Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема эффективного лечения и профилактики обострений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) не теряет своей актуальности на протяжении многих десятилетий. На сегодняшний день сложилась парадоксальная ситуация: накоплен огромный багаж знаний об этиологии и патогенезе этой патологии; вскрыты основные механизмы язвообразо-вания и факторы, принимающие участие в становлении болезни; постоянно ведется поиск средств коррекции возникающих изменений в слизистой оболочке верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); имеется огромный арсенал медикаментозных средств, действие которых направлено на различные звенья патогенеза язвенной болезни [Сергеев С.А. и др., 1983; Грирорьев П.Я., Исаков В.А., 1991; Белобородова Э.И., 1992; Циммерман Я. С., 1993; Lee. 1994]. Но. при этом, заболеваемость постоянно растет и увеличивается процент осложненных форм. Из числа пациентов, находящихся под диспансерным наблюдением, в течение года теряют трудоспособность около 80%, причем следует отметить, что это, в основном, лица наиболее трудоспособного возраста. А если учесть, что среди заболеваний органов пищеварения на долю язвенного поражения слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта приходится порядка 36%, то актуальность поиска новых подходов к его лечению и профилактике становится очевидной [Дегтярева И. И.. Кушнир В.Е.. 1983; Мылле Чаба, 1984; Куртяну Б.Н.. Шепту-линА.А.. 1990; Григорьев П. Я. и др.. 1992; Garsla-Camba е.а., 1994].
По классическим представлениям, возникновение язвенного дефекта желудка или луковицы двенадцатиперстной кишки является результатом нарушения равновесия между факторами агрессии и местным потенциалом защиты слизистой гастродуоденальной зоны [Губарь В.Л.. 1970; Василенко В.X. и др.. 1987; Белеготский Н.Н. и др., 1994; Khulusi е.а., 1995; Ressetta е.а., 1995; Зайцева Е.И. и др., 1996]. Иными словами, язвообразование является результатом дискоординации моторной, секреторной и заощтной
- 2 -функций органа. Следует оговориться, что большинство исследований в гастроэнтерологии направлено на изучение местных механизмов, а механизмам регуляции деятельности ЖКТ, особенно со стороны центральной (ЦНС) и вегетативной (ВНС) нервной систем, уделяется неоправданно мало внимания. Действительно, процессы управления функцией желудка и верхних отделов ДПК чрезвычайно сложны и реализуются с обязательным участием ЦНС (через условные и безусловные рефлексы), ВНС (симпатическим, парасимпатическим и метасимпатическим ее отделами), гуморальных факторов (гормоны, . ферменты, биологически-активные вещества) [Хаулике И.. 1978: Василенко В. X., КочинаЕ. Н.. 1983; Тепперман Дж.. Тепперман X., 1989; Ткаченко Б. И., 1994; Kuratanl е. а.. 1994; Вгалп. 1995; Kllnkenberg-Knol е.а., 1995; Иордан А. Н., 1996; Шмидт Р., Тевс Г.. 1996). Далеко не последняя роль принадлежит системе иммунитета [Успенский В.М. и др.. 1983; Ерюхин Е.А. и др., 1985; Гришшун О.Я.. 1986; МаловЮ. С, 1987; Серебрянская М.В.. Рапопорт СИ., 1988; Кулыга В.Н. и др., 1992]. Таким образом, искать причины возникновения нарушений состояния слизистой оболочки только в дисфункции специфической ткани как таковой, по-меньшей мере, не представляется верным, поскольку в таком варианте имеет место недооценка роли регулирующих систем, а, скорее всего, их участие является главенствующим и определяющим инициацию и становление болезни. Подтверждением сказанного может послужить и то, что язвенная болезнь относится к разряду дисадаптозов. а одним из ключевых пусковых моментов ее возникновения является хроническое перенапряжение нервной системы или острый стресс [Билич И. Л., Халитов X. С., 1977; Комаров Ф.И. и др., 1984; Опарин А.Г., Федченко Ю.Г.. 1987; Шварц В.Я. и др., 1989].
Современные подходы к терапии-язвенной болезни предусматривают обязательное воздействие на основные звенья патогенетической цепи, определяющие становление нозологии [Радбиль 0. С.. 1991; Белобородова 3.И., 1992; Белоусов Ю.Б. и др.. 1993; Pounder. 1994: Rellly. Walt. 1994; Ching. Lam. 1995] . Но факторов, задействованных в заболевании, - множество, а выделение основного звена патогенеза у конкретного больного - задача
чрезвычайно сложная и на сегоднешний день практически не решенная; именно поэтому нередко имеет место терапевтическая полип-рогмазия. в ряде случаев, выступающая основой развивающихся осложнений. Кроме того, не следует забывать, что современные противоязвенные препараты достаточно дороги, а их комплексирование в "назначениях", не принося ощутимой пользы, наносит существенный урон "карману" пациента.
