Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Патофизиологические механизмы повреждения миокарда при ишемической болезни сердца И
1.2. Проблемы и перспективы лечения ишемической болезни сердца . 18
Глава 2. Материалы и методьгисследования
2.1.Краткая.характеристика исследуемых препаратов 39
2.2. Характеристика экспериментального раздела исследований . 41
2.3; Характеристика клинического раздела исследований 42
2.4. Характеристика инструментальных методов исследования. 45
2.5.Характеристика методов анкетирования. 48
2.6;Характеристика лабораторных методов исследования. 50
2.7. Статистическая обработка результатов 51
Глава 3. Исследование влияния: милдроната и мекєидола, на некоторые электрокардиографические и биохимические показатели при моделировании сочетанных нарушений липидного и углеводного обменав эксперименте
3:1. Исследование влияния милдронта на некоторые показатели липидного спектра плазмы крови; при: моделировании сочетанных нарушений обмена веществ в эксперименте: 52*
3.2.. Исследование влияния милдроната. на динамику некоторых биохимических показателей плазмы: крови при моделировании; дислипидемии в эксперименте . 57
3.3. Исследование влияния милдроната на некоторые- показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, в; миокарде и печени:в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии. 59
3.4.Исследование: влияния- мексидола на показатели липидного обмена в условиях моделированиям сочетанных метаболических нарушений в эксперименте. 64
3.5.Исследование влияния; мексидола на; некоторые биохимические показатели в плазме крови, в условиях моделирования метаболических нарушений в эксперименте 68
3.6. Исследование влияния мексидола на некоторые показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты миокарда и печени на фоне сочетанных метаболических нарушений 70
3.7. Влияние милдроната и мексидола на некоторые показатели электрокардиограммы белых крыс при моделировании сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена в эксперименте 76
Глава 4. Исследование влияния милдроната на некоторые функциональные показатели сердечно-сосудистой ситемы и липидныи профиль у больных ишемическои болезнью сердца на этапе стационарного лечения
4.1 .Исследование показателей внутрисердечной гемодинамики у больных стабильной стенакардией на фоне стационарного лечения 84
4.2. Исследование влияния дополнительного применения милдроната на некоторые эхокардиографические показатели у больных стабильной стенокардией на фоне стационарного лечения 89
4.3.Исслеование динамики некоторых показателей электрокардиограммы у больных стабильной стенокардией на фоне базовой терапии в условиях стационара 95
4.4. Исследование динамики некоторых электрокардиографических показателей у больных стабильной стенокардией при дополнительном назначении милдроната на фоне стационарного лечения 98
4.5.Изучение динамики некоторых показателей липидного спектра сыворотки крови больных ишемической болезнью сердца на фоне стационарного лечения 100
4.6.Исследование влияния милдроната на динамику некоторых показателей липидного спектра сыворотки крови больных ишемической болезнью сердца на фоне стационарного лечения 103
Глава 5. Влияние мексидола на динамику некоторых клинических, инструментальных и лаборатоных показателей сердечно-сосудистой системы у больных стабильной стенокардией на фоне стационарного лечения
5.1. Исследование некоторых показателей внутрисердечной гемодинамики у больных стабильной стенокардией на фоне стационарного лечения при дополнительном назначении мексидола 107
5.2. Исследование влияния мексидола на динамику некоторых элетрокардиографических показателей у больных ишемической болезнью сердца в условиях стационарного лечения 114
5.3. Исследование динамики некоторых показателей липидного обмена у больных стабильной стенокардией на фоне дополнительного назначения мексидола 117
5.4. Исследование динамики основных клинических симптомов у больных стабильной стенокардией на фоне стационарного лечения 121
Глава 6. Исследование оценки качества жизни у больных ишемическои болезнью сердца на фоне стационарного лечения 123
6.1.Оценка качества жизни у пациентов с ишемической болезнью сердца с помощью опросника «SF-36 Health Status Survey» 125
6.2.Исследование качества жизни у пациентов с ишемической болезнью сердца с помощью опросника из «Euro Heart Survey Acute Coronary Syndromes (ACS) Registry» 129
Заключение 134
Выводы 149
Практические рекомендации 150
Список литературы 151
Приложение 176
- Проблемы и перспективы лечения ишемической болезни сердца
- Характеристика экспериментального раздела исследований
- Исследование влияния милдроната. на динамику некоторых биохимических показателей плазмы: крови при моделировании; дислипидемии в эксперименте
- Исследование влияния дополнительного применения милдроната на некоторые эхокардиографические показатели у больных стабильной стенокардией на фоне стационарного лечения
Введение к работе
Заболевания сердечно-сосудистой системы являются одной из важнейших медицинских и социальных проблем (Беленков Ю.Н., 2000; Хитров Н.К., Салтыкова А.Б., 2003; Харченко В.И. с соавт., 2005; Невзорова В.А. с соавт., 2005; Денисова М.П. с соавт., 2005). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной развития хронической сердечной недостаточности и смертности в группе болезней системы кровообращения (Терещенко С.Н. с соавт., 1999; Флетчер Р.С. с соавт., 1998; Dhar Р.К. et ah, 1996). Высокая летальность, омоложение заболевания, распространенность ишемической болезни сердца обусловливают необходимость дальнейшего изучения этой патологии (Маколкин В.И., 2007; Шилов A.M., 2007).
