Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Современное представление об отеке-набухании головного мозга 11
1.2. Фармакологическая коррекция отека-набухания головного мозга 29
Глава 2. Материалы и методы исследования
Глава 3. Изменение физических параметров ткани головного мозга при действии эдематозных факторов 46
Глава 4. Влияние иммунотропных препаратов на физические параметры мозговой ткани при ТКОНГМ 55
4.1. Влияние иммунотропных препаратов на стохастические параметры мозговой ткани при формировании ТКОНГМ 55
4.2. Влияние иммунотропных препаратов на физические параметры мозговой ткани при формировании ТКОНГМ 62
Глава 5. Влияние нейротропных препаратов на физические параметры мозговой ткани при ТКОНГМ 78
5.1. Влияние нейротропных препаратов на стохастические параметры мозговой ткани при формировании ТКОНГМ 78
5.2. Влияние нейротропных препаратов на физические параметры мозговой ткани при формировании ТКОНГМ 84
Глава 6. Влияниеиммунотропных и неиротропных препаратов на морфологические характеристики ткани головного мозга при формировании ТКОНГМ 97
Глава 7. Влияние иммунотропных и неиротропных препаратов на иммунокомпетентные органы (тимус, селезенка) и надпочечники при формировании ТКОНГМ 115
7.1. Изменение стандартизированных коэффициентов массы иммунных органов (тимус, селезенка) и надпочечников при введении иммунотропных препаратов при моделировании ТКОНГМ 115
7.2. Изменение стандартизированных коэффициентов массы иммунных органов (тимус, селезенка) и надпочечников при введении нейротропных препаратов примоделировании ТКОНГМ 127
7.3. Влияние иммунотропных препаратов на коэффициенты соотношения массы иммунных органов (тимус, селезенка) и надпочечников при формировании ТКОНГМ 138
7.4. Влияние нейротропных препаратов на коэффициенты соотношения массы иммунных органов (тимус, селезенка) и надпочечников при формировании ТКОНГМ 146
7.5. Влияние иммунотропных и нейротропных препаратов на морфологические характеристики иммунных органов (тимус, селезенка) при формировании ТКОНГМ 152
Обсуждение результатов 161
Выводы 188
Научно-практические рекомендации 189
Список литературы 190
- Фармакологическая коррекция отека-набухания головного мозга
- Изменение физических параметров ткани головного мозга при действии эдематозных факторов
- Влияние иммунотропных препаратов на физические параметры мозговой ткани при формировании ТКОНГМ
- Влияние нейротропных препаратов на физические параметры мозговой ткани при формировании ТКОНГМ
Введение к работе
Актуальность проблемы. Отек-набухание головного мозга (ОНГМ) - это многокомпонентный процесс, развивающийся при неблагоприятных воздействиях патогенных факторов и« проявляющийся различными морфофункциональ-ными изменениями во всех системах организма с преимущественным поражением центральной нервной системы (И.А. Платонов, 1990).
Изучение патогенеза и лечения ОНГМ остается одной из актуальных проблем современной медицины. В настоящее время в литературе опубликованы данные о возможности развития ОНГМ при самых разнообразных патологических состояниях (Ю.Н. Квитницкий - Рыжов и др., 1989, А.Н. Коновалов и др., 1989, В.В. Яснецов и др., 1994, В.Л. Кожура, 1998, Е.М. Гусев и др., 1999). Наиболее частыми этиологическими факторами в формировании ОНГМ являются опухоли мозга, черепно-мозговая травма, воспалительные и инфекционные процессы, экзогенные и эндогенные интоксикации, поражения цереброваску-лярной системы, психические заболевания (С.Г. Кушнер, Т.П. Секирина,1988, В.Л. Кожура, 1998, М.В. Самуэльс,1997, В.Л. Кожура, 1998).
На протяжении длительного времени рассматриваются различные теории формирования ОНГМ. Анализ литературных данных позволил выделить два основных направления в патогенезе ОНГМ. В одном случае предпочтение отдается сосудисто-циркуляторному компоненту, а в другом - тканевому (Т.И. Шустова и др., 1998, S. Fagan, 2004). Каждый из этих компонентов вносит свой вклад в развитие патологического процесса в мозговой ткани (Э.Б. Сировский и др., 1991). По данным литературы в патогенезе ОНГМ или в патологических процессах, ведущих к его развитию, активное участие принимает иммунная система (Платонов, 1994, А.А. Галоян, 1998). В связи с различными подходами к фармакотерапии ОНГМ в лечении этого патологического процесса могут быть использованы различные препараты. Так, в современной фармакотерапии ОНГМ используются мочегонные, гормональные, вазоактивные, противогиста-
7 минные, нейротропные, FAMK- позитивные, иммунотропные и другие лекарственные препараты (В.В. Яснецов и др., 1994, И.А. Платонов, 1995, Г.А. Боя-ринов, 1999). Эффективность этих препаратов неоднозначно оценивается различными авторами. Каждая из фармакологических групп, используемая для коррекции ОНГМ, имеет как положительные, так и отрицательные стороны. В связи с этим возникает проблема не только эффективности лечения ОНГМ, но устранение нежелательных побочных эффектов.
