Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Современное представление об отеке-набухании головного мозга 11
1.2 Роль иммунной и эндокринной систем в формировании отека-набухания головного мозга 16
1.3 Фармакологическая коррекция отека-набухания головного мозга 25
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 34
Собственные исследования
ГЛАВА 3. Изменение физических параметров ткани головного мозга при действии эдематозных факторов 39
ГЛАВА 4. Влияние тиамазола и левотироксина на физические параметры интактного головного мозга и при действии эдематозных факторов 43
4.1. Влияние тиамазола на показатели влажности и плотности интактного головного мозга и при действии эдематозных факторов 43
4.2. Влияние левотироксина на показатели влажности и плотности интактного головного мозга и при действии эдематозных факторов 48
ГЛАВА 5. Влияние иммунотропных препаратов на физические параметры мозговой ткани при формировании онгм на фоне введения тиамазола и левотироксина 56
5.1. Влияние тимогена на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании ТОНПУГна фоне введения тиамазола и левотироксина 56
5.2. Влияние тимогена на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина 61
5.3. Влияние тималина на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании ТОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина 66
5.4. Влияние тималина на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина 71
5.5. Влияние циклоферона на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании ТОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина 76
5.6. Влияние циклоферона на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина 81
ГЛАВА 6. Морфофункциональные изменения под действием иммунотропных препаратов на фоне введения тиамазола и левотироксина . 88
6.1. Влияние иммунотропных препаратов на изменение структуры ткани головного мозга при моделировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина 88
6.2. Влияние иммунотропных препаратов на изменение структуры ткани щитовидной железы при моделировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина 108
6.3. Влияние иммунотропных препаратов на коэффициенты соотношения массы иммунных органов (тимуса, селезенки) и надпочечников при формировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина 115
Обсуждение результатов 158
Выводы 169
Научно-практические рекомендации 169
Список литературы 171
- Роль иммунной и эндокринной систем в формировании отека-набухания головного мозга
- Изменение физических параметров ткани головного мозга при действии эдематозных факторов
- Влияние левотироксина на показатели влажности и плотности интактного головного мозга и при действии эдематозных факторов
- Влияние тимогена на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина
Введение к работе
Актуальность проблемы
Отек-набухание головного мозга (ОНГМ) - это многокомпонентный процесс, развивающийся при неблагоприятных воздействиях патогенных факторов и проявляющийся различными морфофункциональными изменениями во всех системах организма с преимущественным поражением центральной нервной системы (И.А. Платонов, 1990).
Изучение патогенеза и лечения ОНГМ остается одной из актуальных проблем современной медицины. Причинами формирования ОНГМ могут быть черепно-мозговая травма (ЧМТ), опухоли мозга, воспалительные и инфекционные процессы, экзогенные и эндогенные интоксикации, поражения церебро-васкулярной системы, психические заболевания (А.А. Белкин, 2005, А.Ю. Павленко, 2007, С. Ayata, A. Ropper, 2002, МС. Papadopoulos et al., 2004).
Следует отметить, что в настоящее время основное внимание исследователей уделяется не изучению процесса формирования ОНГМ, а причинам, приводящим к его развитию.
В современной фармакотерапии ОНГМ используются мочегонные, гормональные, вазоактивные, противогистаминные, нейротропные, ГАМК-позитивные, иммунотропные и другие лекарственные препараты (А.В. Евсеев, 1990, В.Е. Новиков, 1993, И.А. Платонов, 1994, В.В. Марышева, 2007, G.A. Rosenberg, 2000, SK. Puri, 2003, A. Wakai et al., 2007). Эффективность этих препаратов неоднозначно оценивается различными авторами.
Перспективными противоотечными средствами являются иммунотропные препараты (И.А. Платонов, 1995, Т.А. Андреева, 2000, В.В. Манфановская, 2008). В последние годы уделяется особое внимание рассмотрению вопроса о применении иммунотропных препаратов для профилактики, лечения ОНГМ и процессов, приводящих к его развитию (А.И. Мидленко, 2000, Т.А. Андреева, И.А. Платонов, 2006, К.В. Абалкин, 2007). В условиях формирования ОНГМ, как показал проведенный литературный анализ, иммуномодулирующие препа-
4 раты: тимоген, тималин, тактивин, левамизол, нормализуют физические параметры мозговой ткани и снижают литическую активность лимфоцитов. Кроме того, препараты восстанавливают органоспецифические барьеры в тимусе и селезенке (Т.А. Андреева, 2000, И.А. Платонов, 2008).