Современные достижения кардиологии позволили выявить, что важную роль в развитии нарушений насосной функции сердца у больных с ишемической болезнью играют расстройства метаболизма в ишемизированном миокарде, поэтому представляется патогенетически обоснованным использование кардиоцитопротекторов, способных оказывать положительное воздействие на биохимические механизмы образования, транспорта и утилизации энергии (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000; Семенкова Г.Г., Кокорева Л.В., 2007; Cowie M.R. et ah, 1999). Усилился интерес к цитопротективному направлению и в лечении стабильной стенокардии, как одного из основных проявлений ИБС (Маколкин В.И., Осадчий К.К., 2003; Маколкин В.И., 2007). Однако, в отличие от триметазидина, эффективность метаболических кардио-протекторов милдроната и оксипридина сукцината в лечении стабильной стенокардии недостаточно изучена (Маколкин В.И., 2007; Горячева А.А., 2007).
Выполненная работа является разделом комплексной программы исследований ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях». Номер государственной регистрации 01200004103.
Целью работы явилось сравнительное исследование влияния милдроната и мексидола на показатели функционирования сердечнососудистой системы и липидного обмена у больных со стабильной стенокардией на этапе стационарного лечения.
При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
1.Изучить влияние милдроната и мексидола на некоторые временные показатели электрокардиограммы и данные биохимических методов исследования в условиях моделирования сочетанных нарушений обмена веществ в эксперименте.
2.Исследовать влияние дополнительного введения милдроната (1000 мг/сут) в комплексную терапию больных стабильной стенокардией на динамику некоторых показателей эхокардиографического, электрокардиографического, биохимического исследования и субъективных симптомов на этапе стационарного лечения.
3.Изучить влияние дополнительного курсового введения мексидола (200 мг/сут) на динамику некоторых функциональных показателей сердечнососудистой системы, данных липидного обмена сыворотки крови и сроки редукции основных клинических симптомов больных стабильной стенокардией на фоне стационарного лечения.
4.Провести анализ влияния метаболической терапии на субъективную оценку больными ишемической болезнью сердца качества жизни в условиях пребывания пациентов в стационаре.
Научная новизна. Показано, что, ограничивая нарушения липидного обмена, мексидол в большей степени, чем милдронат в изученных дозах, снижает содержание В-липопротеидов и холестерина липопротеидов очень низкой плотности при моделировании дислипидемии в эксперименте и холестерина липопротеидов низкой плотности у пациентов со стабильной стенокардией на фоне пребывания в условиях стационара.
Отмечено, что при моделировании дислипидемии в эксперименте милдронат в изученной дозе в большей степени ограничивает активацию процессов перекисного окисления липидов в миокарде, а мексидол — в печени.
Впервые проведено сравнительное исследование влияния милдроната и мексидола в комплексном лечении больных ИБС на динамику ряда функциональных показателей сердечно-сосудистой системы. Показано, что дополнительное применение мексидола (200 мг/сут), в отличие от милдроната (1000 мг/сут), оказывает позитивное влияние на сократительную способность миокарда и показатели внутрисердечной гемодинамики у пациентов с исходными признаками систолической и диастолической дисфункции. Милдронат (1000 мг/сут) оказывает большее влияние при исходно нормальных показателях внутрисердечной гемодинамики.
Отмечено, что изученные препараты ограничивают развитие электрической нестабильности миокарда желудочков (милдронат, мексидол) и предсердий (мексидол) при моделировании дислипидемии в эксперименте. Показано, что в изученных дозах мексидол в большей степени уменьшает показатели электрической нестабильности миокарда у больных ИБС, чем милдронат.
Показано, что мексидол способствует повышению субъективной оценки качества жизни у больных стабильной стенокардией на фоне пребывания в условиях стационара.
Научно-практическая значимость. Полученные данные позволяют дифференциронанно подойти к назначению метаболических кардиоцитопро-текторов в зависимости от степени выраженности сердечной недостаточности, аритмогенного анамнеза и состояния липидного обмена веществ у больных ИБС.
Курсовое применение метаболического кардиоцитопротектора мексидола у данной категории пациентов на этапе стационарного лечения позволяет улучшить субъективный статус.