В настоящее время, несмотря на многолетнее изучение, проблема фарма-котерапевтической коррекции ОНГМ остается нерешенной. Это в значительной степени объясняется отсутствием исчерпывающего представления о механизме развития данного патологического процесса.
Анализ литературных данных показал, что в формировании отека-набухании головного мозга принимают участие различные системы.организма. Наиболее выраженные изменения происходят в ткани головного мозга. При этом, как показали исследования, одной из наиболее заинтересованных систем в формировании патологического процесса является иммунная: В литературе показано, что противоотечным действием обладают иммунотропные, нейротропные и другие препараты. Такие исследования проведены на моделях ОНГМ, когда компрессионный фактор до конца эксперимента не удаляется. При этом в клинических условиях, как правило, патогенный фактор удаляется уже на первых этапах лечебного процесса. В связи с этим, становится актуальным изучение механизма фармакотерапевтических эффектов иммунотропных и нейротропных препаратов в динамике ОНГМ, и после удаления патогенного фактора.
Цель работы: исследование особенностей механизмов действия препаратов с иммунотропной< и нейротропной активностью на процесс формирования фармакотерапевтических эффектов в условиях развития темпокомпрессионного отека-набухания головного мозга (ТКОНГМ).
8 Задачи исследования:
Исследовать влияние иммунотропных и нейротропных препаратов на физические параметры (влажность и плотность) мозговой ткани на модели ТКОНГМ.
Изучить морфофункциональные соотношения между тканью головного мозга и иммунокомпетентными органами (тимус, селезенка) и надпочечниками при действии исследуемых иммунотропных и нейротропных препаратов на модели ТКОНГМ.
Провести сравнительный анализ дозозависимых фармакотерапевти-ческих эффектов иммунотропных и нейротропных препаратов на модели ТКОНГМ.
Изучить механизм формирования конечного фармакологического эффекта в разных лекарственных препаратах, обладающих и не обладающих противоотечным действием при моделировании ТКОНГМ.
Выявить ведущие фармакотерапевтические факторы в механизме действия препаратов в дозах, обладающих и не обладающих противоотечной активностью.
Научная новизна^ работы. Впервые проведено: сравнительное изучение противоотечного действия иммунотропных препаратов (тимоген, циклоферон) и нейротропных препаратов (хлорпромазин, левомепромазин) после удаления патогенного фактора (компрессии); исследовано действие этих препаратов на внемозговую систему: иммунокомпетентные органы (тимус и селезенку); показано изменение механизма противоотечного действия препаратов при удалении компрессионного патогенного фактора, при этом показано снижение эффективных противоотечных доз препаратов при удалении компрессионного фактора; дано морфофункциональное обоснование для применения препаратов в условиях, приближенных к клиническим.
Практическая ценность работы. Результаты работы позволяют рекомендовать для фармакотерапевтической коррекции при формировании ТКОНГМ применение иммунотропных и нейротропных препаратов в малых дозах для
9 дальнейшего клинического исследования. Наиболее безопасным и патогенетически обоснованным является использование левомепромазина. При этом при введении тимогена должны быть учтены индивидуальные особенности формирования патологического процесса, так как применение препарата в индивидуальных высоких дозах может сопровождаться синергизмом с эдематозным фактором.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Течение ТКОНГМ носит более тяжелый характер по сравнению с моделью «классического» КОНГМ. 2.В формировании отека-набухания головного мозга определенную роль играет внемозговая подсистема: соотношение между иммунными органами (тимус, селезенка) и надпочечниками. 3.Механизм действия иммунотропных и нейротропных препаратов зависит от патогенного фактора, длительности его воздействия, структуры и фармакодинамики препаратов. 4. При формировании ТКОНГМ происходят значительные изменения в морфофункциональных структурах тимуса и селезенки, которые корректируются выявленными противоотечными свойствами исследованных иммунотропных и нейротропных препаратов. Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на ежегодных заседаниях кафедры фармакологии СГМА (Смоленск, 2005, 2006), на проблемной комиссии «Физиология и патология нервной системы» (Смоленск, 2005, 2006), на 32-й, 33-й и 34-й конференциях молодых ученых СГМА (Смоленск, 2004, 2005, 2006), III Всероссийской научно-практической конференции, посвященной аспектам здоровья и здоровому образу жизни (Смоленск, 2005), а также на XIII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), совместное заседание кафедр фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, нормальной физиологии, биохимии, патологической физиологии, гистологии с эмбриологией и цитологией, фармации, кафедры рентгенологии и радиологии, военной и экстремальной медицины (Смоленск, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ и 1 рац. предложение (№1468 от 18.06.2004).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 213 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 53 таблицы и 34 рисунка. Список литературы состоит из 194 отечественных и 50 зарубежных источников.
