Содержание к диссертации
Введение
РАЗДЕЛ I. Обзор литературы 16
ГЛАВА 1. Вопросы этиологии, патогенеза и основных предрасполагающих факторов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки 16
ГЛАВА 2. Современные подходы к фармакологическому лечению Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки 37
ГЛАВА 3. Взаимосвязь генотипа и фенотипа окислительного метаболизма с выраженностью клинического эффекта лекарственных средств 53
ГЛАВА 4. Методологические аспекты фармакоэкономического анализа в лечении больных язвенной болезнью 58
РАЗДЕЛ II. Результаты собственных исследований иих обсуждение 65
ГЛАВА 5. Материал и методы исследования 65
ГЛАВА 6. Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический ретроспективный анализ фармакотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в Курской области 89
ГЛАВА 7. Взаимосвязь и взаимозависимость различных факторов развития язвенной болезни 104
ГЛАВА 8. Сравнительная оценка чувствительности различных методов диагностики Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью 129
ГЛАВА 9. Иммунные нарушения и фенотип окислительного метаболизма у больных язвенной болезнью, ассоциированной с различными штаммами Helicobacter pylori 138
ГЛАВА 10. Принципы персонализированной фармакотерапии больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях функционирования формулярной системы лечения заболеваний 156
Заключение 180
Выводы 209
Практические рекомендации 212
Список литературы
- Современные подходы к фармакологическому лечению Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
- Методологические аспекты фармакоэкономического анализа в лечении больных язвенной болезнью
- Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический ретроспективный анализ фармакотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в Курской области
- Сравнительная оценка чувствительности различных методов диагностики Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью
Введение к работе
Актуальность исследования
Несмотря на совершенствование диагностических и лечебно-профилактических методов, среди болезней органов пищеварения язвенная болезнь продолжает оставаться одной из наиболее частых причин обращения больных за медицинской помощью, как в России, так и во всем мире (Ивашкин В.Т., 2008, Исламова Е.А., 2009, Лазебник Л.Б., 2004, Циммерман Я.С.. 2009, Malfertheiner Р., 2007). По данным мировой статистики, это заболевание встречается у 10-15% населения земного шара (Яицкий Н.А., 2002, McKeage К., 2008). Под диспансерным наблюдением находятся около 3 млн. человек, страдающих язвенной болезнью, каждый десятый из них подвергся оперативному лечению. По данным статических материалов Минздравсоцразвития России и Комитета здравоохранения Курской области, в 2006 г. заболеваемость язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в Российской Федерации составила 128,9 на 100 тыс. населения, в Курской области - 135,4 на 100 тыс. населения.
Необходимо признать, что чрезвычайно привлекательная идея этиологического лечения Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваний, несмотря на почти 30-летнюю историю, не решена. Современные научно-обоснованные и стандартизированные схемы эрадикационной терапии, к сожалению, не приводят к полному уничтожению бактерий во всех случаях. Эффективность эради-кации Helicobacter pylori варьирует в различных регионах мира от 30 до 90%. (Саблин О.А., 2009, Ford А.С., 2006, Nervi G., 2006). Отсутствие чётких критериев выбора рациональной фармакотерапии, позволяющих обеспечить в достаточной мере индивидуальный подход к лечению, обусловливает актуальность и необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
При выборе оптимальных лекарственных средств для лечения язвенной болезни существуют определенные трудности. В их основе лежит большое представительство лекарственных форм и отдельных препаратов, предлагаемых для лечения язвенной болезни на рынке лекарственных средств. При этом дис-кутабельными продолжают оставаться вопросы, связанные с использованием конкретных фармакотерапевтических режимов (Минушкин О.Н., 2007, Григорьев П.Я., 2005, Ивашкин В.Т., 2007, Исаков В.А., 2006, Maltfertheiner Р., 2007, Gisbert J.P., 2005). Следует отметить, что в настоящее время активно об-
суждается необходимость оптимизации использования лекарственных средств в области здравоохранения и строгой индивидуализации лечения заболевания у каждого конкретного больного (Ивашкин В.Т., 2007, Исаков В.А., 2008, Кукес В.Г., 2009, Маев И.В., 2006, Филиппенко Н.Г., 2005, Aspinal М.С, 2007, Ford А.С., 2006, Gisbert J.P., 2005).
Кроме того, фармакологические исследования установили неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства (Исаков В А., 2003, Кукес В.Г., 2008, Симон В.А., 2002, Abelo А., 2000). Это, в одних случаях, приводит к увеличению концентрации в организме принимаемых лекарственных веществ и проявлению их токсического действия, в других случаях - к низкой концентрации лекарства и недостаточным терапевтическим эффектам. Для подбора индивидуальной дозы и предупреждения возникновения побочных эффектов необходимо определение фармакометаболизи-рующей функции печени (Каркищенко Н.Н., 2003, Кукес В.Г., 2009, Сычев ДА., 2007, Качмарская Л.М., Филиппенко Н.Г., 1996).
Следует отметить, что этот процесс становится проще при использовании препаратов-маркеров окислительного метаболизма (Кукес В.Г., 2008, Сычев ДА., 2008, Петров В.И., 2008). Наличие совпадения путей биотрансформации антисекреторных средств и препаратов-маркеров может стать основой оптимизации фармакотерапии язвенной болезни (Симон В.А., 2002, Кукес В.Г., 2008, Сычов Д.А., 2008). Поэтому изучение фармакологических принципов индивидуализации эффективной и безопасной фармакотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях функционирования стандартов и формулярной системы лечения заболеваний представляется весьма перспективным, поскольку позволяет осуществить выбор наиболее эффективных лекарственных средств, избежать дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента и улучшить прогноз и качество жизни больных язвенной болезнью.