Несмотря на многолетнее изучение, проблема фармакотерапевтической коррекции ОНГМ остается нерешенной. Это в значительной степени объясняется отсутствием исчерпывающего представления о механизме развития данного патологического процесса.
ОНГМ затрагивает практически все морфофункциональные системы организма. В этой ситуации нервная и иммунная системы, помимо своих специфических функций, осуществляют совместно с эндокринной системой общую функцию сохранения гомеостаза.
Существуют определенные взаимодействия между нервной, иммунной и тиреоидной системами (Г.Д. Бендюг и др., 2003, И.Н. Семененя, 2004). Процессы, приводящие к возникновению ОНГМ, сопровождаются дисфункцией данных систем (В.И. Скворцова и др., 2000, В.И. Черний и др., 2004). Согласно литературным данным роль тиреоидной системы в формировании и фармакотерапии ОНГМ остается неизученной. При патологии щитовидной железы в зависимости от нарушения ее функции применяют тиреостатические и препараты тиреоидных гормонов, в частности тиамазол и левотироксин (А.И. Кубарко, S. Yamashita 1998, В.М. Кэттайл, Р.А. Арки, 2001). Они могут влиять на интакт-ный мозг, на процесс формирования ОНГМ и противоотечную активность препаратов. В связи с этим представляет интерес изучение изменений в противо-отечном действии иммунотропных препаратов на фоне введения препаратов тиреоидных гормонов и тиреостатиков. Это позволит выявить определенные взаимодействия нервной, иммунной и тиреоидной систем при ОНГМ. Цель работы
Исследование влияния иммунотропных препаратов на развитие отека-набухания головного мозга на фоне введения тиамазола и левотироксина.
5 Задачи исследования
Изучить влияние тиамазола и левотироксина на физические параметры (влажность и плотность) интактной мозговой ткани и на моделях ОНГМ: токсического (ТОНГМ) и компрессионного (КОНГМ).
Исследовать влияние иммунотропных препаратов (тимогена, тима-лина, циклоферона) на физические параметры мозговой ткани на моделях ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.
Изучить влияние исследуемых иммунотропных препаратов на морфологическую картину мозговой ткани при формировании ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.
Исследовать влияние тимогена, тималина, циклоферона на органы (тимус, селезенку, надпочечники) с учетом взаимосвязей между ними при формировании ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина.
Оценить участие щитовидной железы в патогенезе ОНГМ и его фармакологической коррекции при введении исследуемых иммуномодули-рующих препаратов.
Научная новизна работы
Впервые исследовано изменение физических параметров мозговой ткани под действием тиамазола и левотироксина. Изучены морфологические изменения мозговой ткани под действием этих препаратов.
Проведена оценка влияния тиамазола и левотироксина на физические параметры и морфологическую картину мозговой ткани при формировании ТОНГМ и КОНГМ.
Выявлено противоотечное действие тимогена, тималина на моделях ТОНГМ и КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина, а циклоферона - только на модели ТОНГМ на фоне введения этих препаратов. На основании изменения физических и морфологических параметров мозговой ткани установлено снижение противоотечной активности исследуемых им-муномодулирующих препаратов на указанных моделях.
Выявлено, что в противоотечном действии данных иммуномодулирующих препаратов на фоне введения тиамазола и левотироксина определенную роль играет внемозговая система во взаимосвязях между иммунными органами (тимусом, селезенкой) и надпочечниками.
Показано участие щитовидной железы в патогенезе ОНГМ различной этиологии и в противоотечном действии препаратов (тимогена, тималина, циклоферона) на фоне введения тиамазола и левотироксина.
Практическая значимость.
Учитывая, что тиамазол и левотироксин снижают противоотечную активность тимогена и тималина, обоснована коррекция доз данных препаратов при клинических испытаниях в фармакотерапии ОНГМ. Применение индукторов интерферона (циклоферона) является целесообразным только при действии токсического эдематозного фактора.
Полученные данные позволили уточнить особенности противоотечной активности иммуномодулирующих препаратов при формировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина, что учитывается при обсуждении материалов в учебном процессе.
Положения, выносимые на защиту:
Левотироксин в отличие от тиамазола приводит к увеличению показателя влажности мозговой ткани, гидропическим изменениям нейронов, эндоте-лиозу сосудов, расширению периваскулярных (ПВП) и перицеллюлярных (ПЦП) пространств.
