в Швеции (15). По задумке авторов, исследование должно было ответить на вопрос: существует ли зависимость между количеством назначаемых ЛС и частотой развития потенциальных лекарственных взаимодействий в популяции пожилых пациентов? В исследовании анализировались данные о назначенных ЛС. Потенциальные лекарственные взаимодействия классифицировались согласно Шведской системе, разработанной Sjoqvist Swedish Physicians Desk Reference. По этой системе, все лекарственные взаимодействия были разделены на 4 уровня по клинической значимости: тип А (клинически незначимые), тип В (клиническая значимость не установлена), тип С (потенциально клинически значимые) и тип Д (потенциально серьезные). Анализ данных по оценке влияния числа выписанных ЛС и развитию лекарственных взаимодействий проводились по двум наиболее значимых и серьезных типам ЛВ: тип С, развитие которого может потребовать коррекции дозы, и тип Д, при развитии которого требуется отмена ЛС. Сбор информации проводился по базе нового шведского регистра выписанных ЛС (The New Swedish Prescribed Drug Register). Среднее количество ЛС, выписанных на одного больного, составило 6,2±3,7. Показано, что наиболее часто пациентам назначались антитромботические препараты, -адреноблокаторы (БАБ), петлевые диуретики, гипнотические/седативные ЛС, ненаркотические анальгетики и антипиретики. У 26% пожилых пациентов было зарегистрировано одно и более потенциально клинически значимых лекарственных взаимодействий (тип С), у 5 % участников - одно и более потенциально серьезное лекарственное взаимодействие (тип Д) (5, 10, 11, 15, 38, 39, 55, 156, 207).
В результате исследования выявлено, что наблюдается положительная корреляция между числом назначаемых ЛС и ростом показателя потенциальных лекарственных взаимодействий типа С: с увеличением количества выписываемых ЛС увеличивается и частота потенциальных лекарственных взаимодействий типа С. Однако по мере увеличения количества назначаемых ЛС, прирост потенциальных лекарственных взаимодействий типа С постепенно замедляется. Также, по мере увеличения количества выписанных ЛС увеличивается вероятность развития потенциальных лекарственных взаимодействий типа Д. Полученные результаты, показали, что зависимость между количеством назначеннных ЛС и частотой развития лекарственных взаимодействий типа С более похожа на линейную, а взаимосвязь между количеством назначенных ЛС и частотой развития потенциально серьезных лекарственных взаимодействий типа Д – на экспоненциальную. Это крупномасштабное исследование, охватившее 2/3 пожилого населения Швеции, позволило научно подтвердить необходимость тщательного мониторинга фармакотерапии пациентов пожилого и старческого возраста в связи высокой вероятностью развития лекарственных взаимодействий (156, 203, 221, 248, 284).
Лекарственные взаимодействия происходят тогда, когда одно ЛС оказывает влияние на фармакологическое действие другого ЛС. Это связано с их взаимным влиянием на процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения из организма. На сегодняшний момент лекарственные взаимодействия являются серьезной проблемой здравоохранения, так как они обуславливают возникновение серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и служат причинами госпитализаций пациентов. В тоже время, в подавляющем большинстве случаев, лекарственные взаимодействия являются прогнозируемыми, и, соответственно, их развития можно избежать. Согласно результатам исследований, частота развития потенциальных лекарственных взаимодействий варьирует в пределах от 4% до 46% (59, 63, 83, 87, 89, 90, 91)
Потенциально опасные комбинации ЛС являются серьезной клинической проблемой. Имеются данные, что от 17 до 23 % назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными. Только в США из-за непредусмотренного взаимодействия ЛС умирает 48 тысяч больных в год. FDA сняло с регистрации несколько ЛС (в том числе прокинетик цизаприд) по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими ЛС, приводивших, в том числе, и к летальным исходам (1, 9, 11, 25, 46, 49, 239)
Примером опасного взаимодействия является недавно обнаруженное взаимодействие ингибиторов протонной помпы (ИПП) и клопидогрела, широко применяемого при лечении больных ИБС. Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим ацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопидогрелом, назначают ИПП. Поскольку биоактивация клопидогрела происходит с участием CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела. В мае 2009 года на конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии, необходимости повторных коронарных вмешательств и коронарной смерти (139, 146, 197, 211, 222, 238, 259).