Следует признать, что, наряду с клиническими и социальными факторами, одной из наиболее важных современных тенденций является обоснование экономических аспектов стратегии и тактики лечения, в том числе, и у больных язвенной болезнью (Калашников В.Ю., 2004, Васькова Л.Б., 2007, Badger К., 1997, Jarosz М., 2009). С этих позиций требует своего решения задача комплексной интегральной оценки оптимального соотношения цены лекар-
ственных препаратов и их эффективности (Мищенко Е.В., 2006, Маев И.В., 2006, Олещенкова Е.Г., 2001, Ткачев А.В., 2004, Филиппенко Н.Г., 2005, Aspinal М.С., 2007), что будет способствовать оптимизации лечения больных язвенной болезнью, позволит решить проблемы персонализации противоязвенной терапии. Все вышесказанное определило цели и задачи исследования.
Цель исследования.
Научное обоснование фармакологических принципов персонализированного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях функционирования стандартов и формулярной системы лечения заболеваний.
Задачи исследования.
Выполнить фармакоэпидемиологический анализ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в лечебно-профилактических учреждениях г. Курска и Курской области.
Провести сравнительную оценку эффективности часто используемых в Курской области генериков омепразола в лечении язвенной болезни.
Исследовать роль паратипических факторов в возникновении язвенной болезни и оценить их влияние на характер и тяжесть течения заболевания.
Оценить психофизиологические особенности (акцентуации свойств темперамента, показателей качества жизни) у больных язвенной болезнью различной степени тяжести.
Определить содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных язвенной болезнью в зависимости от тяжести и длительности заболевания, фенотипа окислительного метаболизма.
Выявить возможность распределения больных язвенной болезнью по скорости окислительного метаболизма и определить соотношение быстрых, медленных и очень медленных «метаболизаторов» на основании динамики концентрации в слюне тест-препарата эуфиллина.
Выявить взаимосвязь фенотипа окислительного метаболизма с наличием Helicobacter pylori и нарушениями иммунного статуса у больных язвенной болезнью.
Провести оценку безопасности, клинической, эрадикационной, фар-макоэкономической эффективности персонализированной дозозависимой
терапии в сравнении со стандартными схемами лечения с использованием оме-празола и эзомепразола.
9. Разработать алгоритм ведения пациентов с язвенной болезнью с учетом персонализации эрадикационных схем для снижения частоты рецидивов, осложнений и расходов на лечение данной категории больных.
Положения, выносимые на защиту.
Распространенность и заболеваемость язвенной болезнью в Курской области за последние годы снижается с сохранением частоты летальности от осложнений язвенной болезни. В повседневной амбулаторной практике в Курской области остается значительное число больных язвенной болезнью, в лечении которых используются препараты, не содержащиеся в Национальном руководстве по гастроэнтерологии и Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств.
Включение в базисную терапию наиболее часто используемых в Курской области генериков омепразола, показало, что омез и омепразол-Промед являлись наиболее эффективными и экономически выгодными для заживления язвенного дефекта, а ультоп - самым эффективным и экономически оправданным препаратом в проведении эрадикационной терапии.
Инфицирование Helicobacter pylori, нервное перенапряжение на работе, несоблюдение режима питания являются наиболее значимыми факторами риска развития язвенной болезни в Курске и Курской области. Наследственность по язвенной болезни, курение, употребление алкоголя, несоблюдение рационального режима питания, наличие Helicobacter pylori, особенно CagA штамма, напрямую связаны с тяжестью течения язвенной болезни.
При проведении психологического исследования с помощью теста акцентуации свойств темперамента, у больных язвенной болезнью выявлена гетерогенность типов личности: выявлены как чистые типы акцентуации (гипер-тимный, эмоционально-нестабильный тип), так и смешанные типы (гипертим-но-нестабильный, дистимно-нестабильный, инертный смешанный). У больных с эмоционально-нестабильным типом акцентуации свойств темперамента обнаружена низкая приверженность (комплайенс) пациентов к терапии.
Фенотип окислительного метаболизма у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, определенный неинвазивным методом по показателям фармакокинетики препарата-маркера эуфиллина, является важ-
ным фактором, определяющим эффект фармакологического лечения и выбор стартовых индивидуальных доз ингибиторов протонного помпы.
У больных язвенной болезнью наличие CagA штамма Helicobacter pylori, степень обсемененности слизистой оболочки, высокое содержание в сыворотке крови ИЛ-8, ИЛ-ір, ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-4 сочетается с часто рецидивирующим течением и выраженной деформацией пилородуоденальной зоны. Наибольший уровень ИЛ-8, ИЛ-1(3, ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-4 имеет место у больных язвенной болезнью, ассоциированной с CagA штаммом Helicobacter pylori, с медленным и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма.
Использование индивидуализированной в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма противоязвенной терапии характеризуется достаточной безопасностью, экономической выгодой и результативностью корригирующего влияния на клинические показатели, эрадикацию Helicobacter pylori, цитокиновый статус, показатели качества жизни по сравнению со стандартной схемой терапии и схемой, включающей эзомепразол.
Научная новизна исследования.