Противоотечная активность иммунотропных препаратов (тимогена, тималина, циклоферона) снижается на фоне введения тиамазола и левотироксина. Такой эффект зависит от природы эдематозного фактора, структуры и фар-макодинамики препаратов.
Определенный вклад в противоотечный эффект исследуемых иммуномодулирующих препаратов на фоне введения тиамазола и левотироксина вносит их влияние на иммунные органы (тимус, селезенку) и надпочечники.
7 4. При действии эдематозных факторов и фармакологической коррекции ОНГМ иммуномодулирующими препаратами на фоне введения тиама-зола и левотироксина активное участие принимает щитовидная железа, что проявляется изменением высоты тироцитов, плотности коллоида и размеров резорбционных вакуолей фолликулов.
Внедрение результатов исследования
Основные материалы диссертации используются при проведении занятий со студентами на кафедрах фармакологии, неврологии и нейрохирургии. Апробация работы
Результаты исследований доложены и обсуждены на ежегодных заседаниях кафедры фармакологии СГМА (2006 - 2009), проблемной комиссии «Физиология и патология нервной системы» (2006, 2008, 2009), 35-й, 36-й, 37-й конференциях молодых ученых СГМА (2007, 2008, 2009), Международной научно-практической конференции, посвященной аспектам здоровья и здоровому образу жизни (Смоленск, 2008), XV, XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009), совместном заседании кафедр фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС, клинической фармакологии, нормальной физиологии, патологической физиологии, управления и экономики фармации, лучевой диагностики и лучевой терапии СГМА (2009). Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 - в изданиях, рекомендуемых ВАК.
Объем и структура работы
Роль иммунной и эндокринной систем в формировании отека-набухания головного мозга
Изучению патогенеза и фармакологической коррекции ОНГМ посвящено большое количество работ, и, несмотря на это, ряд важнейших аспектов остается нерешенным. ОНГМ возникает как осложнение при различных патологических процессах (В.Л. Кожура, 1998, Е.М. Гусев и др., 1999, С.Н. Бушуева и др., 2007). Причинами формирования ОНГМ могут быть черепно-мозговая травма (ЧМТ), опухоли мозга, воспалительные и инфекционные процессы, экзогенные и эндогенные интоксикации, поражения цереброваскулярной системы, психические заболевания (СБ. Середин, Т.А. Воронина, 1992, A.A. Souto et al., 2002, М. Eccher, J.I Suarez, 2004). Развитие ОНГМ - неблагоприятный признак течения основного заболевания, так как резко ухудшает состояние больного и нередко приводит к летальному исходу (Т.В. Brown, 2004, Е.С. Kaal, C.J. Vecht, 2004).
Анализ литературы последних лет показал, что большинство исследователей посвящают работы изучению этиопатогенетических факторов, ведущих к развитию ОНГМ. В данных работах практически отсутствует исследование самого процесса формирования ОНГМ.
В современном представлении отек и набухание головного мозга являются либо сочетающимися процессами, либо сменяют друг друга. В связи с этим данную патологию следует рассматривать как единый патологический процесс - «отек-набухание головного мозга» (Ю.Н. Квитницкий-Рыжов, 1988, В.В. Яс нецов и др., 1994, SK. Puri, 2003). Соотношение между отеком и набуханием головного мозга, степень их выраженности вариабельны и зависят от характера, тяжести поражения, локализации и фазы течения патологического процесса (Т.М. Сергиенко и др., 1990). В настоящее время многие исследователи пользуются классификацией предложенной I. Klatzo (SK. Puri, 2003). В зависимости от патогенетических особенностей процесса выделяют два основных типа ОНГМ — вазогенный (внеклеточный) и цитотоксический (внутриклеточный). Вазогенный отек определяют как накопление жидкости и компонентов плазмы в межклеточных пространствах в результате повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) (А.Г. Власенко и др., 2007, G.A. Rosenberg, 2000). Внутриклеточное накопление жидкости вследствие нарушения проницаемости клеточных мембран определено как цитотоксический отек (Ю.Н. Квитницкий-Рыжов, 1989, А.Ю. Павленко, 2007). Подразделение ОНГМ на вазогенный и цитотоксический нельзя считать абсолютным. Так, ишемия вызывает сначала цитотоксический отек, как раннюю реакцию на повреждение головного мозга, а затем наступает вторая фаза - присоединение накопления внеклеточной воды вследствие повышения проницаемости ГЭБ (М. Victor et al., 2001, S. Fagan, 2004).