Фармакологическая коррекция отека-набухания головного мозга
Недостаточность знаний о патогенезе ОНГМ является причиной эмпирического подхода к лечению данной патологии. В настоящее время предложено большое количество лекарственных препаратов разных фармакологических групп для коррекции ОНГМ. Назначение их не всегда является достаточно эффективным, а в ряде случаев приводит к различным осложнениям (А.Г. Соло-доренко, 1990, H.W. Prange,1994, М. Tomas-Camardiel., 2004).
Наиболее широко, по-прежнему, в клинических условиях применяются»дегидратирующие и мочегонные препараты. Это основано на представлении о том, что развитие ОНГМ сопровождается гипергидратацией и повышением влажности нервной ткани. Для дегидратации в настоящее время используют маннит, глицерин, сорбит, сорбитол, а также их комбинации (Ю.Н. Квитницкий - Рыжов и др., 1989, Т.М. Сергиенко и др., 1990, J. Hatagama et. el., 1992, P. Berenberg et. el., 1994, P. Kozler et al, 2004). Вместе с тем следует отметить, что осмотерапия вызывает преимущественно большую дегидратацию здоровой ткани мозга (Э.Б. Сировский, 1987). При использовании осмотических диуретиков возможно развитие гипонатриемии, поэтому их целесообразно назначать вместе с растворами натрия хлорида. Кроме того, большинство осмотических диуретиков хорошо проникают через гистогематические барьеры, поэтому наблюдается «синдром отдачи» (Т.М. Сергиенко и др., 1981).
Из группы салуретиков для лечения ОНГМ нашли наибольшее эмпирическое применение фуросемид и диакарб, снижающие внутричерепное давление и усиливающие мозговой кровоток. Осмотерапия может быть применена при преобладании процессов отека мозговой ткани. При остром набухании мозга, когда межклеточное вещество обеднено водой, введение этих препаратов исключается (Р.И. Новикова и др., 1990).
В основе развитие ОНГМ лежит белковый и водно-электролитный дисбаланс. Это приводит к нарушению равновесия между градиентами гидростатического и онкотического давления в клетке и в внеклеточном пространстве, что способствует перемещению жидкости в ткани мозга. Для нормализации этих процессов применяются белковые препараты и кровезаменители. В литературе имеются сообщения о применении альбуминов, плазмы и других онкотически активных веществ (Р.И. Новикова и др., 1990). Эти препараты повышают объем циркулирующей крови, улучшают каппилярокровоток, нормализуют вязкость крови, препятствуют образованию артериальных тромбов.
Многочисленные работы посвящены изучению влияния глюкокортикоидов на процесс развития ОНГМ. Наиболее важным компонентом в их противоотеч-ном действии является мембраностабилизирующая активность (Е.П. Юрищев и др., 1985, И.А. Платонов, 1994, H.W. Prange, 1994, V. Kalva et al, 2003). Стабилизация мембран клеток в ЦНС, включая мембраны лизосом, и угнетение процесса высвобождения арахидоновой кислоты и ее метаболитов, предотвращают развитие ОНГМ. Прямое влияние на эндотелиальные клетки путем ингибиро-вания фосфолипазы Аг приводит к уменьшению капиллярной проницаемости.
Возможно, что определенную роль в противоотечном действии глюкокортикоидов играет их способность не только нормализовывать обмен веществ в головном мозге (Т.М. Мишунина, В.Я. и др., 1991, B.C. Яснецов и др., 1994). Не исключается также, что иммунодепрессивные свойства глюкокортикоидов могут играть определенную роль в их противоотечном эффекте (Э.Б. Сировский, 1987).