В работе впервые проведен фармакоэпидемиологический анализ амбулаторных карт и историй болезни лиц, страдающих язвенной болезнью и проживающих в г. Курске и Курской области. Выявлено, что в Курской области остается значительное число больных, в лечении которых используются препараты, не содержащиеся в Национальном руководстве по гастроэнтерологии и Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств.
У больных язвенной болезнью при определении особенностей психологического статуса впервые применен тест акцентуации свойств темперамента. Установлено, что среди больных язвенной болезнью преобладают следующие типы личности: гипертимный, эмоционально-нестабильный и смешанные типы - гипертимно-нестабильный, дистимно-нестабильный и инертный смешанный.
Впервые выявлено, что у больных язвенной болезнью имеет место взаимосвязь между типом акцентуации свойств темперамента и тяжестью течения язвенной болезни: среди пациентов с гипертимным или смешанными типами темперамента превалируют пациенты с легкой и средней степенью тяжести течения заболевания, для больных с эмоционально-нестабильным типом характерно тяжелое течение язвенной болезни. Неблагоприятное течение язвенной
болезни и низкие показатели качества жизни у лиц с эмоционально-нестабильным типом акцентуации свойств темперамента связаны с низкой приверженностью к терапии.
В проведенном исследовании впервые изучено влияние фенотипа окислительного метаболизма, определенного по показателям фармакокинетики тест-препарата эуфиллина, на эффект фармакологического лечения и взаимосвязь его с другими факторами гомеостаза организма.
Впервые представлена характеристика клинической картины, типов акцентуации свойств темперамента, показателей иммунного статуса, качества жизни больных язвенной болезнью в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма. Показано, что наличие очень медленного фенотипа у больных язвенной болезнью сопряжено с более тяжелым течением язвенной болезни, наиболее выраженными изменениями иммунного статуса и снижением показателей качества жизни. У больных язвенной болезнью обнаружена причинно-следственная связь между инфицированностью Helicobacter pylori (особенно CagA штаммом), повышением сывороточной концентрации про- и противоспалитель-ных цитокинов и фенотипом окислительного метаболизма.
На основе проведения сравнительной оценки клинической и экономической эффективности в работе впервые изучена персонализированная дозозави-симая от фенотипа окислительного метаболизма, определенного по скорости элиминации тест-препарата эуфиллина, фармакотерапия больных язвенной болезнью. Разработан алгоритм использования различных схем дозированной индивидуализированной терапии больных язвенной болезнью.
Практическая значимость.
Проведенные исследования установили наличие причинно-следственной связи между инфицированием Helicobacter pylori (особенно CagA штаммом), повышением сывороточной концентрации цитокинов про- и противовоспалительного действия, показателей качества жизни, типом акцентуации свойств темперамента и фенотипом окислительного метаболизма.
На основании полученных данных обоснована методология персонализированного подхода к лечению язвенной болезни. Показано, что использование противоязвенной терапии, дозозависимой от фенотипа окислительного метаболизма, сопровождается большей результативностью корригирующего влияния
на клинические показатели, эрадикацию Helicobacter pylori, цитокиновый статус, показатели качества жизни и критерий «затраты-эффективность» по сравнению со стандартной терапией.
На основании полученных данных предложены дифференцированные подходы к выбору стартовых комплексов препаратов антихеликобактерной терапии у больных язвенной болезнью, что позволит оптимизировать диагностику и лечение пациентов с язвенной болезнью в амбулаторных и стационарных условиях.
Апробация работы.
Основные положения диссертации обсуждены на 70, 72, 75 итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2005, 2007, 2010), VIII Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007), XIV, XVI и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2009, 2010), I международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), I съезде кардиологов и терапевтов центра России (Москва-Рязань, 2008), XIV Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008), Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология-2008» (Москва, 2008), III и IV Научных конгрессах терапевтов (Москва, 2008, 2009), X Международном Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), IV Конференции «Проблемы международной интеграции национальных образовательных стандартов» (Париж-Лондон, 2009), Межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора В.В.Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009), I и II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2009, 2010), межкафедральной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии, фармакологии, внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, фармации факультета последипломного образования, внутренних болезней факультета последипломного образования, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии факультета последипломного образования, пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии с курсом профпатологии и военно-полевой терапии, иммунологии и аллергологии, биологии, медицинской генетики и экологии, биологиче-
ской химии, патологической физиологии, нервных болезней, эндокринологии и диабетологии, дерматовенерологии, психиатрии ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Внедрение полученных результатов.
Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе гастроэнтерологического отделения Курской областной клинической больницы, Муниципального учреждения здравоохранения «Городская Клиническая больница скорой медицинской помощи», Муниципального учреждения здравоохранения «Городской клинической больницы им. Николая Сергеевича Короткова», Муниципального учреждения здравоохранения «Ливенской центральной районной больница» Орловской области, лечебно-профилактических учреждениях Брянской и Орловской областей. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедрах клинической фармакологии, внутренних болезней факультета последипломного образования, внутренних болезней №1, №2, поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии, фармакологии Курского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации.