Некоторые исследователи выделяют еще и третий тип ОНГМ - интерсти-циальный (J.C. Hemphill et al., 2001, A. Raslan, A. Bhardwaj, 2007). Этот ОНГМ развивается при гидроцефалии, бактериальных менингитах в результате нарушения оттока цереброспинальной жидкости и повышения давления внутри желудочков мозга.
Ведущими в патогенезе ОНГМ являются сосудисто-циркуляторный и тканевой компоненты. Токсический отек-набухание головного мозга (ТОНГМ) протекает с преобладанием отека, а компрессинный отек-набухание головного мозга (КОНГМ) - с преобладанием набухания головного мозга (И.А. Платонов, 1982, Ю.Н. Квитницкий-Рыжов и др., 1989). Причем при ТОНГМ выявляется продуктивный эндотелиоз с закрытием просвета некоторых сосудов. При КОНГМ развитие реактивного асептического менингита.
Вне зависимости от причины ОНГМ характеризуется перераспределением электролитов во внутри- и внеклеточном пространстве. Сдвиг ионного обмена по обе стороны клеточных мембран обуславливает накопление ионов натрия и воды внутри клеток вследствие изменения активности мембранной Na+, К+-АТФазы (Л.В. Усенко и др., 2006, SK. Puri, 2003, АА. Rabinstein, 2006). Это приводит к гипергидратации и набуханию клеток мозга (Н. Н. Маслова, 1992). С помощью электронной микроскопии показано, что нередко имеют место разрывы цитоплазматических мембран набухших астроцитарных отростков и, как следствие этого, выход жидкости в межклеточное пространство (М. Simard, М. Nedergaard, 2004). Это приводит к накоплению продуктов катаболизма и клеточного распада. Происходит изменение белкового обмена - диспротеинемия плазмы крови с нарастанием фракции гамма-глобулинов, что приводит к значительному нарушению барьерной функции мозга (И.А. Платонов и др., 2004). Повреждение ГЭБ проявляется в виде изменения плотности эндотелиальных контактов, отека и набухания отростков астроцитов. ОНГМ может развиваться и без изменений проницаемости ГЭБ.
Избыточное накопление ионов кальция- приводит к активации цитотокси-ческого процесса с вовлечением в него внутриклеточных энзимов, липаз, протеаз, эндонуклеаз и запускает каскадный механизм ферментативных реакций (К. Braet et al., 2004). Развитие ОНГМ сопровождается выраженной активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) и накоплением в мозговой ткани первичных и конечных продуктов ПОЛ на фоне ингибирования ферментов антирадикальной защиты (Н.С. Пономарева, 2008, J.C. Hemphill et al., 2001). Установлена роль арахидоновой кислоты и ее метаболитов — эйкозаноидов в патогенезе ОНГМ (SK. Puri, 2003). Причем в развитии ОНГМ принимают участие как продукты циклооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты (просто-гландины, простациклин, тромбоксаны), так и липоксигеназного - лейкотрие-ны. В мозговой ткани уменьшается общее количество липидов и содержание отдельных фосфолипидов. Кроме того, изменяется соотношение между сульфа-тидами и цереброзидами, что влечет перераспределение зарядов и изменение проницаемости мембран.
Морфологическая диагностика ОНГМ должна основываться на сочетанных результатах макро- и микроскопических исследований. Макроскопическими критериями развития ОНГМ являются плотность и влажность «мозговой ткани. При отеке мозга нервная ткань дряблая, рыхлая и избыточно влажная, а при набухании - повышенной плотности и сухости (Ю.Н. Квитницкий-Рыжови др., 1989). При микроскопическом исследовании ОНГМ наиболее часто встречается нарушение компактности нервной ткани в виде расширения периваскуляр-ных пространств (ПВП) и перицеллюлярных пространств (ПЦП), развитие выраженного эндотелиоза сосудов мозга. Нервноклеточные изменения разнообразны. ОНГМ сопровождается дистрофическими, деструктивными изменениями нервных клеток вплоть до кариоцитолиза. В одних случаях развиваются гидропические превращения нейронов с их вакуолизацией, гиперхроматозом, эктопией ядер, в других случаях — острое набухание нервных клеток, «тяжелые изменения» по Нисслю, возникновение клеток-теней. ОНГМ вызывает нарушение структурности нервных волокон-терминалей и контактов на нервной клетке, набухание глии (И.А. Платонов, 1995, К.Г. Таюшев, Т.И. Шустова, 1999).