Тем не менее существует ряд аспектов, дающих повод сомневаться в обоснованности назначения гормональных препаратов при различных видах ОНГМ. В литературе существуют весьма противоречивые данные об эффективности глюкокортикоидов. Так, Р.И. Новикова, В.И. Черний (1987) считают, что назна 31 чение гормональных средств оправдано только в начальной стадии развития отека мозга. Глюкокортикоиды обладают фазностью действия при ОНГМ, вызванного черепно-мозговой травмой. Степень выраженности действия этих препаратов зависит от соотношения между отеком и набуханием головного мозга, а также от тяжести поражения и локализации патологического процесса в ЦНС (И.А. Платонов, 1996, Т.М. Сергиенко и др., 1990). Назначение глюко-кортикоидов сопровождается разнообразными побочными эффектами (Ю.Н. Квитницкий — Рыжов и др., 1989, А.Г. Солодоренко, 1990). Кроме того, лечение лекарственными препаратами этой группы может привести к угнетению функции коры надпочечников. В тоже время гормоны коры надпочечников в определенной концентрации обладают тимозиноподобным действием (И.А. Платонов, 1993, Н.И. Кочергина и др., 1993).
ОНГМ почти всегда сопровождается нарушениями в микроциркуляторном русле. С целью нормализации церебральной микроциркуляции применяются вазоактивные препараты: эуфиллин, пентоксифиллин, папаверин, вазопрессин, кавинтон и другие, обладающие сосудорасширяющими свойствами (Э.Б. Си-ровский, 1987, Н. Abiko et. el., 1988, М. Kagawa et. el., 1996). Назначение этих лекарственных препаратов, как следует из анализа литературы, происходит без учета стадии течения ОНГМ и состояния сосудистого русла. Применение этих препаратов при ОНГМ уходит в прошлое.
Накопление внутриклеточного кальция - это одно из центральных звеньев повреждения клеток при ОНГМ. В литературе имеются сведения о наличии противоотечных свойств у блокаторов кальциевых каналов на моделях ишеми-ческого и постишемического ОНГМ (Н. Abiko et. Al, 1988, Deng W. et. al, 1997). Для коррекции ОНГМ применяются изоптин (верапамил), кардил (дилтиазем), нифедипин (фенигидин). Эти препараты улучшают микроциркуляцию, снижают агрегационную способность тромбоцитов, нормализуют окислительные процессы в мозговой ткани.
В патогенезе ОНГМ существенную роль играет гистамин. В связи с этим возможно применение противогистаминных препаратов, снижающих прони 32 цаемость капилляров в ЦНС (Г.А. Городник, 1988). Установлены противоотечные свойства некоторых противогистаминных препаратов в эксперименте. Так, дифенгидрамин (димедрол) на модели ТОНГМ проявляет противоотечные свойства только в высоких дозах. Прометазин (дипразин) имеет более выраженные противоотечные свойства, так как нормализует показатели влажности и плотности мозговой ткани на модели ТОНГМ, а также показатели плотности на модели КОНГМ. Кроме того, прометазин восстанавливает гистологическую картину нервной ткани в субпротивоотечной дозе (И.А. Платонов, 1982). Про-тивоотечное действие дифенгидрамина и прометазина может быть связано не только с антигистаминным действием препаратов, но и с центральным холи-ноблокирующим и противосеротониновым эффектами.
Важное значение в патогенезе ОНГМ имеет гипоксия нервной ткани. Следовательно, одной из задач при коррекции ОНГМ является применение препаратов, способных снижать потребление кислорода тканями мозга, инактивиро-вать супероксидные и гидроксильные радикалы, блокировать липопероксида-цию (А.В. Евсеев, 1990, Д.А. Струкова и др., 1999). С целью антигипоксическо-го действия используют нейротропные свойства актовегина. Комплексное назначение актовегина и активатора мозгового кровообращения инстенона (гек-собендина) дает высокий противоотечный эффект в терапии тяжелой ЧМТ. Ак-товегин активирует обмен веществ на клеточном уровне за счет усиления транспорта и утилизации кислорода и глюкозы клетками мозга, стимулирует образование макроэнергов.
Изменение физических параметров ткани головного мозга при действии эдематозных факторов
Одними из основных критериев, используемых в исследованиях для оценки состояния ткани головного мозга при ОНГМ, является, изменение физических показателей — влажности и плотности мозговой ткани. По данным литературы показатели влажности и плотности мозговой ткани1 в норме варьируют в широких пределах: (Г. Лабори, 1974, С.Н. Козлов, 1978, А.В. Евсеев, 1990, Т.А. Андреева, 2000).
Для оценки противоотечного действия препаратов использованы параметры влажности и плотности. При действии эдематозных факторов влажность мозговой ткани повышается, а плотность - снижается, что характерно для раз вития ОНГМ (Т.М. Сергиенко и др., 1985, Р.А. Tornheim et al., 1984). Таким образом, увеличение показателя влажности и снижение показателя плотности мозговой ткани расценивается как развитие патологического процесса.