Современные подходы к фармакологическому лечению Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
Язвенная болезнь представляет собой одну из наиболее важных для общества медицинских проблем [37, 173, 229]. Распространенность этого заболевания среди взрослого населения составляет 7-10%, причем у мужчин ЯБ развивается в 2-3 раза чаще, чем у женщин. Как у мужчин, так и у женщин язвы двенадцатиперстной кишки образуются чаще, чем язвы желудка (в соотношении 4:1) [37, 42, 48]. При этом следует подчеркнуть, что язвенная болезнь поражает людей в наиболее активном творческом возрасте, обусловливая временную, а порой и стойкую нетрудоспособность [37, 42]. Во всех странах мира, в том числе в России, отмечается увеличение частоты развития осложнений ЯБ: язвенных кровотечений и летальности при них, а использование современных эрадикационных схем лечения не приводит к снижению этих показателей [150, 238, 245, 323]. Проведенные исследования показали, что за последние 10 лет на фоне снижения общей и первичной заболеваемости болезнями органов пищеварения аналогичные показатели по ЯБ остаются стабильными [31].
Безусловно, язвенная болезнь является мультифакторным заболеванием, так как она включает множество разнообразных клинических форм и вариантов течения заболевания, что не может быть обусловлено одной-единственной причиной [37, 42, 111, 173]. Однако, несмотря на то, что со времени описания Ж. Крювелье симптоматологии и патоморфологии язвенной болезни прошло более 170 лет, споры об этиологии и патогенезе ЯБ не утихают до сих пор [42, 37, 116, 130, 239]. За прошедшее время было высказано множество теорий происхождения ЯБ: сосудистая, нейрогенная, наследственная, инфекционная, психосоматическая и множество других. Каждая из них имела своих сторонников, так как основывалась на достоверном факти 17 ческом материале [44, 231]. Следует отметить, что разнообразие подходов к изучению проблемы язвенной болезни часто оттесняет на второй план забытые прежние достижения. В этой ситуации сохраняет свою актуальность высказывание академика В.Х. Василенко (1970 г.) о том, что «огромное количество фактов, полученных при анализе клинических и экспериментальных данных в процессе изучения язвенной болезни, все еще ждет синтеза, кристаллизации вокруг одной идеи...» [26].
При этом, рассматривая патофизиологические аспекты формирования язвенных дефектов, наиболее признанной является классическая теория, согласно которой этот процесс обусловлен нарушением равновесия между факторами «агрессии» и «защиты» слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [29, 37, 42, 72, 190, 191, 229].
До настоящего времени остается общепризнанным мнение, что необходимым условием и ведущим механизмом патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является гиперсекреция соляной кислоты [2, 37, 130, 229, 239]. В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что частота обострений и осложнений, а также сроки рубцевания язв выше у больных с высоким уровнем секреторной функции желудка [28, 113, 118, 208, 329]. Патогенетическое значение повышенной кислотной продукции при язвенной болезни подтверждается высокой эффективностью антисекреторной терапии и хорошим лечебным эффектом ваготомии, снижающей базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты [37,229, 242].
Секреция соляной кислоты слизистой оболочкой желудка обеспечивается париетальными (обкладочными) клетками фундальных желез желудка. Причиной гиперсекреции соляной кислоты является гиперплазия париетальных клеток, по-видимому, генетически обусловленная [42, 47]. Активация секреции соляной кислоты происходит под действием секретогенов: гиста-мина, гастрина и ацетилхолина. К центральным механизмам регуляции желудочной секреции относится активация блуждающего нерва, которая способствует высвобождению ацетилхолина, гастрина и гистамина в слизистую оболочку желудка. Связываясь с Мз-рецепторами париетальных клеток, аце тилхолин стимулирует продукцию соляной кислоты [42]. Кроме того, выявлена непрямая ацетилхолиновая стимуляция кислотной продукции, опосредованная преганглионарной вагусной активацией с участием Mi-рецепторов [252].
Большинство исследователей полагают, что действие местных механизмов стимуляции желудочной секреции обусловлено уровнем рН в ан-тральном отделе [37, 42]. Защелачивание содержимого желудка в ответ на прием пищи стимулирует выработку гастрина G-клетками антрального отдела [229]. Повышение уровня гастрина в крови приводит к гиперпродукции гистамина энтерохромаффинными клетками и сенсибилизирует париетальную клетку для последующих взаимодействий с ним. В свою очередь, гиста-мин, связываясь с Н2-рецепторами париетальных клеток, активирует адени-латциклазу, в результате чего повышается внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [42]. Стимуляция аденилатциклазы и накопление цАМФ способствуют повышению метаболической активности клеток слизистой оболочки желудка и активации ферментативных процессов окислительного фосфорилирования в синтезе соляной кислоты и пепсиноге-на [47, 229]. Кроме того, происходит повышение внутриклеточной концентрации Са2+ в цитоплазме париетальной клетки, который играет важную роль в стимуляции секреции соляной кислоты [42].
Конечный этап секреции соляной кислоты обкладочными клетками основан на трансмембранном переносе ионов ИҐ из цитоплазмы париетальной клетки в секреторные канальцы в обмен на ионы К+ [47]. Основным элементом этой транспортной системы является протонный насос, роль которого выполняет КҐ, К+-АТФаза обкладочной клетки [42]. Протонная помпа функционирует с участием цАТФ, ионов Са2+и при наличии ионов К+ в секреторных канальцах. Суммарным результатом работы этой транспортной системы является секреция соляной кислоты [42]. Кроме КҐ", К+ - АТФазы, в секреции соляной кислоты участвуют компоненты, обеспечивающие транспорт К+ по градиенту концентраций и сопряженный с ним выход СГ против градиента концентраций [345].
