Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Влияние лекарственных препаратов на развитие потомства (обзор литературы) 9
1.1. Влияние лекарственных средств на внутриутробное развитие плода 10
1.2. Влияние лекарственных средств на постнатальное развитие потомства 12
1.3. Влияние психотропных препаратов на лактацию и развитие потомства 27
Глава 2. Материалы и методы 39
Глава 3. Трансплацентарные свойства бемитила и бромантана приантенатальном введении беременным крысам в период органогенеза 51
3.1. Влияние бемитила и бромантана на внутриутробное развитие крысят 51
3.1.1. Опыты с бемитилом 52
3.1.2. Опыты с бромантаном 5 5
3.2. Отдаленное влияние бемитила и бромантана на постнатальное развитие крысят 58
3.2.1. Опыты с бемитилом 59
3.2.2. Опыты с бромантаном 63
3.3. Заключение 67
Глава 4. Влияние бемитила и бромантана при введении лактирующим самкам на физическое созревание инфантильных крысят 71
4.1. Опыты с бемитилом 72
4.1.1 Состояние крыс матерей в периоды беременности и вскармливания потомства 72
4.1.2. Масса тела и физическое развитие инфантильных крысят 74
4.1.3. Проникновение с молоком матери в организм крысят 77
4.1.4. Сенсорно-двигательные рефлексы крысят 80
4.1.5. Масса внутренних органов крысят 83
4.1.6. Заключение 85
4.2. Опыты с бромантаном 89
4.2.1. Состояние крыс матерей в периоды беременности и вскармливания потомства 89
4.2.2. Масса тела и физическое развитие инфантильных крысят 91
4.2.3. Сенсорно-двигательные рефлексы крысят 94
4.2.4. Масса внутренних органов крысят 97
4.2.5. Заключение 99
Глава 5. Отдаленное влияние бемитила и бромантана при введении лактирующим самкам на развитие ювенильных крысят 102
5.1. Опыты с бемитилом 103
5.1.1. Динамика массы тела и внутренних органов крысят 103
5.1.2. Поведенческая активность крысят 113
5.1..3. Обучаемость крысят 118
5.1.4. Половое развитие крысят 121
5.1.5. Заключение 123
5.2. Опыты с бромантаном 128
5.2.1. Динамика массы тела и внутренних органов крысят 129
5.2.2. Поведенческая активность крысят 138
5.2.3. Обучаемость крысят 143
5.2.4. Половое развитие крысят 145
5.2.5. Заключение 148
Глава 6. Обсуждение результатов 153
Выводы 180
Список литературы
- Влияние лекарственных средств на постнатальное развитие потомства
- Отдаленное влияние бемитила и бромантана на постнатальное развитие крысят
- Масса тела и физическое развитие инфантильных крысят
- Поведенческая активность крысят
Введение к работе
Актуальность проблемы. До настоящего времени проблема употребления лекарственных препаратов женщинами детородного возраста остается малоизученной и актуальной. Показано (Савельева Г.М., 2003; Фролова О.Г. и соавт., 2003; Арушанян Э.Б., 2003; Кеппа К., et al 2004), что назначение женщинам в периоды беременности и молочного вскармливания многих психотропных препаратов, таких как производных бензодиазепинов, барбитуровой кислоты, препаратов лития, производных ксантина сопряжено с их проникновением в организм ребенка и влиянием на процессы его антенатального и постнатального развития (Петров В.И. и соавт., 1992; Дубовицки М. и соавт., 1996; Лаакман Г. и соавт., 1998; Birnbaum C.S., 1999; Arnon J., 2000; Burt V.K., et al 2001).
В последние десятилетия в клиническую практику была внедрена новая группа психотропных средств, с актопротекторным типом действия. В данную группу вошли препараты "бемитил" (производное бензимидазола) и "бромантан" (производное адамантана). Указанные препараты обладают специфическим мембранопротекторным действием (Морозов И.С. и соавт., 1999; 2001), используются в лечении и коррекции психического и физического состояния человека, находящегося в стрессорных условиях, хорошо переносятся при длительном приеме. Известно, что бемитил и бромантан малотоксичны (Бугаева Л.И. и соавт., 2000), липоидотропны, способны накапливаться в ЦНС и гонадах (Сергеева С.А. и соавт., 1995; 2000), стимулируют половую активность у крыс, влияют на процессы зачатия (Иежица И.Н., 1998; Спасов А.А. и соавт., 2000; Кузубова Е.В., 2001).
Учитывая вышеприведенные сведения, сочли целесообразным исследовать особенности эмбрионального и постнатального развития
крысят, матерям которых бемитил и бромантан вводили в периоды беременности и молочного вскармливания своего потомства.