Изучаемые физические параметры в интактной группе животных, а также на моделях ТКОНГМ и ТКОНГМ-4 по стохастическим характеристикам следу ет отнести к точным и однородным (табл. 2). В группе интактных животных по стохастическим параметрам показатель влажности в левом полушарии относится к плосковершинному типу распреде ления вариант (табл. 2). При этом наблюдается тенденция к снижению показа \ телей влажности в левом полушарии мозга. В правом полушарии головного мозга определяется выраженная тенденция к снижению показателей влажности, а распределение, согласно параметрам распределения, носит островершинный характер. По показателям плотности ткани мозга в обоих полушариях в интакт ной группе животных вариационный ряд имеет отрицательное значение Es и отрицательное значение As. Это позволяет отнести данные ряды к плосковершинному типу распределения (табл. 2) при наличии тенденции к увеличению показателей по изучаемому параметру. При этом накопление вариант идет в правой части ряда. Таким образом, в интактном мозге в обоих полушариях отмечается тенденция к снижению показателей влажности и увеличению показателей плотности мозговой ткани, что соответствует литературным данным.
На модели ТКОНГМ показатели влажности мозговой ткани в левом полушарии по стохастическим параметрам имеет отрицательное значение Ex. Это позволяет отнести данный вариационный ряд к плосковершинному типу рас 48 пределения. При этом накопление вариант происходит в левой части ряда. При этом наблюдается тенденция к увеличению показателей влажности. В правом полушарии сохраняется плосковершинный тип распределения вариант, при этом накопление вариант происходит в правой части ряда и сохраняется тенденция к увеличению показателей по изучаемому параметру. По показателям плотности в левом полушарии определяется островершинный тип распределения, в правом полушарии - плосковершинный тип распределения. При этом накопление вариант в обоих полушариях происходит в левой части ряда. Следовательно, при моделировании ТКОНГМ в обоих полушариях имеется тенденция к уменьшению показателей по изучаемому параметру.
На модели ТКОНГМ-4 показатель влажности нервной ткани в обоих полушариях по стохастическим показателям имеют отрицательное значение Ex. При этом данные вариационные ряды относятся к плосковершинному типу распределения. В обоих полушариях имеется отрицательное значение As. То есть накопление вариант происходит в правой части рядов. При этом наблюдается-незначительная тенденция к увеличению данных показателей. По показателям плотности левого полушария данный параметр отнесен к плосковершинному типу распределения. При этом накопление вариант происходит в правой части ряда. Следовательно, определяется незначительная тенденция к увеличению показателей плотности в левом полушарии. В правом полушарии определяется островершинный тип распределения. При этом накопление вариант происходит также в правой части ряда. Таким образом, наблюдается выраженная тенденция к увеличению показателей плотности.
Из анализа стохастических характеристик физических показателей ткани головного мозга в группе интактных животных следует, что изучаемые параметры имеют тенденцию к снижению показателей влажности мозговой ткани. Наличие эдематозного фактора приводит к нарушению устойчивости исследуемой системы. Так, на модели ТКОНГМ в левом полушарии сохраняется тенденция к снижению показателей влажности, а в правом полушарии наблюдается тенденция к увеличению изучаемого параметра. Это позволяет говорить о «компенсаторной роли» правого полушария в указанном процессе. Более выражено наблюдается наличие патологического процесса в мозговой ткани по данному изучаемому показателю на модели TKOHFM-4, так как определяется выраженная тенденция к увеличению показателей влажности в обоих полушариях. Плотность мозговой ткани, как один из основных показателей функционирования биологический системы, в группе интактных животных имеет тенденцию к увеличению данного физического параметра. Особенно отчетливо патологический процесс прослеживается на модели ТКОНГМ. При этом наблюдается выраженная-тенденция (см. табл. 2) к снижению показателей плотности в обоих полушариях. На модели ТКОНГМ-4 определяется незначительная тенденция к увеличению плотности мозговой ткани в обоих полушариях, что не отличается от стохастических характеристик интактной группы животных. Следовательно, даже при действии выраженного возмущающего фактора — эдематозного, травмирующего, стрессорного, система «ткань головного мозга» сохраняет биологическую тенденцию к восстановлению своих параметров. При этом отчетливо прослеживается фазность такого процесса.
Для оценки противоотечного действия препаратов необходимо определить критерий-границы величин изучаемых физических параметров как в группе интактных животных, так и на моделях ТКОНГМ и ТКОНГМ-4. Так, в группе интактных животных (табл. 3) показатель влажности в левом полушарии равен 78.373±0,077%, в правом - 78,369 ±0,047%.