Есть сведения о том, что нарушение механизмов регуляции кислотной продукции, а также увеличение числа обкладочных и главных клеток, наблюдаемое у большинства больных язвенной болезнью, приводит к повышению продукции соляной кислоты, пепсина и к повышению агрессивности желудочного сока [42, 229]. Протеолитическое действие желудочного сока на гастродуоденальную слизистую в конечном итоге приводит к образованию язвенного дефекта [42,47].
Известный принцип Швартца, выдвинутый еще в 1910 г. «без кислоты нет язвы» - казалось бы, выдержал испытания временем, однако одно увеличение кислотности еще не является убедительной причиной появления язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Тем не менее, несмотря на неоспоримые доказательства участия кислотно-пептического фактора в патогенезе га-стродуоденальных язв, роль этого механизма нельзя абсолютизировать. Известно, например, что подавляющее большинство лиц молодого возраста имеет очень высокие показатели желудочной секреции, однако только у небольшого числа из них возникает язвенная болезнь [42].
Некоторые авторы придают значение в патогенезе язвенной болезни моторным расстройствам в гастродуоденальной системе и, прежде всего, возникновению дуоденогастрального рефлюкса, что обусловлено недостаточностью замыкательной функции привратника, вызванной уменьшением двигательной активности стенки желудка и/или дуоденостазом, ведущим к повышению давления в полости двенадцатиперстной кишки [29, 229].
Методологические аспекты фармакоэкономического анализа в лечении больных язвенной болезнью
Получены результаты, показавшие, что предикторами неэффективной эрадикации являются: выраженность желудочной метаплазии в ДПК и наличие атрофии и дисплазии эпителия антрального отдела желудка. Значительное снижение иммунорегуляторного индекса, показателей гуморального иммунитета (IgA, IgY), высокий титр противоорганных антител, значительные нарушения кишечного биоценоза с преобладанием дисбиоза III степени [185].
В ряде работ установлено, что предполагаемая комплексная терапия язвенной болезни желудка, ассоциированной с HP, с использованием системного и локального (параульцерального) применения аналога эффективного и регуляторного цитокина ИЛ-2 - ронколейкина, индуцирует временную фазную активацию синтеза ИНФ-у, ИЛ-13, ИЛ-б, сопровождающуюся снижением синтеза ИЛ-8 и ФНО-а, что приводит к резкому увеличению количества и функциональной активности CD16+, CD8+, HLA-DR+, CD25+ и CD4+ клеток, стимуляции микро- и, вероятно, макрофагального эффективного фагоцитоза, элиминации клеток с внутриклеточными паразитами и в конечном итоге к эрадикации HP без применения антибактериальной терапии [160].
Последующие исследования показали, что для того, чтобы достичь ремиссии ЯБЖ, ассоциированной с HP, необходимо элиминировать возбудитель и реабилитировать индуцированные данной инфекцией дисфункцио 49 нальные изменения системной и местной иммунной системы и клеток СОЖ.
Направленная антибактериальная эрадикационная терапия не всегда является полностью успешной из-за полиморфизма штаммов HP, быстрой индукции антибиотикорезистентности, феномена внутриклеточного паразитизма в эпителиальных клетках, возможности суперинфицированния, а таюке значительного количества осложнений. Предложенная авторами методика местного (параульцерального) и системного применения ронколейкина у больных ЯБЖ, ассоциированной с HP, позволяет добиться заживления язвы в 93,1% случаев, снизить частоту рецидивов за 3 года в 2,6 раза [160].
Имеются отдельные данные, согласно которым ЯБЖ и ЯБДГЖ сопровождаются нарушением всех звеньев иммунитета с развитием вторичного иммунодефицита, что свидетельствует о необходимости включения в комплекс противоязвенного лечения иммуномодулирующих препаратов. Применение бестима в комплексной терапии ЯБ положительно влияет на иммунный статус больных ЯБ, уменьшает активность воспаления в слизистой оболочке желудка и ДНК, ускоряет регресс клинической симптоматики и рубцевания язвенного дефекта [78].
В литературе имеются сообщения [77], что иммунофан оказывает положительное действие на иммунную систему, стимулируя ослабление функции и подавляя избыточно выраженные реакции, приводя к снижению интенсивности клеточных, гуморальных и иммунопатологических реакций, что благоприятным образом сказывается на клиническом течении ЯБ.
Исследования Г.К. Мироджова и соавт. (2007) показали, что при проведении антихеликобактерной терапии развиваются различные побочные эффекты: аллергические реакции, кишечные расстройства — синдром функциональной диспепсии, раздраженного кишечника с преобладанием диареи, дисбактериоз, токсическое поражение печени и гематологические нарушения, которые зависят от наличия в эрадикационных схемах антибиотиков в больших дозах [178]. В работах О.А. Павленко и соавт. (2007) обнаружено, что назначение сукральфата приводит к улучшению биохимического состава, антиоксидант ной активности надэпителиального слизистого слоя желудка у больных ЯБЖ, ассоциированной с HP [168].
Некоторые авторы предложили оригинальную двухэтапную эрадика-ционную схему, получившую название «5+5». На первом этапе больные в течение 5 дней получают омепразол и амоксициллин, на втором — те же препараты + тинидазол, что приводит к эрадикации HP в 98% случаев [262]. Однако данная схема нуждается в дальнейших подтверждениях.
В работах последних лет появились данные о существенном повышении эффективности эрадикации HP при применении иммуномодуляторов ли-копида и иммунала на фоне антихеликобактерной квадросхемы: омепразола, висмута субцитрата, амоксициллина, фуразолидона [62].