Настоящая работа выполнялась в рамках научно-исследовательской темы "Изучение общетоксических и эмбриотоксических свойств новых веществ с целью определения безопасности их применения", которая входит в основной план Волгогрдского Государственного медицинского университета. Тема работы утверждена на Заседании Совета Волгоградской медицинской академии 14 января 1998 года (протокол N 7).
Целью настоящей работы явилось исследование ранних и отдаленных эффектов бемитила и бромантана, при введении беременным и лактирующим самкам на эмбриональное и постнатальное развитие потомства.
В соответствии с поставленной целью предусматривалось решение следующих задач:
1.Изучить влияние бемитила и бромантана при антенатальном введении беременным самкам на эмбриональное и постнатальное развитие потомства.
2.Исследовать особенности действия бемитила и бромантана, при введении лактирующим крысам матерям на физическое и половое развитие потомства.
3.У становить возможность проникновения препаратов с молоком матери в организм молочных крысят.
4.Исследовать возможное отдаленное действие бемитила и бромантана на физическое и половое развитие крысят.
5.Определить особенности дозозависимого действия препаратов на постнатальное развитие крысят, в ранние и поздние сроки.
Научная новизна. Впервые исследованы эффекты влияния актопротекторных препаратов бемитила и бромантана на эмбриональное и постнатальное развитие крысят. На примере бемитила изучена
возможность проникновения препаратов с молоком матери в организм крысят. Определена степень дозозависимого влияния актопротекторных препаратов на состояние кормящей самки и ее потомства. Установлено отсутствие повреждающего действия бемитила и бромантана на крыс матерей в периоды беременности и молочного вскармливания потомства. Выявлено стимулирующее влияние препаратов на мышечную силу, на формирование сенсорно-двигательных рефлексов и половое развитие крысят.
Научно-практическая ценность. Изучены ранние и отдаленные эффекты влияния актопротекторных препаратов бемитила и бромантана на эмбриональное развитие и постнатальное формирование крысят, матерям которых препараты вводили в периоды беременности и молочного вскармливания своего потомства. Полученные данные можно использовать в планировании клинических исследований и прогнозе возможных эффектов препаратов.
Реализация результатов исследования. Полученные данные при изучении действия препаратов бемитила и бромантана на лактацию, выделение их с молоком матери, и влияние на постнатальное развитие крысят, вошли в пакет документов представленных в ФК МЗ РФ, и будут использованы в коррекции показаний и противопоказаний при клиническом использовании. Данные, полученные по действию актопротекторных препаратов на постнатальное развитие потомства, используются в научно-исследовательской работе НИИ фармакологии ВолГМУ и НИИ фармакологии РАМН, а также в лекционном материале кафедры фармакологии Волгоградского медицинского Университета, Кубанской медицинской академии и Воронежской медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту.
1.Препараты бемитил и бромантан при введении крысам самкам в период беременности и молочного вскармливания потомства, оказывают
раннее и отдаленное стимулирующее влияние на физическое развитие крысят.
2.Препарат бемитил с грудным молоком попадает в организм вскармливаемых крысят.
3.Препараты бемитил и бромантан при антенатальном введении беременным крысам самкам в период органогенеза снижают постимплантационную гибель плодов и оказывают благоприятное влияние на эмбриогенез.
4.Препараты бемитил и бромантан при введении лактирующим матерям самкам оказывают стимулирующее влияние на физическое и половое созревание крысят в инфантильный, ювенильный и пубертатный периоды развития.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены на научных сессиях молодых ученых Волгоградского медицинского Университета (1997-2003), Научной конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины", посвященной 240-летию ММА им. И.М.Сеченова (Москва, 1998), Всероссийской научной конференции "От Materia medica к современным медицинским технологиям" (Санкт-Петербург, 1998), Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург, 1999), Научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств "Лекарства-человеку" (Харьков, 1999), "55-й и 56-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров" (Пятигорск, 2000; 2001), Научно-практической конференции, посвященной 35-летию фармацевтического факультета "Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики" (Курск, 2001), Научно-практической конференции, посвященной 150-летию со дня рождения Н.Е.Веденского (Волгоград,
2002), 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии" (Москва, 2003).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 218 страницах машинописного текста и проиллюстрирована 76 таблицами и 2 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (главы 2-5), обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 277 отечественных и 85 зарубежных источников.