При моделировании ТКОНГМ наблюдается достоверное (р 0.05) увеличение показателей влажности мозговой ткани и снижение плотности в обоих полушариях мозга по сравнению с физическими параметрами интактных животных (см. табл. 3). Так, влажность ткани мозга в левом полушарии равна 81.32±0.55%, в правом - 79.55±0.56%. Таким образом, нижней границей влажности левого полушария на модели ТКОНГМ равняется 80.088%, верхней — 82.546%, для правого полушария нижняя граница составляет 78.468%, верхняя - 80.611%. При этом межполушарная асимметрия не достоверна (р 0.05). Плотность нервной ткани в левом полушарии равна 1.037± 0.0001x103 кг/м3, в правом - 1.038± 0.0002x103 кг/м3. При этом выявляется латеропозиционная асимметрия по данному изучаемому параметру (р 0.05). При моделировании ТКОНГМ-4 также наблюдается достоверное (р 0.05) увеличение влажности мозговой ткани и снижение плотности таковой в обоих полушариях мозга по сравнению с физическими показателями интактных животных. Влажность мозговой ткани в левом полушарии составила 80.64+0.13%, в правом - 79.52±0.08%. Так, на модели ТКОНГМ-4 нижняя граница влажности нервной ткани левого полушария составляет 80.387%, верхняя - 80.89%. В правом полушарии нижней границей показателя? влажности является 79.374%, верхней - 79.665%. Плотность мозговой ткани в левом полушарии равна 1,0373±0.0001х103 кг/м3, в правом - 1,0374±0.0001х103 кг/м3. При этом выявлено статистически значимое (р 0.05) различие плотности мозговой ткани в правом полушарии по сравнению с мозговой тканью на модели ТКОНГМ. Латеро-позиционной асимметрии не выявлено (р 0.05).
Влажность целого мозга в группе интактных животных составляет 78.371±0.044% (табл. 4). При этом нижней.границей нормы является 78.287%, верхней - 78.455%. Под влиянием эдематозного фактора на модели ТКОНГМ статистически значимо (р 0.05) увеличивается количественный показатель общей воды в целом мозге (см. табл. 4) по сравнению с показателем интактного мозга. Так, общее количество воды составляет 80.433±0.463%.
Влияние иммунотропных препаратов на физические параметры мозговой ткани при формировании ТКОНГМ
При введении тимогена в дозе 10 мкг/кг на модели ТКОНГМ отмечалось статистически достоверное (р 0.05) изменение физических параметров (табл. 8) по сравнению с таковыми интактных животных. Влажность мозговой ткани в левом» полушарии составила 83.654±0.333%, в правом полушарии -80.122±0;40%. При этом отмечалось статистически значимое (р 0.05) повышение показателя влажности головного мозга в левом полушарии даже по сравнению, с влажностью мозговой ткани, на модели ТКОНГМ- 4. Плотность мозговой ткани головного мозга левого полушария составила 1.03745±0.0002xlOJ кг/м, правого - 1.03785±0.0002х103 кг/м3. Данные показатели также достоверно (р 0.05) отличаются от таковых в группе интактных животных, при этом не отличались (р 0.05) от плотности мозговой ткани на моделях ТКОНГМ и ТКОНГМ-4. В дозе 5 мкг/кг на модели ТКОНГМ влажность мозговой ткани в левом полушарии равна 81.068+0.92%, в правом - 80.044±0.40%. Показатели влажности в обоих полушариях статистически достоверно (р 0.05) не отличались от данных показателей на моделях ТКОНГМ и ТКОНГМ-4. Плотность ткани головного мозга левого полушария составила - 1.03845+0.0001 х 103 кг/м3, правого -1.0385010.0001x10 кг/м . Показатели плотности мозговой ткани достоверно (р 0.05) повышались по сравнению с плотностью мозговой ткани в обоих полушариях на моделях ТКОНГМ и ТКОНГМ-4, но не достигали порогового уровня плотности интактного мозга (р 0.05). При этом статистически значимая асимметрия уже не выявлена (р 0.05).
Под влиянием тимогена в дозе 1 мкг/кг на модели ТКОНГМ определяется статистически значимое (р 0.05) снижение влажности и повышение плотности ткани головного мозга по сравнению с влажностью мозга на модели ТКОНГМ. Так, влажность мозговой ткани в левом полушарии равна 79.996±0.516%, в, правом — 79.295+0.185%. Плотность мозговой ткани левого полушария составила 1.0384±0.0002х103 кг/м3, правого - 1.0390±0.0001х103 кг/м3. При введении препарата в данной дозе определяли достоверное (р 0.05) снижение уровня влажности головного мозга. Тем не менее, она оставалась статистически значимо (р 0.05) больше, чем влажность интактного мозга. Показатель плотности головного мозга статистически значимо увеличивался (р 0.05), хотя не достигал порогового уровня плотности мозговой ткани интактных животных, но определялось повышение данного показателя по сравнению с моделями ТКОНГМ и ТКОНГМ-4 (р 0.05). Межполушарная асимметрия отсутствовала (р 0.05).