9 Результаты исследований внедрены в практическую работу кардиологического отделения и отделения нарушения сердечного ритма МУЗ «Городская клиническая больница №4» г. Саранска. Научные положения, изложенные в работе, включены в программу обучения студентов на кафедрах фармакологии, поликлинической терапии и функциональной диагностики с курсом эндокринологии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева», используются при чтении лекций и проведении практических занятий по теме: «Фармакотерапия ишемической болезни сердца».
Основные положения, выносимые на защиту:
Милдронат и мексидол в изученных дозах в сравнимой степени ограничивают нарушения липидного обмена, наблюдающиеся на фоне пребывания пациентов с ишемической болезнью сердца в стационаре и при моделировании дислипидемии в эксперименте.
Мексидол в большей степени, чем милдронат в изученных дозах, уменьшает электрическую нестабильность миокарда у больных стабильной стенокардией и при моделировании дислипидемии в эксперименте.
Мексидол на фоне комплексной терапии больных стабильной стенокардией оказывает более выраженное позитивное влияние на показатели внутрисердечной гемодинамики при исходной систолической и диастолической дисфункции, чем милдронат в изученных дозах; способствует положительной динамике субъективной оценки качества жизни в условиях пребывания пациентов со стабильной стенокардией- в стационаре.
Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Я.В.Костина (Саранск, 2005), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); на научно-практической конференции «Современная кардиология: наука
10 и практика» (Санкт-Петербург, 2007); на XII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2007), а также на расширенном заседании кафедры поликлинической терапии и функциональной диагностики с курсом эндокринологии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева» совместно с практическими врачами МУЗ «Городская клиническая больница №4» г.Саранска.
Публикации. По результатам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы. Работа изложена на 176 страницах компьютерного текста, содержит 43 таблицы, и иллюстрирована 36 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 236 источников, в том числе 159 российских и 77 иностранных, и приложения.
Проблемы и перспективы лечения ишемической болезни сердца
Прогноз жизни больных ИБС связан прежде всего с тяжестью коронарной недостаточности, распространенностью атеросклероза и нарушением сократительной функции левого желудочка (Лупанов В.П., 2004), что обусловливает актуальность инвазивных методов реваскуляризации миокарда, таких как коронарного шунтирования, транслюминальной баллонной коронар 19 ной ангиопластики, стентирования (Метелица В.И., Оганов Р.Г., 2000; Лупанов В.П. с соавт., 2000; Julian D.G. et al. 1997) и позволяет снизить количество сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС (Евстифеева СЕ. с соавт., 2006; Guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty a report of the American College of Cardiology, 1993; BARY, 1996; ACC/AHA/ACP - ASIM, 1999; Engle K.A. et al., 1999). После коронарного шунтирования повышается выживаемость больных с двухсосудистым поражением и в случаях выраженного поражения проксимального отдела передней нисходящей артерии (Prospective randomized study of coronary artery bypass surgery in stable angina pectoris, 1980).
При этом у больных с безболевой ишемией хотя преимущество также отдается инвазивным методам лечения, но имеются данные, о сохранении безболевой ишемии у некоторых больных после операций коронарного шунтирования (Акчурин Р.С. с соавт., 2002; Самко А.Н. с соавт., 2002; Евстифеева СЕ. с соавт., 2003; Davies R.F. et al., 1997).
Хотя прогноз больных ИБС со стабильной стенокардией и сохраненной функцией левого желудочка менее изучен, но имеются данные и об отсутствии достоверных различий в смертности и частоте инфаркта миокарда в группах медикаментозной терапии, коронарного шунтирования и транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики при поражении только одной или двух коронарных артерий (Hued W.A et al. 1995 - исследование MASS).
По данным 5-летнего проспективного исследования СЕ.Евстифеевой с соавт. (2006) установлено, что за 5-летний период число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и частота развития нефатального инфаркта миокарда в группе медикаментозного лечения пациентов со стабильной стенокардией и сохраненной функцией левого желудочка достоверно не отличалась от показателей в группах с инвазивной реваскуляризацией, следовательно пациенты с умеренно выраженной стенокардией, поддающейся медика-ментозной терапии, не ухудшающей качества их жизни, могут лечиться консервативно. Таким образом, в некоторых группах больных ИБС эффективность адекватной медикаментозной терапии сравнима с эффективностью операций реваскуляризации миокарда, поэтому хирургические методы реваскуляризации миокарда чаще всего показаны при неэффективности адекватной медикаментозной терапии или прогностически черезвычайно неблагоприятном поражении (например, ствола левой коронарной артерии или трех коронарных артерий). Коронарное шунтирование, по-видимому, может быть отсрочено на то время, пока сохраняются эффект медикаментозной терапии, высокая толерантность к физической нагрузке и отсутствует высокий риск осложнений (Лупанов В.П. с соавт., 2002; Лупанов В.П., Агеев Ф.Т., 2004; Mock М.В., Rjngqvist I., Fisher L.D. et al., 1982; Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial, 1997), что, в свою очередь, в значительной степени повышает требования к качеству и адекватности проводимого медикаментозного лечения.