Попытки проанализировать взаимосвязь между количеством назначаемых ЛС и частотой развития потенциальных лекарственных взаимодействий проводились неоднократно, однако, лишь в немногих исследованиях анализировалась природа этой взаимосвязи. Основные механизмы взаимодействий ЛС связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме ЛС с участием цитохромов Р-450 (93, 143, 286, 287).
Характеристика методов оценки эффективности и безопасности терапии АГ
Клинические критерии оценки безопасности проводимой терапии: динамика артериального давления, частоты сердечных сокращений, наличие тахикардии/брадикардии, сухость во рту, головокружение, слабость, головная боль, одышка, аллергия в анамнезе, тошнота/рвота/диарея, нарушения сердечного ритма, потеря сознания и другие субъективные и объективные жалобы больных. Антигипертензивную эффективность лекарственной терапии оценивали по результатам офисного измерения АД и суточного мониторирования АД (СМАД), представленных в амбулаторных медицинских картах больных АГ. Эффективность антигипертензивной терапии по данным результатов офисного измерения АД анализировали с учетом значений целевого уровня АД ( 140/90 мм рт. ст.).
Суточное мониторирование АД анализировалось с помощью программы ABPM base для получения усредненных показателей САД, ДАД и ЧСС в течение суток, периодов бодрствования и сна; параметров вариабельности САД, ДАД и ЧСС, которые оценивались по стандартному отклонению от средних величин; показателей степени ночного снижения АД, определяющейся как отношение среднедневных показателей к средненочным, выраженное в процентах.
Вариабельность среднесуточных САД - 15,2 мм рт. ст., ДАД - 12,3 мм рт. ст., среднедневных САД - 15,5 мм рт. ст., ДАД - 13,3 мм рт. ст., средненочных САД - 14,8 мм рт. ст., ДАД - 11,3 мм рт. ст. (J. Staessen et al, 1994). Степень ночного снижения АД – 10 - 22% (J. Staessen et al, 1994). Критериями хорошей антигипертензивной эффективности терапии считали снижение ДАД до 89 мм рт. ст. и менее и нормализация среднесуточного ДАД по результатам СМАД; удовлетворительной — снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 89 мм рт. ст.; неудовлетворительной — при снижении ДАД менее чем на 10 мм рт. ст. Оценка биоэлектрической активности сердца больных АГ проводилась на основании представленных в амбулаторных медицинских картах электрокардиограмм в динамике. Оценивали продолжительность интервалов Р-Q, QRS, Q–T, характеру изменений комплекса QRS, динамику конечной части желудочкового комплекса – сегменту ST.
Особое внимание уделялось оценке интервала Q–T, поскольку среди лекарственных комбинаций были выявлены потенциально опасные комбинации, оказывающие влияние на продолжительность интервала Q–T, что является предиктором желудочковых нарушений сердечного ритма. Интервал Q–T измеряли от самой ранней точки комплекса QRS – место перехода изоэлектрической линии сегмента P–Q (R) в зубец Q (R) – до максимально поздней точки зубца T в месте его перехода в изоэлектрическую линию Т–Р . В отведениях, где присутствовала волна U, окончанием волны Т считалась низшая точка между 2 волнами U и Т.
Интервал Q–T измеряли вручную, в мс, во II стандартном отведении; интервал Q–T и предшествующий ему интервал R–R измеряли не менее чем в 3 последовательных циклах с расчетом средних значений.