При введении тимогена в дозе 0.5 мкг/кг влажность ткани головного мозга левого полушария составила 78.689±0.072%, правого - 78.358+0.104%. Плот-ность головного мозга левого полушария равна 1.0417±0.0001x10 кг/м , правого - 1.0419±0.0001х103 кг/м3. При этом выявляется межполушарная асимметрия (р 0.05). Показатели влажности в левом полушарии и плотности в обоих полушариях мозговой ткани статистически значимо отличаются от соответствую 65 щих показателей в группе интактных животных (р 0.05). Показатель влажности в правом полушарии достоверно не отличатся от такового у интактных животных, а в левом полушарии происходит снижение данного показателя, то есть достоверно отличается от моделей ТКОНГМ и ТКОНГМ-4, но все же не достигает влажности интактного мозга (р 0.05). При этом наблюдается тенденция к нормализации патологического процесса, так как вышеизложенные физические параметры отличаются от таковых на моделях ТКОНГМ и ТКОНГМ-4.
В дозе 0.1 мкг/кг отмечалась статистически достоверная (р 0.05) нормализация физических параметров по сравнению с мозгом интактных животных. Влажность мозговой ткани в левом полушарии равна 78.513+0.90%, в правом — 78.465+0.082%. Плотность ткани головного мозга левого полушария составила 1.04085±0.0001х103 кг/м3, правого - 1.0410+0.0001 хЮ3 кг/м3. Межполушарная асимметрия по изучаемому показателю отсутствует (р 0.05). При этом определяется достоверное различие (р 0.05) физических параметров от моделей ТКОНГМ и ТКОНГМ-4.
Таким образом, иммунотропный препарат тимоген при формировании ТКОНГМ в дозах 10 и 5 мкг/кг достоверно1 (р 0.05) не оказывает противоотеч-ного действия: При этом выявляется синергизм с действием эдематозных факторов при введении препарата в дозе 10 мкг/кг. В дозе 1 мкг/кг намечается статистически значимая (р 0.05) тенденция к нормализации физических параметров, при этом пороговый уровень нормы не достигается. Только в малых дозах, 0.5 и 0.1 мкг/кг, тимоген достоверно (р 0.05) нормализует показатели влажности и плотности мозговой ткани в обоих полушариях.
При снижении дозы препарата; до: 1 мкг/кг влажность ткани целого мозга равна 79.996±0.355%. Этот показатель достоверно отличается (р 0.05) от влажности мозга в труппе: интактных животных и статистически значимо не отличается (р 0.05) от показателя влажности на моделях TKOHFM и TKOHFMM. В дозе 0.5 мкг/кг влажность целого мозга находится на границах нормыи составляет 78.523±0;072%, что достоверно не отличается (р 0Ю5) от показателя влажности в группе интактных животных и достоверно ниже (р 0.05) показателя: влажности на моделях TKOHFM и TK0HFM-4.
В дозе 0.1 мкг/кг показатель влажности целого мозга также соответствуют таковым в группе интактных животных (р 0.05) и равен 78.489±0.06%. При этом определяется статистически значимое (р 0.05) различие с таковым показателем на моделях ТКОНГМ и ТКОНГМ-4.
Таким образом, под влиянием тимогена в больших дозах, 10, 5 и 1 мкг/кг, достоверно (р 0.05) не наблюдается эффекта противоотечного действия препарата. При этом в дозе 10 мкг/кг препарат статистически достоверно (р 0.05) усиливает влияние эдематозного фактора по исследуемому параметру (см. табл. 9). При снижении дозы тимогена до 0.5 и 0.1 мкг/кг нормализуется параметр влажности в целом мозге (рис. 4), что статистически достоверно (р 0.05) не отличается от такового в группе интактных животных и достоверно ниже (р 0.05) показателя влажности головного мозга на моделях ТКОНГМ и ТКОНГМ-4. Таким образом, по показателю влажности мозговой ткани тимоген обладает выраженным противоотечным действием в дозах 0.5 и 0.1 мкг/кг.