Изменение физических параметров ткани головного мозга при действии эдематозных факторов
Состояние ткани головного мозга оценивали по изменению физических показателей — влажности и плотности мозговой ткани. При действии эдематоз-ных факторов влажность мозговой ткани повышается, а плотность — снижается, что свидетельствует о развитии ОНГМ (Г. Лабори, 1974, С.Н. Козлов,1978, А.В. Евсеев, 1990, Т.А. Андреева, 2000).
В группе интактных животных (табл. 2) показатель влажности в левом полушарии равен 78,30±0,065%, в правом - 78,33±0,070%. По данным эксперимента нижней границей нормы показателя влажности в левом полушарии головного мозга является величина 78,17%, верхней границей - 78,44%. Для правого полушария мозговой ткани нижняя граница нормы составляет 78,19%, верхняя - 78,48%. Для оценки границ изменения показателей использовали доверительный интервал жесткости, равный 95%. Выбор такого доверительного уровня обеспечивает надежность критерия отбора противоотечных препаратов. Плотность мозговой ткани в левом полушарии составила 1,0424±0,00007х103 кг/м3, в правом полушарии - 1,0425±0,00008х103 кг/м3. Нижней границей плотности интактного мозга по данным Г. Лабори (1974) принято считать величину, равную 1,040хЮ3 кг/м3. В группе интактных животных значения показателей влажности и плотности мозговой ткани соответствуют литературным данным (Г. Лабори, 1974, С.Н. Козлов и др., 1978, И.А. Платонов, 1982). Статистически значимой межполушарной асимметрии мозга не выявлено (р 0,05).
При моделировании ТОНГМ наблюдается достоверное (р 0,05) увеличение показателей влажности мозговой ткани и снижение плотности в обоих полушариях мозга по сравнению с физическими параметрами интактных животных (табл. 2). Так, влажность ткани мозга в левом полушарии равна 79,56±0,104%, в правом -79,58±0,125%. Нижняя граница влажности левого полушария на модели ТОНГМ равняется 79,34%, верхняя - 79,79%, для правого полушария нижняя граница составляет 79,31%), верхняя - 79,85% при уровне значимости 95%. При этом межполушарная асимметрия не достоверна (р 0,05). Плотность нервной ткани в левом полушарии равна 1,0375±0,00008х103 кг/м3, в правом - 1,0375±0,00009х103 кг/м3. Латеропозиционная асимметрия по изучаемым физическим параметрам не выявляется (р 0,05).
При моделировании КОНГМ (табл. 2) также наблюдается достоверное (р 0,05) увеличение показателя влажности мозговой ткани и снижение показателя плотности таковой в обоих полушариях мозга по сравнению с физическими показателями интактных животных. Показатель влажности мозговой ткани в левом полушарии составил 79,62+0,130%, в правом — 79,5110,098%. Данные эксперимента позволили выбрать нижней границей влажности мозговой ткани левого полушария величину 79,32%, верхней - 79,91%, в правом полушарии нижней границей - 79,28%, верхней - 79,73% при уровне значимости, равном 95%. Показатель плотности мозговой ткани в левом полушарии равен 1,0386+0,00010x103 кг/м3, в правом - 1,0387±0,0008х103 кг/м3. При этом статистически значимой межполушарной асимметрии мозга не выявлено (р 0,05).
Показатель влажности «целого» (левого и правого полушарий) мозга в группе интактных животных составляет 78,32±0,048% (табл. 3). При этом нижней границей нормы является величина 78,28%), верхней — 78,42%. Под влиянием эдематозных факторов статистически значимо (р 0,05) увеличивается количественный показатель влажности в «целом» мозге (табл. 3) по сравнению с показателем интактного мозга и при ТОНГМ составляет 79,57±0,091%, при КОНГМ - 79,56+0,070%. При этом достоверного различия между влажностью «целого» мозга на моделях ТОНГМ и КОНГМ не установлено (р 0,05).
Покзатель плотности «целого» мозга в группе интактных животных составляет 1,0424±0,00007х103 кг/м3 (табл. 4). При формировании ТОНГМ наблюдается статистически достоверно (р 0,05) снижение показателя плотности. Так, показатель плотности «целого» мозга на модели ТОНГМ составляет 1,0375+0,00007x103 кг/м3. Показатель плотности «целого» мозга на модели КОНГМ равняется 1,0387±0,00008х103 кг/м3, который достоверно ниже (р 0,05) показателя плотности «целого» интактного мозга и достоверно выше (р 0,05) показателя плотности «целого» мозга на модели ТОНГМ.