Существует мнение, что для лечения язвенной болезни применялись и в настоящее время используются многочисленные лекарственные препараты, призванные купировать проявления язвенной болезни, способствовать рубцеванию язвенного дефекта и профилактике обострений. Однако обилие применяемых лекарственных средств не гарантирует высокую эффективность проводимой терапии [18, 130]. Более того, может происходить нивелирование фармакотерапевтических эффектов отдельных препаратов или увеличение частоты развития побочных эффектов, связанное с неблагоприятным взаимодействием тех или иных препаратов. Имеются данные, что частота развития побочных эффектов, требующих прекращения лечения, при проведении комплексной противоязвенной терапии составляет 3-10%, а общая частота побочных эффектов -15-30% [18, 111,234].
Л.И. Аруину принадлежат слова: «Лечение язвенной болезни - это не только заживление язвы, но и его качество», подразумевающие, что главное -это не столько вызвать рубцевание язвенного дефекта, сколько добиться отсутствия осложнений и рецидивов болезни, другими словами — излечить больного. На сегодняшний день у больных с хеликобактер-ассоциированным заболеванием без эрадикации HP этого добиться невозможно, однако и после эрадикации HP имеется около 3% пациентов, у которых возникает рецидив язвы в области послеязвенного рубца, что связано с формированием в зоне даже заживающей язвы места наименьшего сопротивления действию сохранившихся патогенных факторов, и в первую очередь кислотно-пептического [8, 126, 130].
Учет клинико-экономических обоснований применения антисекреторных препаратов является важнейшим аспектом современной гастроэнтерологии и позволяет уменьшить затраты на лечение с сохранением эффективного контроля за симптомами. Следует подчеркнуть, что ориентация на стоимость конкретного лекарственного препарата не может служить надежным экономическим показателем [129, 216,240].
Несмотря на прогресс в области регулирования, политика использования лекарственных средств, практика их применения в современном обществе зачастую являются нерациональными. Результаты подобного исследования могут выражаться как в снижении эффективности лекарственных средств, так и в увеличении заболеваемости, смертности, необоснованном росте затрат на медицинскую помощь. Разработка и появление на рынке новых лекарственных средств не способны нивелировать вышеперечисленные проблемы. Исследования использования лекарственных средств являются одним из важнейших инструментов практики применения ЛС и оценки эффективности мероприятий по оптимизации фармакотерапии. К сожалению, РФ в сравнении с США и странами Европы все еще находится на ранних этапах развития фармакоэпидемиологии и исследования использования ЛС [183, 223].
Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический ретроспективный анализ фармакотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в Курской области
Параллельно первому этапу работы проводилось исследование ОРКЕСТР (Оценке Реальной КлиничЕСкой пракТики генеРиков) под руководством лаборатории фармакоэпидемологии Научно-исследовательского института фармации Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова. Цель исследования ОРКЕСТР заключалась в определении наиболее рационального с фармакоэкономической точки зрения конкретного лекарственного препарата (торговое наименование) фармацевтического производителя для одного и того же лекарственного средства (омепразола) на основании результатов их применения в реальной клинической практике лечения язвенной болезни в Российской Федерации. Проведена сравнительная оценка эффективности наиболее часто использующихся в клинической практике в г. Курске и Курской области генериков омепразола (ультопа, омеза и омепразо-ла-Промед). Бьши отобраны 145 пациентов, прошедших курс стационарного лечения в областной клинической больнице г. Курска в 2006-2007 гг. по поводу обострения язвенной болезни, ассоциированной с HP.
Критериями исключения пациентов из исследования являлись: язвенный процесс в желудке и двенадцатиперстной кишке, связанные с приемом НПВС и гастриномой; наличие сосудистого генеза язвообразования (атеросклероз, узелковый периартериит); низкий комплаенс или несоблюдение условий исследования в период обследования и лечения; обострение или декомпенсация любого из хронических заболеваний внутренних органов и инфекционного заболевания, хронический алкоголизм и наркомания.
В результате из исследования были исключены 25 пациентов (несоответствие критериям - 6, неизвестный статус инфицирования HP после лечения - 9, низкая комплаентность - б, применение неразрешенных ЛС - 4).
Полностью выполнили протокол исследования 120 больных ЯБ, ассоциированной с HP, в возрасте от 21 до 45 лет (средний возраст 33±12 лет), из них - 78 мужчин и 42 женщины. 120 больных ЯБ подразделялись на больных с локализацией язвенного дефекта в ДПК - 94 человека (78,3%), у 26 пациентов (21,7%) - с локализацией в желудке. Больные ЯБ были стратифицирова 68 ны по основным клинико-функциональным и социально-демографическим показателям: полу, возрасту, длительности заболевания, числу обострений в год, размерам язвенного дефекта, инфекции HP.
Пациенты получали семидневную схему противоязвенной терапии, включавшую: омепразол, 20 мг 2 раза в сутки + кларитромицин (фромилид, «KRKA» Словения), 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин (флемоксин, "Ya-manouchi", Нидерланды), 1000 мг 2 раза в сутки. В I группе (п=34) применяли омепразол фирмы «KRKA» (Словения) - ультоп, во II группе (п=59) - омез ("Dr.Reddys", Индия), в III группе (п=27) - омепразол («Промед», Россия).