Но всегда ли в курации искомого заболевания оправдано со-четанное назначение нескольких медикаментов? Ведь далеко не казуистика случаи успешной монотерапии и, в частности, монотерапии блокаторами Н2-рецепторов гистамина. При анализе примера высокой эффективности использования наиболее представительного лекарственного ряда в курации язвенных поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки должен возникнуть ключевой вопрос: - каким образом целостный организм через торможение кислотообразующей функции слизистой желудка приходит к системному ответу, в конечном итоге, приводящему к выздоровлению?
В его решении, нам представляется чрезвычайно важным проследить участие "общего фона" (тонус и реактивность ВНС. иммунологический и гормональный статус, участие общего адаптационного синдрома), отражающего состояние макроорганизма и собственно формирующего болезнь, и "местного фона" (локализация и размеры язвенного дефекта, кислотность желудочного сока и ее составляющие), который определяет нозологию как таковую, в процессе монотерапии блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов на примере использования препарата "АЛЬТРАМЕТ".
На наш взгляд, именно динамическое отслеживание состояния ключевых составляющих систем жизнеобеспечения в процессе становления заболевания, терапевтичекого вмешательства и выздоров-» ления, позволит получить полноценную информацию о механизмах взаимодействия лекарственного агента и организма индивидуума.
Цель исследования. Обоснование механизмов клинических эффектов блокаторов Н2-рецепторов гистамина в условиях ионотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки на примере препарата "Альтрамет".
- 4 -Основные забачи, поставленные в работе:
-
Изучить состояние ключевых звеньев гомеостаза целостного организма при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
-
Исследовать динамику основных параметров систем ясизне -обеспечения у пациентов с обострением язвенного процесса верхних отделов ЖКТ и в условиях монотерапии блокаторами Нг-рецепторов гисгамина.
-
Изучить взаимосвязь между клиническими проявлениями заболевания и уровнем показателей, характеризующих состояние основных гомеостатических параметров.
-
Проследить динамику взаимоотношений "общих" и "местных" факторов патогенеза с целью определения основных точек приложения лечебного воздействия блокаторов Нг-рецепторов гис-тамина при обострении язвенной болезни желудка и ДПК.
Научная новизна и практическая значимость. В работе впервые с позиций комплексной оценки функционального состояния ряда систем жизнеобеспечения показана взаимосвязь "общих" и "местных" факторов патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и, на основании динамики этих взаимоотношений, определены точки приложения лечебного эффекта блокаторов Нг-рецепторов гистамина при обострении заболевания. Так. введение извне блокаторов Нг-рецепторов гистамина приводит к торможению гистаминовых рецепторов, что, исключая утилизацию гистамина, создает, согласно механизма обратной связи для процесса регуляции выделения, снижение его инкреции. В свою очередь, за счет гипогистаминного торможения в постганглионарных волокнах симпатической нервной ситемы, опять-же по механизму обратной связи, имеет место усиление парасимпатического влияния. Наряду с этим происходит заместительное накопление гастрина, который вкупе с медиатором парасимпатического отдела ВНС - ацетилхолином (при сниженной концентрации гистамина и блокаде Нг его рецепторов) модулирует кислотную продукцию обкладочными клетками, не позволяя сформироваться гипо- и ахлоргидрии. Снижение симпатических влияний приводит к увеличению объемного кровотока и микроцирку-
ляции в месте поражения. Рекреационная нормо- и парасимпатико-тония приводят к нормализации моторно-эвакуаторной функции желудка и верхних отделов двенадцатиперстной кишки, а сопровождающие эти процессы - снижение инкреции кортизола, уменьшение интенсивности катаболизма, подавление глюконеогенеза, - создают оптимальные условия для регенерации патологически измененной слизистой. При этом, само по себе уменьшение концентрации и влияния гистамина ай locus ослабляет его ингибирущее действие на цитолитические свойства Т-лимфоцитов и хемотаксис эозинофи-лов. Патогенетическое обоснование высокой эффективности монотерапии с использованием блокаторов. Нг-рецепторов гистамина при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет не только снизить последствия многоплановой лекарственной "агрессии", но и, с меньшими стоимостными затратами, прицельно и широко использовать ряд способствующих физиотерапевтических воздействий.
Апробащя работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на конференциях: "Актуальные вопросы гастроэнтерологии", Томск, 1995 г.: "Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов". Томск, 1995г.; "Экспериментальная и клиническая фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки". Томск, 1996 г.; "Проблемы экспериментальной и клинической медицины", Томск, 1996 г.; "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии Сибирского региона". Барнаул, 1996 г.
Публикации результатов исслеоования. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Получено решение о выдаче патента на изобретение по терапии язвенной болезни желудка.
Объел и структура работай. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками, 14 таблицами и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 211 источников (128 отечественных и 83 иностранных авторов).