Влияние лекарственных средств на постнатальное развитие потомства
В постнатальный период, у новорожденного сохраняется тесная связь с матерью до окончания периода кормления грудью. В это время возможно воздействие на младенца лекарственными препаратами, поступающими в его организм с молоком матери (Савельева Г.М., 2003; Фролова О.Г. и соавт., 2003). Из данных литературы известно (Любимов Б.И. и соавт., 1986; Тараховский М.Л., 1990; Петров В.И. и соавт., 1992; Clarke С, 1997; Koiter T.R., 1999), что лекарственное средство, попавшее в кровь, изначально проходит через ряд клеточно-мембранных барьеров (эндотелий капилляров, интерстициальную жидкость, клеточные мембраны), а затем попадает в альвеолярные клетки молочной железы. При этом естественно, вскармливаемый грудным молоком ребенок, может оказаться невольным реципиентом введенных матери лекарственных препаратов. Так показано, что вместе с грудным молоком в организм ребенка поступают такие лекарственные средства, как индометацин (Гусель В.А. и соавт.., 1989; Кирющенков А.П. и соавт., 1990), антибиотики группы левомицетина, бензилпенициллин, тетрациклины, сульфаниламиды (Мазурин А.В., 1980; Маркова И.В. и соавт., 1984; Гусель В.А. и соавт., 1989; Кирющенков А.П. и соавт., 1990; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997, 2000), налидиксовая кислота (Маркова И.В. и соавт., 1984; Гусель В.А. и соавт., 1989; Кирющенков А.П. и соавт., 1990), неодикумарин (Кирющенков А.П. и соавт., 1990), резерпин (Маркова И.В. и соавт., 1984; Гусель В.А. и соавт., 1989; Кирющенков А.П. и соавт., 1990), психотропные препараты: нейролептики, противосудорожные, снотворные, антидепрессанты, седативные (Мазурин А.В., 1980; Маркова И.В. и соавт., 1984; Гусель В.А. и соавт., 1989; Кирющенков А.П. и соавт., 1990; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997, 2000; Maitra R., 1996; Kuller J.A., et al 1996; Yoshida К., et al 1999). В свою очередь, женщина, принимаемая лекарственное средство в период грудного вскармливания, подвергается воздействию принимаемого ею лекарственного препарата, которое может влиять на секрецию молока. Регуляция секреции молока на уровне ЦНС, осуществляется гормоном гипофиза - пролактином, образование которого контролируется нейросекреторными структурами гипоталамуса (Алиев М.Г. и соавт., 1990; Сапронов Н.С., 1998; Demarest К.Т., 1984; Ben-Jonathan N., 1985; Shanks N., et al., 1999). Кроме того, гипоталамус продуцирует и гормоны, способные как тормозить (пролактостатин пролактинингибирующий фактор), так и стимулировать (пролактолиберин - пролактин-рилизинг-фактор) освобождение пролактина (Воронцов И.М. и соавт., 1993; Држевецкая И.А., 1994; Роберт Б. Джаффе 1998). Гипоталамический контроль секреции осуществляется координированным действием ряда биологически активных веществ: моноаминов, тиролиберина, опиоидов, гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК), вазоинтенстинального пептида и др. Особое значение в данной цепи имеют нейромедиаторы дофамин (ДА) и серотонин. Ингибирующий эффект гипоталамуса на пролактинобразование в аденогипофизе, осуществляется его тубероинфундибулярными дофаминергическими нейронами. Дофамин, высвобождаясь из терминалей этих нейронов в гипофизарную портальную кровь, воздействует дистантно на пролактинсекретирующие клетки ад єно гипофиза и ингибирует как синтез, так и секрецию пролактина (Дэвид К. Клонофф и соавт., 1998; С.СК.Иен и соавт,, 1998; Li С, et al., 1999). Повышение серотонинергической активности гипоталамуса приводит к увеличению секреции пролактина. Сам серотонин на лактотропы аденогипофиза непосредственно не действует. Активация секреции пролактина серотонином осуществляется через торможение выделения гипоталамического дофамина. Сосательные стимулы важны как для осуществления рефлекса молокоотдачи, так и поддержания адекватно лактационному периоду высокого уровня секреции пролактина (Parisi M.N., 1987). Серотонинергические структуры мозга активно участвуют в передаче влияния сосательных импульсов с молочной железы на гипоталамо-гипофизарную систему. Следовательно, интенсивность секреции пролактина зависит от моноаминергических систем гипоталамуса (Сапронов Н.С., 1998).