Ведущая причина развития ИБС - атеросклероз коронарных артерий, в лечении которого имеются два основных направления: предотвращение атеросклеротического сужения просвета сосудов и уменьшение или устранение уже имеющейся недостаточности кровоснабжения сердечной мышцы.
Наиболее часто применяемыми препаратами для предупреждения данной патологии являются статины (Беркович О.А. с соавт., 2002; Перова Н.В., 2004; Краткие Российские рекомендации, 2005; Агеев Ф.Т. с соавт., 2006). В частности, представитель этой группы симвастатин - самое продаваемое в мире лекарственное средство. Применение препаратов этой группы позволяет снизить смертность от ИБС на 20-40%. Вместе с тем, необходимый уровень холестерина и его атерогенных фракций достигается не более у 40-50% пациентов, принимающих статины. Кроме того, широкое использование препаратов этой группы ограничивается достаточно высокой стоимостью лечения.
ИБС является основной причиной развития хронической сердечной недостаточности в структуре сердечно-сосудистой патологии (Терещенко С.Н. с соавт., 1999; Флетчер Р. С соавт., 1998; Dhar Р.К. et al., 1996), остающейся в настоящее время одной из главных проблем здравоохранения в развитых странах (Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., 1999, Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000). что обуславливает большое медико-социальное значение повышения эффективности лечения данного заболевания.
В Национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (2003) В-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) рассматриваются как базисные лекарственные средства для терапии ХСН. Основу антиангинальной терапии при ИБС составляют также нитраты и антагонисты кальция и нитраты. В основе действия этих групп препаратов, при всем различии конкретных механизмов, лежит общее свойство — способность изменять параметры центральной гемодинамики (силу и частоту сердечных сокращений, пред- и постнагрузку, коронарный кровоток и др.) и таким образом уменьшать потребность миокарда в кислороде и/или улучшать перфузию миокарда.
Монотерапия одним из антиангинальных препаратов гемодинамического действия в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективной, что? обуславливает высокую частоту применения комбинации двух или трех антиангинальных препаратов (Кукушкина С.К.с соавт., 1993; Оганов Р.Г. с соавт., 2003; Angina Treatment Pattern; Tolins M. et al.,1984; Pepine CJ. et al., 1994; FEMINA, 1997).
Характеристика экспериментального раздела исследований
Экспериментальные исследования проводились на 38 нелинейных белых крысах обоего пола массой 250-300 гр. Метаболические нарушения вызывали путем однократного внутрибрюшинного введения аллоксана в дозе 135 мг/кг, а затем ежедневно внутрь в течение 20 суток вводили масляный раствор холестерина в дозе 40 мг/кг/сут в течение 20 сут (Артемьева О.В., 2002). На 10 сутки эксперимента животные случайным образом были разделены на 3 группы.
Животным контрольной серии было продолжено по вышеуказанной методике моделирование дислипидемии до 20 суток без применения каких-либо фармакологических препаратов (п=10). Животным 2-й группы (п=8) на фоне продолжающейся нагрузки экзогенным холестерином с 11-го по 20-й день эксперимента вводился милдронат в дозе 87,5 мг/кг; в 3-й опытной группе (n=12) вводился мексидол в/м в дозе 17,5 мг/кг. Интактную группу составили 8 животных. Дозы исследуемых препаратов рассчитывались исходя из используемых доз в клиническом разделе исследования (1000 мг в сутки милдронат и 200мг мексидол) с учетом видового переноса доз. Интактную группу составили 8 животных. Забой животных осуществляли гильотинным способом после предварительного введения этаминала-натрия в дозе 50мг/кг внутрибрюшинно.
Клинический раздел исследований выполнялся в 2005-2007гг на базе МУЗ «Городская клиническая больница №4» г.Саранска в осенне-зимний период. Проводилось клиническое наблюдение за 75 пациентами мужского пола в возрасте 52,8±1,1 года, страдавшими стенокардией напряжения П-Ш функционального класса (ФК), сердечной недостаточностью (СН) I-III ФК и давших добровольное согласие на участие в исследовании. Из исследования исключались пациенты высокого риска: с острым коронарным синдромом, СН IV ФК, систолическим АД выше 180 мм рт.ст. или ниже 95 мм рт.ст., диастолическим АД выше 115 мм рт.ст, угрожающими жизни нарушениями ритма, в том числе с мерцательной аритмией, а также с пороками сердца и магистральных сосудов, идиопатическими кардиомиопатиями, миокардитами.