В результате опроса и объективного исследования выявлено, что болевой синдром различной степени выраженности наблюдался у 113 больных (94,2% случаев). Синдром желудочной диспепсии отмечен у 82% пациентов. Наиболее частым симптомом (95,2%) была также болезненность при пальпации в эпигастральной области. Размер язв колебался от 0,8 до 1,5 см и в среднем составил 1,2 см. Длительность язвенного анамнеза варьировала от 1 года до 10 лет.
Следующий этап работы был направлен на персонализацию первичной и вторичной профилактики ЯБ на основе оценки факторов риска возникновения заболевания, изучения психофизиологических особенностей и приверженности к терапии больных ЯБ различной степени тяжести. В обследование были включены пациенты европеоидной расы обоего пола в возрасте от 18 до 50 лет, которые удовлетворяли следующим критериям: имели ЯБЖ или ЯБДПК (не более двух эндоскопически подтвержденных язв не превышающих 2 см в диаметре, с одной язвой не более 5 см в диаметре, в том числе с осложненным течением (рубцовая деформация, пенетрация, перфорация, кровотечения в анамнезе). Критериями исключения пациентов из исследования являлись: 1. Язвенный процесс в желудке и двенадцатиперстной кишке, связанные с приемом НПВС и гастриномой; наличие сосудистого генеза язвообра-зования (атеросклероз, узелковый периартериит). 2. Проведенные хирургические операции на ЖКТ, поджелудочной железе, печени и ее воротах, которые могут влиять на секреторную и моторную функции желудка (хирургическое лечение грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, ваготомии, экономные резекции, холецистэктомии и т.д.). 3. Низкий комплаенс или несоблюдение условий исследования в период обследования и лечения. 4. Обострение или декомпенсация любого из хронических заболеваний внутренних органов и инфекционного заболевания, хронический алкоголизм и наркомания.
Всего для получения результатов были рандомизированы 285 пациентов, из которых 267 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки были включены в популяцию лиц, соответствующих критериям включения и исключения и полностью прошедших протокол обследования. Возраст пациента варьировал от 18 до 48 лет (средний возраст 33±15 лет), из них -191 мужчина и 76 женщин. Соотношение женщин и мужчин 1:2,5 (мужчин -71,5%).
Все больные прошли комплексное обследование, включавшее изучение анамнеза, особенностей клинических проявлений ЯБ, биохимическое исследование крови, инструментальные методы, в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению язвенной болезни [37, 75]. Диагноз язвенной болезни устанавливали согласно классификации ВОЗ и методическим рекомендациям [37, 208].
Наблюдаемый контингент (рис. 2) подразделяли на больных с локализацией язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке - 213 человек (79,8%), и в желудке - 54 больных (20,2%).
В результате проведенного опроса.во всех группах были выявлены характерные для данного заболевания жалобы, среди которых преобладали: болевой синдром в эпигастральной области, чаще в ночное время (ЯБДПК) или непосредственно после приема пищи (ЯБЖ), изжога, отрыжка воздухом, диспепсические расстройства со стороны кишечника, астеновегетативный синдром. Болевой синдром различной степени выраженности наблюдался у 253 больных (94,8% случаев). Синдром желудочной диспепсии отмечен у 84% пациентов. Причем у 14 человек (5,2%) проявлением обострения являлись именно диспепсические расстройства при отсутствии болевого синдрома.
Сравнительная оценка чувствительности различных методов диагностики Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью
Язвенная болезнь — полиэтиологическое и полипатогенное заболевание, в развитии которого важное место занимают психогенные воздействия, поэтому ЯБ относится к группе психосоматических заболеваний [10, 15, 36, 131]. В этой связи безусловный интерес представляло исследование психологических особенностей больных ЯБ.
В нашей работе впервые проведена оценка типов индивидуальных психологических профилей 267 больных ЯБ с помощью теста акцентуации свойств темперамента (TACT) [177], которая позволила выделить преобладающие единичные и максимально акцентуированные черты темперамента и типы акцентуации свойств темперамента.
С целью определения ведущих черт темперамента, акцентуированных у больных язвенной болезнью, проведен анализ общей частоты их встречаемости в исследуемой группе по шкалам TACT (рис. 12).
Из данных, представленных на рисунке, следует, что для пациентов с язвенной болезнью характерна ярко выраженная акцентуация шкал «сенси-тивность» и «эмоциональная лабильность» (39% и 38,4% соответственно). Акцентуации шкал «энергичность» и «агрессивность» представлены в равных долях - 26,9%. Далее следуют акцентуации шкал: «социальная активность» - 21,0%, «нейротизм» - 21,0%, «гипертимность» - 17,3%, «эмоциональная инертность» - 13,4. Следует отметить минимальную встречаемость (7,6% ) акцентуации шкалы «робость».
Иными словами, больным язвенной болезнью присуща склонность к отрицательным эмоциональным состояниям, страхам, боязливому ожиданию грядущих неприятностей, нерешительности, у них чаще возникает плохое настроение с пессимистической оценкой перспектив (дистимность), усиливается чувствительность, впечатлительность, глубина эмоциональных переживаний, отзывчивость, эмоциональность. Самые незначительные события вы зывают легкую смену спадов и подъемов настроения; малейшие неприятности погружают в угрюмое состояние с тенденцией к субдепрессивности и ги-поманиакальным состояниям, в то же время приятные события легко поднимают настроение. Нередко колебания настроения возникают как бы спонтанно, без видимых внешних поводов. Высокие показатели ригидности подчеркивают чрезмерную стойкость аффектов, эмоциональную захваченность доминирующими идеями, честолюбие, в быстро меняющейся обстановке они проявляют неуверенность, подозрительно относятся по всему новому, недоверчивы к окружающим, обидчивы, застревают на негативных переживаниях. Большая выраженность таких показателей, как агрессивность, эмоциональная лабильность, сенситивность, робость, характеризует лиц с ЯБ как людей, склонных к резким колебаниям настроения, вплоть до крайних его проявлений, со снижением самокритики в эмоционально значимой ситуации, непредсказуемостью поведения.