Для корректного измерения и клинической интерпретации интервала Q–T использовали формулу Базетта: Q–Tс=Q– T/R–R, где Q–Tс – корригированный Q–T. Удлинением считали Q–Tc 440 мс. Для расчета должного интервала Q–T использовали другую формулу: Q–Tk=kR–R, где k – эмпирически найденный коэффициент, равный 0,37 для мужчин и 0,40 для женщин.
Рассчитывали также DQ–T, которую определяли как разницу между максимальной и минимальной длительностью интервала Q–T в каждом из 12 стандартных отведений поверхностной ЭКГ (DQ–T=Q–Tmax–Q–Tmin). Обычными считаются различия в длительности интервалов Q–T в пределах 30 мс у здоровых лиц, DQ–T в норме меньше у женщин, чем у мужчин. Холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ в течение суток проводилось с использованием аппаратурного медицинского комплекса “SHILLER MT-200”, обеспечивающего запись ЭКГ в 2-х отведениях при обычной двигательной активности больного. Анализировались показатели: среднесуточная ЧСС; качественный состав желудочковых аритмий; количество изолированных ЖЭ (ИЖЭ) и парных ЖЭ (ПЖЭ) за сутки; количество эпизодов неустойчивой ЖТ за сутки. Уровень желудочковой эктопической активности оценивали по классификации Lown-Wolf.
Оценка микроальтернации зубца Т (МАТ) проводилась в соответствии с методом временной оценки МАТ - Modified Moving Average (B.Nearinng и R.Verrier, 2004), который может быть использован при ХМ ЭКГ. Метод основан на разделении всей последовательности RR интервалов на четные и нечетные с последующим их сравнением и выделением периодов максимального различия амплитуды любого участка волны Т в микровольтном диапазоне. Выявление МАТ при ХМ выше 65 V у взрослых можно отражать в заключении по ХМ ЭКГ как проявление признаков электрической нестабильности миокарда.
Оценка активности цитохрома Р450 3А4 проводилась в моче неинвазивным методом по соотношению концентраций 6 гидроксикортизола (образуется из кортизола исключительно под действием цитохрома Р450 3А4) и кортизола (6-гидроксикортизол/кортизол) [D.M. Roberts et al., 2007], концентрации которых в утренней порции мочи определяли методом хромато-масс-спектрометрического анализа по стандартной методике высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Потенциально опасные комбинации ЛС, метаболизирующихся с помощью изофермента цитохрома
Результаты телефонного опроса больных АГ, получавших в составе лекарственной терапии итраконазол, выявили, что у 4-х (4,26%) из 94 опрошенных больных отмечались НЛР: у 2-х больных (2,13%), получавших комбинацию ЛС лосартан+итраконазол, и у 2-х больных (2,13%), получавших комбинацию ЛС лосартан+амлодипин+итраконазол.
Сравнительная оценка динамики АД у больных АГ до назначения итраконазола и на фоне 2-х недельной терапии итраконазолом по назначению врача-дерматолога представлена в табл.15.
По данным анализа записей в амбулаторных медицинских картах и телефонного опроса больных АГ (17 больных из 20 вели подробный дневник с ежедневной регистрацией АД дважды в день) систолическое АД на фоне терапии лосартаном составило 131,6±8,6 мм рт ст., лосартан+интраконазол -120,7±7,9 мм рт ст (р 0,05); диастолическое АД - 88,4±5,4 мм рт ст и 80,3±4,9 мм рт ст соответственно (р 0,05).