Все включенные в исследование пациенты получали за время лечения в стационаре стандартную терапию, включавшую В-адреноблокаторы (метопролол тартрат), ингибиторы АПФ (эналаприл) и дезагреганты (аспирин 125 мг или тромбо АСС 100 мг 1 раз в день), пролонгированные нитраты (моночинкве, сустак-форте). В качестве метаболической терапии пациенты получали внутривенно капельно поляризующую смесь. Все пациенты были случайным образом распределены на три группы. Пациенты первой группы (п=25) получали стандартную терапию в вышепере численном объеме. Больные 2-й клинической группы (п=25) дополнительно к базовой терапии получали милдронат в дозе 1000мг/сут. внутривенно капель но в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 10 суток. Больные 3-й кли нической группы дополнительно к базовой терапии получали мексидол 5% 4,0 (200 мг/сут) внутривенно капельно в 200 мл 0,9%о раствора хлорида натрия №10. Средний возраст пациентов в 1-й клинической группе составил 53,2± 4,1 лет. Перенесенный инфаркт миокарда по данным анамнеза был зарегистрирован у 4 пациентов давностью в 4,1±1,0 года, у 10 пациентов была диагностирована стенокардия II ФК, а у 15 пациентов - III ФК. Также в исследование включались больные с признаками СНI ФК — 6 человек, II ФК -17 человек, и у 2 пациентов была диагностирована сердечная недостаточность III ФК. У всех наблюдаемых пациентов регистрировалась артериальная гипертензия 2-3 степени, 21 пациент курил в анамнезе свыше 10 лет, 2 пациента страдали ожирением, 5 пациентов страдали сахарным диабетом 2 типа, у 13 человек в анамнезе наблюдались эпизоды нарушения ритма и проводимости в основном в виде экстрасистолии.
Средний возраст пациентов в 2-й клинической группе составил 56,2±2,8 лет. Перенесенный инфаркт миокарда по данным анамнеза был зарегистрирован у 4 пациентов давностью в 3,5±1,5 года, у 12 пациентов была диагностирована стенокардия II ФК, а у 13 пациентов - III ФК. Также в исследование включались больные с признаками СН I ФК - 4 человека, II ФК -19 человек, и У 2 пациентов была диагностирована сердечная недостаточность III ФК. У всех наблюдаемых пациентов регистрировалась артериальная гипертензия 2-3 степени, 22 пациента в анамнезе курили свыше 10 лет, 3 пациента страдали ожирением, 4 пациента страдали сахарным диабетом 2 типа, у 10 человек в анамнезе наблюдались эпизоды нарушения ритма и проводимости в основном в виде экстрасистолии.(табЛ).
В составе 3-й клинической группы не наблюдалось принципиального отличия от состава групп пациентов со стабильной стенокардией, получавших базовое лечение или дополнительно к нему милдронат. Средний, возраст больных составил 55,4±2,3 лет. У 6 пациентов в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда давностью 3,83±0,81 лет. У 9 человек диагностирована стабильная стенокардия напряжения 2 ФК, у 16 человек - З ФК. У всех пациентов 2-й клинической группы выявлялись признаки сердечной недостаточности 1 ФК (6 человек), 2 ФК (15 человек) и 3 ФК (4 человека). У всех пациентов была зарегистрирована артериальная гипертензия 2 и 3 степени. Кроме того, из сопутствующих заболеваний отмечался сахарный диабет 2 типа (6 человек), ожирение (5 человек). У 13 пациентов наблюдались в анамнезе эпизоды нарушений сердечного ритма и проводимости. 19 человек из числа пациентов 2-й клинической группы курили.
Контроль за эффективностью терапии осуществлялась по динамике клинических симптомов, показателям внутрисердечной гемодинамики, а также размерам сердца и величине фракции выброса, определяемым по результатам эхокардиографии. Клинические исследования у всех пациентов проводились в 1-2 день поступления в стационар и по окончании курсовой терапии.
При моделировании метаболических нарушений в эксперименте на 21 сутки осуществлялась регистрация ЭКГ в трех стандартных (I, II, III), трех усиленных однополюсных (avR, avL, avF) и в одном грудном (V4) отведениях при помощи одноканального электрокардиографа ЭК 1Т-03М2. Оценивалась длительность зубца Р во II отведении. Дополнительно продолжительность зубца Р характеризовали в виде его максимальной и минимальной величины (Pmin, Ртах) во всех отведениях ЭКГ, а также как дисперсию (АР), рассчитываемую как разница Ртах - Pmin (Иванов А.П., Дедов Д.В., 2006; Boriani G. et al., 2005; Lin В. et al., 2005). Аналогично оценивали продолжительность интервала PQ с учетом информации о всех использованных 7 отведениях (Joeda-Mydeowska В. et al., 2005).