Влияние левотироксина на показатели влажности и плотности интактного головного мозга и при действии эдематозных факторов
С целью более углубленного изучения действия иммунотропных препаратов при формировании ОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина были проведены морфологические исследования ткани головного мозга. При этом использовались противоотечные дозы изучаемых иммуномодулирующих препаратов и дозы, не обладающие противоотечным эффектом, исходя из анализа физических параметров ткани головного мозга. Для сравнения также проводилось морфологическое исследование интактного мозга животных, мозга при моделировании ТОНГМ и КОНГМ, мозга на фоне пятидневного введения тиамазола в дозе 5 мг/кг и левотироксина в дозе 35,7 мкг/кг, а также при моделировании ТОНГМ и КОНГМ на фоне тиамазола и левотироксина в указанных дозах. Гистологическое исследование головного мозга в каждой группе по пять крыс проводилось в обоих полушариях путем окрашивания гематоксилин-эозином. Кроме того, использована специальная окраска по методике Ниссля, позволяющая установить ряд нейроморфофункциональных особенностей действия противоотечных препаратов.
Макроскопически при вскрытии черепа интактных животных ТМО бледно-серого цвета, легко отделяется от ММО. Сосудистый рисунок ММО четкий. Она легко отделяется от поверхности мозга. Головной мозг влажный, блестящий, обычного цвета и консистенции, легко режется. На разрезе четко выделяется граница серого и белого вещества.
При изучении десяти микроскопических препаратов левого и правого полушарий мозговой ткани в группе интактных животных выявлено, что ММО тонкая, сохранена полностью. Все слои мозговой ткани сохранены. Расположениє клеточных элементов обычное, ГТТЩ практически не выражены. Просветы сосудов обычные. Стенки сосудов сохранены, структурны. Эндотелий сосудов тонкий, плоский, клетки хорошо прилегают друг к другу. Лимфоциты в просвете сосудов не обнаруживаются. ПВП не расширены. В обоих полушариях определяются нейроны обычной конфигурации и размеров. Ориентация нервных клеток не изменена (рис. 1). Контуры ядра и ядрышка нейронов ровные, четкие. Ядро и ядрышко располагаются по центру клеток. Аксон наблюдается на длительном протяжении. Дендриты четкие. Глиальные клетки в обычном количестве, расположены диффузно. Проведенные исследования морфологической картины интактной нервной ткани соответствуют классической, описанной в литературе (Э.Н. Попова и др., 1976, И.А. Платонов, 1995).
Макроскопически на модели ТОНГМ ТМО обычного цвета, легко отделяется от ММО, немного выбухает в трепанационное отверстие, но не выходит за его пределы. ММО утолщена, гиперемирована. Мозг увеличен в размерах, влажный, блестящий, гиперемированный. В отдельных случаях на поверхности левого полушария заметен отпечаток трепанационного отверстия. Мозг прилипает к поверхности скальпеля.
При микроскопическом исследовании ткани мозга на модели ТОНЕМ в левом полушарии ММО во всех случаях утолщена, инфильтрирована преимущественно лимфоцитами. Отсутствует четкость границ перехода слоев. Определяются зоны выпадения нервных клеток в отдельных полях зрения. Обращает внимание расширение ПЦП и особенно ПВП. В большинстве сосудов явление набухания эндотелия — эндотелиоз. В просвете сосудов единичные эритроциты, а в некоторых сосудах - краевое стояние лимфоцитов. Наблюдается выход лимфоцитов в ПВП. Выявлены скопления глиальных клеток вблизи нейронов и сосудов. Часть глиальных клеток окружает нервные. В мозговой ткани определяются диффузно расположенные лимфоциты, некоторые из них с литическими ободками. В отдельных случаях отмечаются «атаки» лимфоцитов на нейроны. Среди нервных клеток с нормальной структурой имеется значительное количество измененных. Выявлены гиперхромные нейроны с комковатым тигроидом.
Часть клеток выглядит гомогенно. Множество клеток с гидропическими изменениями, вакуолизацией цитоплазмы. Наблюдаются также «тяжелые изменения» нейронов по Нисслю, формирование клеток-теней. Ядро имеет нечеткие границы, эктопировано. Ядрышко гипертрофировано. В отдельных нервных клетках определяется гиперхромность и повышенная зернистость ядра. Аксоны и дендриты утолщены, местами извитые.