На следующем этапе работы был проведен анализ частоты встречаемости разных типов акцентуаций свойств темперамента у больных язвенной болезнью, а также ее сравнение с аналогичными данными пациентов общесоматических клиник. Тип акцентуаций свойств темперамента устанавливался на основе предшествующего факторного анализа шкал TACT следующим образом. В начале на индивидуальном профиле каждого испытуемого выявлялись акцентуированные шкалы TACT. Повышение шкалы до 8 стэнов расценивалось как умеренная акцентуация свойства, а 3 стэна — как умеренный дефицит измеряемого свойства. Оценки 9 и 2 стэна свидетельствовали о выраженной акцентуации или дефиците измеряемого свойства. Максимальная акцентуация или дефицит свойства получали оценки 10 и 1 стэн. Затем выяснялось, в какой из типов акцентуаций свойств темперамента входят акцентуированные у испытуемого шкалы. В соответствии с этим квалифицировался тип акцентуации (рис. 13).
Акцентуация полюса гипертимности с повышением шкал TACT, входящих в фактор, до 8-10 стэнов (гипертимность, социальная активность, предметная активность) в целом по группе отмечена в 7,9% случаев. Противоположным полюсом фактора гипертимности была дистимность. Она проявлялась низкими значениями (1, 2, 3 стэна) тех же шкал TACT. В чистом виде дистимность встречалась у 3,4% испытуемых.
Гипертимный тип акцентуации свойств темперамента у больных ЯБ позволяет описать лиц данного типа как словоохотливых, общительных. Они стремятся быть лидерами, господствовать в обществе, легко социально адаптируются, быстро устанавливают контакты, блестящие собеседники, находятся в центре внимания. Их характеризует легкость переключения в процессе общения от одного человека к другому, стремление к разнообразию количества готовых (неосознанных, импульсивных) форм социального контакта. Они обладают высокими скоростными характеристиками речедвигательных актов в процессе общения.
Акцентуация фактора эмоциональной нестабильности (нейротизм) проявлялась повышением шкал «невротизм», «сенситивность», «робость», «агрессивность», «эмоциональная лабильность» TACT. Данный тип акцентуации выявлен у 36,7% пациентов, включенных в исследование. Изолированно шкала «эмоциональная инертность» TACT акцентуирована у двух мужчин (0,7%).
Для лиц с эмоционально-нестабильным типом характерны проявления психовегетативной неустойчивости, переживание физического неблагополучия, плохо контролируемые агрессивные реакции и неуверенность в себе. Особенностью проявления эмоционального типа у больных с ЯБ было то, что акцентуация эмоциональной лабильности и робости сочеталась с акцентуацией шкал агрессивности и ригидности, отражающих выраженную тенденцию к противодействию внешнему давлению, прямолинейному выражению своего неодобрения окружающим, неконтролируемым взрывным реакциям агрессии по незначительным поводам, и в то же время патологическую стойкость аффектов, их застреваемость, инертность. Чувствительность этих испытуемых к эмоциональным воздействиям, легкая возбудимость их эмоций и одновременная стойкость, инертность эмоциональных состояний могут способствовать накоплению отрицательных эмоций, поддерживающие хроническое психоэмоциональное напряжение, как фактор генеза ЯБ.
Смешанные типы акцентуаций оказались распределены следующим образом: гипертимно-нестабильный - 23,9%, дистимно-нестабильный — 18,0%, инертный смешанный - 9,4% и характеризовались резким усилением (до 8-10 стэнов) не только шкал, отражающих эмоциональность, но и шкал, отражающих пассивность. У лиц данного типа наряду с акцентуациями шкал: нейротизм, сенситивность, робость, агрессивность, эмоциональная лабильность, ригидность отмечались низкая активность показателей по шкалам ги-пертимности и социальной активности. Лица данного типа характеризовались сниженным фоном настроения, нерешительностью, отсутствием инициативы. Они не способны к длительному усилию и усидчивой работе. Часто страх парализует их волю и делает неспособными приняться за дело. Они застенчивы, безрадостны, замкнуты, упрямы, людское общество их утомляет и заставляет искать одиночества. Избыточная реактивность, психовегетативная неустойчивость также создают предпосылки для хронического эмоционального напряжения.
Для уточнения специфичности полученных результатов у больных с язвенной болезнью итоги исследования сравнивались с данными распределения различных типов акцентуации свойств темперамента в репрезентативной выборке испытуемых [177]. Результаты сравнения по группе в целом представлены в таблице 15. Как следует из таблицы, среди пациентов с язвенной болезнью достоверно увеличен процент встречаемости лиц с дистимно-нестабильным типом акцентуации и типом эмоциональной нестабильности. Гипертимный и инертный смешанный типы акцентуации у испытуемых встречались достоверно реже, чем в репрезентативной выборке. Данные по другим типам достоверно не отличались.