Исследование влияния милдроната. на динамику некоторых биохимических показателей плазмы: крови при моделировании; дислипидемии в эксперименте
При моделировании метаболических нарушений в эксперименте наблюдалось развитие цитолитическиго синдрома (табл. 5, рис. 5), о чем свидетельствовал достоверный рост активности маркеров цитолиза к 20 суткам эксперимента: ACT - на 37% (с 0,68±0,06 в группе интактных животных до 0,93±0,07 ммоль/л в контроле, р 0,05), АЛТ - на 55% (с 0,97±0,07 до 1,50±0,10 ммоль/л, р 0,001). Кроме того, развитие цитолитического синдрома подтверждалось активацией ЛДГ на 20% (с 81,0±1,58 нмоль/с-л в группе интактных животных до 97,00±1,62 нмоль/с-л, р 0,001) и КФК - на 16% (с 70,50±1,29 нмоль/с-л в интактной группе до 81,71±1,48 нмоль/с-л при моделировании сочетанных метаболических нарушений, р 0,001).
Введение милдроната с 11 по 20 сутки эксперимента приводило к достоверному ограничению активности креатинфосфокиназы на 9% (до 74,57±1,41 нмоль/с-л, р 0,05), но не предотвращало подъема активности остальных ферментов, характеризующих цитолиз: ACT (0,76±0,04 ммоль/л, р 0,05), АЛТ (1,27±0,09 ммоль/л, р 0,05), ЛДГ (93,43±1,54 нмоль/с-л, р 0,05). Показатели превышали уровень интактной группы соответственно на 22%, 31% и 15% (р 0,05) (рис.5, табл.5).
В контрольной группе животных к 21-м суткам эксперимента наблюдался рост содержания глюкозы в плазме крови в 2,2 раза (с 5,40±0,11 ммоль/л у интактных животных до 11,91±1,46, р 0,005). На фоне введения милдроната с 11 по 20 сутки степень гипергликемии ограничивалась на 45% (до 6,57±0,41 ммоль/л, р 0,05).
Милдронат проявил антиоксидантные свойства в условиях моделирования сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена. По сравнению с контрольной группой подопытных животных, где в гомогенатах миокарда был зафиксирован рост содержания вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида - на 12% (с 6,80±0,21 в группе интактных животных до 7,64±0,16 ммоль/л, р 0,05), на фоне введения милдроната с 11 по 20-е сутки эксперимента содержание МДА было ниже не только по сравнению с данными контрольной группы (на 35%, р 0,001), но и с показателями интактных животных (на 26%, р 0,05), составив 4,997±0,575 ммоль/л (табл.6, рис.6).
В контрольной группе к 21-м суткам опыта содержание Fe-индуцированного МДА в гомогенатах миокарда превышало на 18% показатели интактных животных и составило 11,26±0,45 ммоль/л (р 0,05). На фоне введения милдроната содержание Fe-индуцированного малонового, диальдегида сохранялось на уровне интактной группы (8523±0,57 ммоль\л, р 0,05). При этом, по сравнению с данными контроля, показатель был ниже на 27%(р 0,01).
Одной из причин активации процессов перекисного окисления липидов в плазме крови белых крыс на фоне моделирования нарушений липидного и углеводного обмен является угнетение активности антиперекисного фермента каталазы на 34% (с 0,625±0,009 мкКат/с-л у интактных животных до 0,415±0,030 мкКат/с-л, р 0,001). Дополнительное применение милдроната восстанавливало баланс про- и антиокислительной системы в миокарде, сохраняя активность каталазы на уровне интактных животных (0,645±0,009 мкКат/с-л, р 0,05). Влияние милдроната на некоторые показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты в миокарде белых крыс при моделировании сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена; - достоверность различия р 0,05 по сравнению с данными интактной группы, # -по сравнению с данными контрольной группы. В ткани печени в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений у животных контрольной группы наблюдался значительный рост содержания ТБК-активных продуктов: уровень МДА и Fe-МДА повышаются параллельно в 2,7 раза (рис.7, табл. 7) с 4,17±0,13 до 11,22±0,78ммоль/л(р 0,001) ис10,27±1,18 до 27,49±1,99 ммоль/л (р 0,01) соответственно. Рост активности процессов ПОЛ сопровождался угнетением одного из ферментов антиоксидантнои защиты - каталазы - на 72% (с 4,72±0,61 в группе интактных животных до 1,31 ±0,26 мкКат/с-л, р 0,001). Однако при этом АОА и РЛПО достоверно возрастали в 5,5 (с 2,89±0,26 ммоль/л до 16,04±1,24 ммоль/л, р 0,001) и 2,3 раза (с 55,3±11,9% до 129,6±10,38%, р 0,05) соответственно, что свидетельствовало о компенсаторном напряжении антиоксидантнои защиты, сопровождающем активацию процессов перекисного окисления липидов в ткани печени.