В правом полушарии при ТОНГМ ММО микроскопически местами несколько утолщена, инфильтрирована единичными лимфоцитами. Послойная цитоархитектоника в правом полушарии сохранена. Порозность мозговой ткани незначительная. В ткани мозга наблюдается расширение ГЩПи ПВП. Практически во всех сосудах правого полушария отмечено явление эндотелиоза. Выявлено краевое стояние лимфоцитов в сосудах. Отдельные лимфоциты проникают в ПВП. В мозговой ткани единичные лимфоциты. Некоторые из них с ободками просветления. В ряде случаев имеет место их контакт с нервными клетками. По сравнению с левым полушарием большее количество нервных клеток имеет обычное строение. Среди нервных клеток выявлены измененные. Наибольшее количество нейронов гиперхромное, тигроид комковат. С меньшей частотой, чем в левом полушарии, встречаются гомогенные клетки, клетки-тени. Ядро имеет нечеткие границы, эктопировано. Ядрышко плохо различимо. Аксоны и дендриты утолщены, местами извитые. На основании приведенных морфологических данных можно заключить, что при действии токсического фактора страдают все структурные элементы мозга. Наибольшие изменения наблюдаются в левом, трепанированном полушарии. При моделировании КОНГМ ТМО легко отделяется от ММО. ММО отечна, полнокровна. Мозг блестящий, гладкий, увеличен в объеме, вдавлен в месте компрессии.
Влияние тимогена на показатели влажности и плотности мозговой ткани при формировании КОНГМ на фоне введения тиамазола и левотироксина
Таким образом, при развитии ТОНГМ на фоне введения тиамазола и лево-тироксина патологический процесс в головном мозге выражен значительно меньше, чем на «классической модели» ТОНГМ. Следует отметить отличия в процессе формирования ТОНГМ на фоне введения тиреостатиков и препаратов тиреоидных гормонов. Так, тиамазол приводит к более выраженным патологическим изменениям мозговой ткани на фоне ТОНГМ, чем левотироксин.
При введении иммунотропных препаратов в противоотечных дозах на моделях ТОНГМТ, ТОНГМЛ выявлены следующие морфологические изменения мозговой ткани. При введении тимогена в дозе 10 мкг/кг на модели ТОНГМТ при исследовании десяти микроскопических препаратов ММО тонкая на двух препаратах левого полушария и одном препарате правого полушария. В- остальных случаях она тонкая, но с лимфоцитами на отдельных участках. Утолщение мягкой мозговой оболочки во всех случаях отсутствует. Порозность моз-говой ткани незначительная по сравнению с формированием ТОНГМТ. Все слои мозговой ткани структурно сохранены. Ориентация клеточных элементов не изменена. Определяются единичные лимфоциты в мозговой ткани. ПЦП не расширены. Стенки сосудов сохранены, структурны. Эндотелиоз единичных сосудов. В отдельных сосудах «склеенные» между собой эритроциты, единичные лимфоциты. Определяется незначительное расширение ПВП; выраженное меньше, чем при моделировании ТОНГМТ. Отдельные нейроны изменены в форме и размерах. Зоны выпадения нейронов не выявляются. Определяются отдельные нервные клетки с гидропическими изменениями, комковатым тиг-роидом, гиперхромной цитоплазмой (рис. 8). Оболочки ядра и ядрышка обычные, четко просматриваются. Единичные нейроны с увеличенным ядром и ядрышком, эктопией ядра. Аксоны и дендриты четкие, ровные, не извитые, утолщены у единичных клеток. В отдельных полях зрения встречаются нейроны с «тяжелыми изменениями» по Нисслю. Единичные клетки без патологических изменений. «Атаки» глиальных клеток и лимфоцитов на нервные клетки единичные, их значительно меньше по сравнению с моделированием ТОНГМТ. Различий между левым и правым полушариями мозга не выявлено.
При введении тималина в дозе 1,2 мг/кг на модели ТОНГМТ микроскопически ММО тонкая на двух препаратах левого полушария и одном препарате правого полушария, утолщена и инфильтрирована преимущественно лимфоцитами на двух препаратах левого полушария и одном препарате правого полушария. В остальных случаях она тонкая, но имеются лимфоциты на отдельных участках. Порозность мозговой ткани незначительная по сравнению с формированием ТОНГМТ. Границы перехода слоев четкие. Ориентация клеточных элементов обычная. Выявлены единичные лимфоциты в мозговой ткани. ПЦП не расширены. Стенки сосудов сохранены, структурны. Отмечается эндотелиоз единичных сосудов. В отдельных сосудах «склеенные» между собой эритроциты, единичные лимфоциты. Определяется незначительное расширение ПВП, но в меньшей степени, чем при моделировании ТОНГМТ. Выявлены отдельные нервные клетки с гидропическими изменениями, комковатым тигроидом, ги-перхромной цитоплазмой. В отдельных полях зрения нейроны с «тяжелыми изменениями» по Нисслю. Единичные нервные клетки без патологических изменений. Контуры ядра и ядрышка нейронов ровные, четкие. Ядро и ядрышко располагаются по центру клеток, тем не менее, отдельные нейроны с увеличением ядра в объеме, эктопией ядрышка. Аксоны и дендриты четкие, не извитые, утолщены в единичных клетках. «Атаки» глиальных клеток и лимфоцитов на нервные клетки единичные по сравнению с моделированием ТОНГМТ. Различий между левым и правым полушариями мозга не выявлено.