Влияние нейротропных препаратов на физические параметры мозговой ткани при формировании ТКОНГМ
При введении хлорпромазина в дозе 5 мг/кг на модели ТКОНГМ отмечалось статистически достоверное. (р 0.05) изменение физических параметров (табл. 16) по сравнению с таковыми интактных животных. Влажность мозговой ткани в левом полушарии - 80.7903%, в правом полушарии - 80.2599%. Плот-ность головного мозга левого полушария составила 1.040x10 кг/м , правого -1.04015x10 кг/м . Показатель плотности в обоих полушариях доходит до порогового уровня нижней границы нормы. Но повышение влажности в обоих полушариях по сравнению с головным мозгом интактных животных оставалось статистически значимым (р 0.05). При этом межполушарная асимметрия не выявлена (р 0.05).
При введении хлорпромазина в дозе 1 мг/кг на модели ТКОНГМ влажность мозговой ткани в левом полушарии достоверно (р 0.05) оставалась выше по сравнению с влажностью интактного мозга и равнялась 80.3756%, в правом полушарии наблюдалось статистически достоверное (р 0.05) снижение пара метра влажности до уровня нормы и составляла 78.3254%. Плотность мозговой ткани в левом полушарии составила 1.04145x10 кг/м , в правом - 1.0417x10 кг/м , то есть показатели плотности соответствует таковым у интактных животных (р 0.05). При этом, при введении препарата в данной дозе выявляется межполушарная асимметрия (р 0.05). Таким образом, повышение влажности в левом полушарии и нормализация, показателя влажности в правом полушарии и плотности в обоих полушариях оставалось статистически достоверным (р 0.05).
Под влияние хлорпромазина в дозе 0.5 мг/кг влажность головного мозга левого полушария составила 78.5883%, правого - 78.4226%. Плотность головного мозга левого полушария равна1 1.04165х103 кг/м3, правого - 1.04175х103 кг/м . Межполушарная асимметрия не выявлена-(р 0.05). Таким образом, показатели влажности и плотности мозговой ткани статистически значимо не отличаются от соответствующих показателей в группе интактных животных (р 0.05).
Таким образом, нейротропный препарат хлорпромазин при формировании ТКОНГМ в дозе 5 мг/кг не оказывает противоотечного действия. В дозе 1 мг/кг выявляется нормализация показателя влажности в правом полушарии и плотности в обоих полушариях головного мозга. В дозе 0.5 мг/кг физические параметры возвращаются к норме, то есть в данной дозе хлорпромазин обладает проти-воотечным действие.
Влажность целого мозга в дозе 5 мг/кг составляет 80.525%. Этот показатель достоверно (р 0.05) отличается от соответствующего показателя в группе интактных животных (табл. 17). В дозе 1 мг/кг влажность целого мозга также достоверно (р 0.05) выше ин-тактной группы и составляет 79.351%. При снижении дозы до 0.5і мг/кг влажность целого мозга находится на границах нормы и равна 78.505%, что достоверно не отличается от группы интактных животных (р 0.05).
Таким образом, под влиянием хлорпромазина в малых дозах, 0.5 мг/кг, на модели ТКОНГМ наблюдается нормализация показателя влажности (рис. 8). При увеличении дозы до 1 и 5 мг/кг препарат перестает проявлять противо-отечный эффект.
Плотность целого мозга при введении хлорпромазина в дозе 5 мг/кг со-ставляеті.0401x10 кг/м (табл. 18). Этот показатель достоверно не отличается (р 0.05) от показателей интактного мозга. В дозе 1 мг/кг плотность целого моз-га равна 1.0416x10 кг/м , что также входит в границы нормы. При снижении дозы до 0.5 мг/кг плотность целой мозговой ткани достоверно не изменяется по сравнению с мозгом интактных животных и составляет 1.0417x10 кг/м (р 0.05). мг/кг 1 мг/кг 0.5 мг/кг введение хлорпромазина на модели ТКОНГМ Изменение показателей плотности и латеропозиционной асимметрии нервной ткани под влияние хлорпромазина при ТКОНГМ (п=10)
Из анализа влияния хлорпромазина на физические параметры тканей мозга следует, что в дозах 5 мг/кг выявляется увеличение показателя влажности по сравнению с мозгом интактных животных, хотя показатель плотности не изменяется от дозы и находится в границах нормы. При снижении дозы препарата до 1 мг/кг влажность головного мозга в левом полушарии остается быть соизмеримой с моделью ТКОНГМ, при этом происходит снижение показателя влажности в правом полушарии до показателя нормы. Плотность мозговой ткани также не изменяется и схожа с плотностью интактных животных. При введении хлорпромазина в дозе 0.5 мг/кг по показателям влажности и плотности определяется соответствие с таковыми у интактной группы животных. Таким образом, противоотечным эффектом хлорпромазин обладает лишь в дозе 0.5 мг/кг.