Влияние милдроната на некоторые показатели ПОЛ и антиоксидантнои защиты в ткани печени белых крыс при моделировании сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена. - достоверность различия р 0,05 по сравнению с данными интактной группы, # - по сравнению с данными контрольной группы. Рост Fe-индуцированного малонового диальдегида на фоне введения милдроната предотвращался: показатель был ниже данных контрольной группы на 63% (р 0,01) и не превышал уровень интактной группы. При этом отсутствовало увеличение АОА (3,64±0,51 ммоль/л, р 0,05/) и РЛПО (55,25±6,6%, р 0,05).
Сравнительное влияние милдроната на динамику некоторых показателей ПОЛ и антиоксидантной защиты в ткани миокарда и печени белых крыс в условиях моделирования алолоксан-холестериновой дислипидемии (в % к соответствующим данным контрольной группы); -достоверность различия р 0,05 к данным животных контрольной группы.
Введение мексидола с 11 по 20-е сутки моделирования метаболических нарушений оказало достоверное влияние на динамику некоторых показателей липидного обмена плазмы крови. Так, содержание общего холестерина снижалось по сравнению с контрольными данными на 23% (с 4,57±0,13 до 3,500±0,128 ммоль/л, р 0,001). Полностью предотвратить рост показателя, однако, не удалось - увеличение по сравнению с данными интактной группы составило 15% (р 0,05). Применение мексидола позволило ограничить и рост содержания 0-липопротеидов на 29% от уровня контрольной группы (с 26,66±1,03 усл.ед до 18,92±0,545 усл.ед., р 0,001). При этом по сравнению с интактными животными показатель возрастал на 13% (р 0,05). Содержание тригли-церидов снижалось по сравнению с данными контрольной группы на 50%) (с 2,181±0,173 до 1,090±0,107ммоль/л) и сохранялось на уровне показателей интактных животных (табл. 8, рис. 9).
Очень важным моментом явилось предотвращение снижения содержания холестерина ЛПВП. Показатель превышал контрольные цифры на 24% (0,938±0,016 по сравнению с 0,755±0,018 в контрольной группе, р 0,001) и сохранялся на уровне показателей интактных животных.
По сравнению с данными контрольной группы на 63% снижалось содержание ХсЛПОНП (с 0,991±0,079 до 0,369±0,043 ммоль/л, р 0,001), на 22% - содержание ХсЛПНП (с 2,827±0,182 до 2,199±0,136 ммоль/л, р 0,05). При этом содержание Хс ЛПОНП снижалось и по сравнению с интактной группой на 20% (р 0,05), а рост ХсЛПНП по сравнению с данными интактных животных (41% ) полностью предотвратить не удалось (р 0,05) (табл.8, рис.10).
Индекс атерогенности при моделировании метаболических нарушений в эксперименте на фоне дополнительного введения мексидола снижался на 46% (с 5,09±0,26 до 2,74±0,16, р 0,001) от уровня показателей животных контрольной группы. При этом рост по сравнению с интактной группой составил 34% (р 0,05).
Исследование влияния дополнительного применения милдроната на некоторые эхокардиографические показатели у больных стабильной стенокардией на фоне стационарного лечения
У пациентов 2-й клинической группы при поступлении размеры левого предсердия составили 4,043±0,165 см. На фоне проведенной терапии показатель достоверно не изменился: 4,02±0,13 см (р 0,05). Конечный диастолический размер левого желудочка составил 5,65±0,13 см и 5,504±0,103 см (р 0,05) при поступлении и выписке соответственно. Не наблюдалось достоверной динамики и в изменении конечного систолического размера левого желудочка, который при поступлении составлял 4,02±0,14 см и при выписке - 3,86±0,16 см (р 0,05).
При отдельном анализе показателей внутрисердечной гемодинамики, не соответствующих норме, было выявлено, что во 2-й клинической группе у таких пациентов так же, как и у больных, получавших только стандартную терапию, не было выявлено их достоверной динамики на фоне стационарного лечения. Так, размеры левого предсердия составившие при поступлении 4,54±0,18 см, на момент выписки не менялись - 4,411±0,136см (р 0,05). Конечный диастолическии размер левого желудочка составил 6,3±0,203 см и 6,0±0,183 см соответственно (р 0,05). Не наблюдалось сокращения конечного систолического размера левого желудочка, который при поступлении составлял 4,257±0,163 см и при выписке - 3,97±0,173 см (р 0,05).