По данным телефонного опроса выявлено, что у 2 (10%) больных из 20 на фоне добавления к лосартану итраконазола в дозе 200 мг/сутки на 10-13-й дни отмечалось головокружение, слабость, снижение уровня АД до 120-110/70-60 мм рт ст. Пациенты к врачу не обращались, записи в амбулаторной медицинской карте о НЛР отсутствуют. У 1 (3,12%) больного из 32 добавление итраконазала в дозе 200 мг/сутки к комбинации ЛС лосартан+амлодипин вызвало снижение АД до 105/74 мм рт. ст. и появление отеков голеней, что потребовало внепланового визита к кардиологу, отмены амлодипина. Снижение уровня АД сопровождалось головокружением, тошнотой, слабостью, о чем свидетельствуют записи в медицинской документации. Таким образом, анализ записей 94 амбулаторных медицинских карт больных АГ показал, что при добавлении к антигипертензивной терапии ингибитора CYP450 3А4 интраконазола по поводу сопутствующего онихомикоза, зафиксировано 80 потенциально опасных лекарственных комбинаций: амиодарон+итраконазол (16 назначений); амлодипин+итраконазол (32 назначений); лозартан+итраконазол (52 назначений); симвастатин+итраконазол (56 назначений).
Добавление итраконазола по поводу сопутствующего онихомикоза к антигипетензивной терапии больных АГ приводило к достоверному снижению как систолического, так и диастолического АД. Частота развития НЛР в виде чрезмерного снижения уровня АД и развития отеков голеней при добавлении ингибитора CYP3А4 итраконазола к субстратам этого изофермента лосартану и амлодипину составила 4,26%. Вероятным механизмом развития НЛР явилось изменение активности изофермента CYP3А4 цитохрома Р450.
Оценка клинико-гемодинамических параметров больных АГ, получавших потенциально опасные комбинации лекарственных средств (ингибитор CYP2D6 + ингибитор CYP2D6)
Проанализированы записи в амбулаторных медицинских картах и данные ЭКГ в динамике 27 больных АГ с коморбидностью, которые в течение длительного периода получали потенциально опасную в отношении развития НЛР комбинацию ЛС, включавшую ингибитор изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 амиодарон по поводу нарушений ритма сердца и ингибитор изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 флуоксетин по поводу ТДС. Возраст больных АГ колебался от 34 до 68 лет (ср. возраст - 51,2 ±10,3 лет). В соответствии с записями в амбулаторных медицинских картах 16 (59,3%) больным АГ флуоксетин был добавлен к терапии амиодароном, 9 (33,3%) больным первоначально был назначен флуоксетин и впоследствии был добавлен амиодарон, 2 (7,4%) больных прием амиодарона и флуоксетина начали одновременно. Суточная доза амиодарона составила от 200 до 600 мг/сут (278,3± 61,3 мг/сут), длительность лечения - от 1 месяца до 3,2 лет (1,6±0,6 лет). Суточная доза флуоксетина составила от 10 до 40 мг/сут (23,6± 7,8 мг/сут), длительность лечения - от 3-х месяцев до 5 лет (1,8±0,8 лет).
Потенциально опасные комбинации лекарственны средств, метаболизирующиеся с помощью изофермента цитохром Р450 CYP2D6
Амиодарон является ингибитором изофермента системы цитохрома P450 CYP3А4 и изофермента P450 CYP2D6. При назначении комбинации ЛС, метаболизм которых осуществляется при участии изофермента CYP2D6 (амиодарон+ флуоксетин), необходимо соблюдать осторожность. В случае если пациент принимает флуоксетин или принимал его в течение последних 5 недель, терапия препаратами, метаболизирующимися CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, винбластин, амиодарон), должна начинаться с максимально низких доз (подбор дозы должен происходить так же, как в случае назначения медленного метаболизатора по данному изоферменту системы цитохрома P450). При назначении флуоксетина пациенту, уже получающему ЛС, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6, лечение необходимо начинать с минимально эффективных доз флуоксетина, а также следует предусмотреть возможность корректировки дозы первоначально назначенных препаратов в сторону ее снижения.
В случае необходимости добавления к амиодарону ЛС с антидепрессивным действием, безопасной с точки зрения взаимодействия на уровне метаболизма ЛС является одновременное назначение, например, с отечественным препаратом пипафезином, который является ингибитором Р450 CYP1А2.