При введении циклоферона в дозе 0,5 мг/кг на модели ТОНГМТ микроскопически ММО тонкая на двух препаратах левого полушария и трех препаратах правого полушария, утолщена и инфильтрирована преимущественно лимфоцитами на двух препаратах левого полушария. В остальных случаях она тонкая, но наблюдаются лимфоциты на отдельных участках. Порозность мозговой ткани незначительная по сравнению с формированием ТОНГМТ и только в левом полушарии. Ориентация клеточных элементов обычная. ПЦП не расширены. Выявлен незначительный эндотелиоз сосудов. Явления эндотелиоза по сравнению с введением тимогена и тималина выражены значительнее. Обнаружены единичные лимфоциты в просвете сосудов. ПВП нерезко расширены во всех случаях. В обоих полушариях определяются отдельные нейроны с гид-ропическими изменениями, вакуолизацией цитоплазмы. В ряде клеток имеется гиперхромная цитоплазма, комковатый тигроид. В единичных случаях выявлен гиперхроматоз отдельных нервных клеток. В отдельных полях зрения встречаются нейроны с «тяжелыми изменениями» по Нисслю. Единичные нервные клетки без патологических изменений. Контуры ядра и ядрышка нейронов ровные, четкие. Ядро и ядрышко располагаются по центру клеток. Отдельные нейроны с эктопией ядра, увеличением ядра в объеме, гипертрофированным ядрышком. Отдельные нервные клетки с утолщением аксона и дендритов. «Атаки» глиальных клеток и лимфоцитов на нервные клетки единичные по сравнению с моделированием ТОНГМТ. Различий между левым и правым полушариями мозга не выявлено.
Таким образом, несмотря на то, что тимоген в дозе 10 мкг/кг, тималин в дозе 1,2 мг/кг, циклоферон в дозе 0,5 мг/кг нормализуют физические параметры мозга при моделировании ТОНГМТ, по морфологическим изменениям полной нормализации структуры мозговой ткани не происходит. Так, сохраняются изменения формы, размеров и структуры отдельных нейронов, незначительные явления эндотелиоза, единичные «атаки» глиальных клеток и лимфоцитов на нейроны. При этом существенных отличий в действии тимогена, тималина и циклоферона на структуру мозговой ткани не выявлено.
Введение тимогена в дозе 10 мкг/кг, который по физическим параметрам обладает противоотечным действием при моделировании ТОНГМЛ, позволило выявить, что при изучении десяти микроскопических препаратов ММО тонкая, но с единичными участками инфильтрации преимущественно лимфоцитами в двух случаях - по одному в каждом полушарии. В остальных случаях она тонкая, без утолщения и инфильтрации (рис. 9). Все слои мозговой ткани сохранены. Ориентация клеточных элементов обычная. Зоны выпадения нейронов отсутствуют. Выявлены единичные лимфоциты в мозговой ткани. ПЦП не расширены. Стенка сосудов сохранена, структурна. Эндотелий обычной формы и размеров. Лимфоциты в просветах сосудов не обнаружены. ПВП расширены незначительно. В обоих полушариях нейроны обычной конфигурации и размеров. Единичные нервные клетки с гидропическими изменениями, гипер-хромной цитоплазмой, комковатым тигроидом. В отдельных полях зрения выявлены единичные нейроны с «тяжелыми изменениями» по Нисслю. Большая часть нервных клеток без патологических изменений. Контуры ядра и ядрышка нейронов ровные, четкие. Ядро и ядрышко располагаются по центру клеток. Выявлены отдельные нервные клетки с увеличением размеров ядра и ядрышка. Аксон и дендриты четкие, утолщены в отдельных нейронах. «Атаки» глиаль-ных клеток и лимфоцитов на нервные клетки практически отсутствуют. Различий морфологических изменений левого и правого полушарий мозга не выявлено.