Фракция выброса при исходном снижении глобальной сократимости левого1 желудочка составила 49,5±1,83 мл/с, на момент выписки - 52,83±2,04 (р 0,05). Процент укорочения левого желудочка составил при этом 26,0±2,32% и 30,0±3,44% (р 0,05) (таб. 21, рис.20). При отдельном анализе показателей внутрисердечной гемодинамики у пациентов с сохраненной сократительной способностью левого желудочка было выявлено, что на фоне дополнительного применения милдроната в качестве метаболической терапии на стационарном этапе лечения достоверно возрастала фракция выброса (с 60,07±0,98 мл/сек при поступлении до 64,57±1,48 мл/сек при выписке, р 0,05) (таб.22, рис.21). Таким образом, использование милдроната в комплексной метаболической терапии больных стабильной стенокардией приводило к более выраженной динамике данных эхокардиографического исследования у пациентов с исходно нормальными показателями сократительной способности левого желудочка и размеров камер сердца. При исследовании показателей трансмитрального кровотока у больных 2-й клинической группы было выявлено, что пиковая скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка (Е) составила у больных 2-й клинической группы при поступлении 0,531±0,030 см/с, при выписке достоверных изменений выявлено не было - 0,577±0,034 см/с (р 0,05). Процентная динамика показателя не отличалась от таковой в 1-й клинической группе (табл.23). Пиковая скорость позднего диастолического трансмитрального кровотока (пик А) при поступлении составила 0,612±0,029 см/с, а на фоне проведенного лечения - 0,658±0,048 см/с (р 0,05). При этом наблюдалась разница с данными 1-й группы (123,2±8,21%) в процентной динамике показателя, которая во 2-й группе составила 107±5,53% (р 0,05).
При этом соотношение величин пиковых скоростей трансмитрального кровотока Е/А, характеризующих диастолическую функцию, при поступлении (0,901 ±0,084) и при выписке (0,946±0,116, р 0,05) не менялось. При анализе показателей трансмитрального кровотока у пациентов 2-й клинической группы с исходной диастолической дисфункцией I типа на фоне стационарного лечения также не было выявлено достоверной динамики (таб. 24, рис. 22). Е/А У пациентов 1 -й клинической группы на фоне стационарного лечения не наблюдалось достоверного изменения показателей PQ, QRS, RR и ЧСС (табл.25). Проведенный анализ электрокардиографических данных, характеризующих электрическую нестабильность миокарда, показал, что базовое лечение у пациентов 1-й клинической группы не оказало влияния на продолжительность интервалов и величину рассчитанных показателей. Так, интервал QT у больных 1-й клинической группы при поступлении составил 0,413±0,026 сек, а при выписке - 0,430±0,031 сек (р 0,05). При этом конец зубца Т определялся визуально как точка, где зубец Т возвращается к изоэлектрической линии ТР. В случаях, когда в конце зубца Т регистрировалась волна U до возвращения к изоэлектрической линии, интервал QT измерялся до наиболее глубокой точки между Ти U. Отведения, в которых невозможно было точно определить окончание зубца Т, не анализировались.
На фоне стационарного лечения больных со стабильной стенокардией был проведен анализ динамики корригированного по частоте сердечных сокращений интервала QT (QTC), также оценивалась дисперсия интервала QT (AQT) и AQTC. Измерение дисперсии интервала QT проводилось по 12 отведениям каждой ЭКГ. ЭКГ, на которых менее 7 отведений были доступны для анализа, из исследования исключались. Учитывая, что под наблюдением не находилось пациентов с мерцательной аритмией в настоящее время, данный критерий при исключении анализа интервала не учитывался. Не анализировались также ЭКГ с уширением комплекса QRS более 0,11 с.
Описанная методика измерения дисперсии интервала QT аналогична используемой другими авторами (Kautzer J. et al., 1994; Glance J.M., et ah, 1995. В ряде работ (Pye M. Et ah, 1994; Davey P.P., et ah, 1994; Barr C.S., et ah, 1994; Tielemfn R.G., Crijns H.J., 1995; Perkiomaki J.S., Koistintn M.J., 1995; Kautzer J. et al., 1994) отмечено, что этот показатель увеличивается при ряде органических поражений миокарда, в том числе при разных формах ИБС. Доступными для исследования в 1-й клинической группе оказались 52 электрокардиограммы, из них 25 электрокардиограмм, снятых до начала лечения и 23 электрокардиограммы, снятых перед выпиской из стационара. Величина интервала QTc в 1-й клинической группе при поступлении составила 0,427±0,022 сек. При этом интервал QTC считается патологическим, если превышает 0,42с (Орлов В.Н., 2001). На фоне лечения не наблюдалось достоверного изменения показателя: QTc при выписке у пациентов 1-й клинической группы составил 0,438±0,021 сек (р 0,05). Показатель дисперсии интервала QT (AQT) при поступлении составил 0,028±0,006сек, после проведенного курса лечения уменьшения его не наблюдалось - 0,030±0,005сек (р 0,05).