Таким образом, с целью повышения безопасности фармакотерапии коморбидных больных АГ необходимо выбирать комбинации ЛС с минимальным потенциальным риском развития НЛР. При этом ЛС должны обладать не только нужным фармакодинамическим эффектом, но и метаболизироваться с участием конкретных изоферментов цитохрома Р450. их метаболизма с участием конкретных изоферментов цитохрома Р450.
Назначение коморбидным больным АГ комбинаций ЛС с учетом исключения прогнозируемых потенциально опасных взаимодействий лекарственных препаратов, связанных с изменением активности изоферментов цитохрома Р450, является одним из перспективных путей повышения безопасности комбинированной фармакотерапии.
Таким образом, работа посвящена повышению безопасности фармакотерапии АГ на основании анализа метаболизма ЛС и замены их в потенциально опасных лекарственных комбинациях на препараты, имеющих сходный фармакодинамический эффект и другой путь метаболизма.
С этой целью впервые была проанализирована фармакотерапия больных АГ в условиях городской поликлиники с точки зрения взаимодействия ЛС на уровне метаболизма; проведена оценка клинической значимости выявленных межлекарственных взаимодействий по данным литературы и специализированным сайтам.
Показано, что фармакотерапия больных АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники проводится без учета прогнозируемых взаимодействий ЛС, связанных с изменением активности изоферментов цитохрома Р450. Потенциально опасные комбинации ЛС ингибитор CYP3А4 + субстрат CYP3А4 составили 5,69%; ингибитор CYP3А4 + ингибитор CYP3А4 - 3,30%; ингибитор CYP2С19 + субстрат CYP2С19 - 2,28%; ингибитор СYP2С9 + ингибитор СYP2С9 - 0,47% от всех выявленных лекарственных комбинаций. Выявлено, что частота назначения потенциально опасных лекарственных комбинаций больным АГ зависит от количества сопутствующих заболеваний. Наибольшее количество потенциально опасных комбинаций ЛС выявлено у больных АГ+ИБС+ онихомикоз+ ТДС – 11,92%, у больных АГ + онихомикоз + ТДС – 16,83% и у больных АГ + ЯБ + онихомикоз + ТДС -19,49%.
Наименьшее количество потенциально опасных комбинаций ЛС выявлено у больных АГ, получающих лекарственную терапию по поводу сопутствующих ИБС, ХСН или их сочетания – 1,96%, 3,92% и 2,80% соответственно. При этом механизм развития возможных НЛР, как правило, не был связан с метаболизмом ЛС на уровне изоферментов CYP3А4, CYP2С19 и CYP2D6 цитохрома Р450.
Таким образом, с целью повышения безопасности фармакотерапии коморбидных больных АГ необходимо выбирать комбинации ЛС с минимальным потенциальным риском развития НЛР. При этом ЛС должны обладать не только нужным фармакодинамическим эффектом, но и метаболизироваться с участием конкретных изоферментов цитохрома Р450. Назначение коморбидным больным АГ комбинаций ЛС с учетом исключения прогнозируемых потенциально опасных взаимодействий лекарственных препаратов, связанных с изменением активности изоферментов цитохрома Р450, является одним из перспективных путей повышения безопасности комбинированной фармакотерапии.
![Клинико-биомеханические аспекты эндопротезирования тазобедренного сустава [Электронный ресурс]](/i/i/4237/179788.png "Клинико-биомеханические аспекты эндопротезирования тазобедренного сустава [Электронный ресурс] Абу Хадра Мухаммад")
![Клинико-аудиологическая диагностика нарушений гидродинамики внутреннего уха в условиях поликлиники [Электронный ресурс]](/i/i/4384/201015.png "Клинико-аудиологическая диагностика нарушений гидродинамики внутреннего уха в условиях поликлиники [Электронный ресурс] Хохлов Владимир Федорович")