Показано (Алиев М.Г. и соавт., 1998), что под влиянием дофаминомиметических препаратов подавляется секреция пролактина, уровень которого в крови лактирующих крыс на 5-й день лактации отчетливо снижается. При этом заметно снижается содержание пролактина и в молоке. Учитывая, что пролактин является главным гормоном лактогенеза, то подавление его секреции в начале лактации обуславливает снижение продукции молока. Последнее сказывается на массе тела вскармливаемого новорожденного и на качестве его физического развития. Вместе с тем, пролактин поступающий с молоком матери в организм новорожденных участвует также и в формировании неиромедиаторных систем гипоталамуса (Moore К.Е., et al., 1980; Shanks N., et al., 1999). Дефицит поступления гормона в ранний период постнатального развития, отражается на нейрохимической организации гипоталамо-гипофизарной области и связанных с ним областей мозга, затрагивая при этом, и механизмы половой дифференцировки мозга (Резников А.Г., 1982; Коуи А., 1987; Дернер Г., и соавт., 1988; Бабичев В.Н., 1995), С другой стороны, пролактин запускает ферментативные системы, общие для обмена катехоламинов и серотонина. Не исключается влияние неонатального молочного пролактина на индукцию генов этих ферментов. Очевидно, что пролактин грудного молока, проникая в организм новорожденного в период функционального созревания нейроэндокринной системы, участвует в формировании центрального механизма регуляции собственной секреции. Поэтому, если пролактин молока оказывает какое-либо влияние на раннее постнатальное становление собственного механизма гипоталамической регуляции в организме крысенка, то это влияние должно быть опосредовано изменениями неиромедиаторных (особенно дофаминергической) систем гипоталамо-гипофизарной оси (Moore К.Е., et al., 1980; Shanks N., et al., 1999). Поскольку пролактин является одним из центральных гормонов, то изменение его секреции у матери отражается на физическом развитии новорожденного (Маркова И.В. и соавт., 1984; Гусель В.А. и соавт., 1989).
Отдаленное влияние бемитила и бромантана на постнатальное развитие крысят
О возможном действии лекарств на вскармливаемого грудным молоком ребенка судят по ряду параметров, как величина показателя отношения концентрации препарата в молоке к таковой в плазме крови матери (если коэффициент больше единицы, то это свидетельствует о реальной опасности нежелательного влияния лекарственных средств). Другим показателем является степень всасывания лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте ребенка, а также токсичность лекарственных веществ, и способность их к накоплению в организме ребенка даже при поступлении в малых количествах. Для характеристики процесса выделения лекарственных препаратов с грудным молоком, также необходимо учитывать, что коэффициент молоко/плазма как правило не зависит от величины концентрации большинства лекарств в крови. Считается, что концентрация препарата в молоке всегда пропорциональна его концентрации в плазме крови (Маркова И.В. и соавт., 1984; Гусель В.А. и соавт., 1989; Лоуренс Д.Р. и соавт., 1993; Држевецкая И.А., 1994; Craig М. et al., 2001). Вместе с тем по данным этих авторов, концентрация лекарств в молоке не зависит от объема лактации. Также для молока и плазмы крови величина периода полувыведения данного лекарственного средства одинакова. При этом, концентрация лекарств в молоке зависит от рК препарата. Слабые основания в большей степени концентрируются в молоке (рН 7,0), чем в плазме крови (рН 7,4), так как в молоке сильнее диссоциируют и поэтому хуже диффундируют обратно в кровь. Слабые кислоты наоборот, меньше концентрируются в молоке. Наряду с этим, необходимо еще учитывать и липоидорастворимость вещества (так как низкая растворимость в жирах уменьшает проникновение препарата в молоко), связь с белками плазмы крови (чем больше оно связано с белками плазмы крови, тем меньше его выделяется с молоком), а также длительность циркуляции в крови. Следовательно, чем больше перерыв между приемом лекарственного средства и кормлением ребенка грудью, тем меньше его концентрация в плазме крови у матери, а значит и в ее молоке (Воронцов И.М. и соавт., 1993).
Известно, что антипсихотическое действие большинства нейролептиков с одной стороны, обусловлено специфическим воздействием на моноаминергические (в большей степени дофаминергические) структуры в мезолимбической и мезофронтальной системах. С другой стороны механизм антипсихотической активности у них, обусловлен совокупным влиянием и на холинергические структуры (Halbreich N., et al., 1990). Такие механизмы, по мнению некоторых исследователей (Лаакман Г., и соавт., 1998; Halbreich N., et al., 1990) могут и обуславливать возможное влияние на процессы лактации и соответственно отражаться на развитии ребенка.
Halbreich N., et al (1990), подразделили все нейролептики на типичные и атипичные. Типичные нейролептики имеют высокий аффинитет к Пг-рецепторам и ведут к большому выбросу пролактина. А атипичные нейролептики также вызывают повышение уровня пролактина, но по сравнению с типичными оно более умеренное, поскольку данные препараты обладают низким аффинитетом к D2 рецепторам. При этом по данным этих же авторов, специфическое действие на процессы лактации и физическое развитие ребенка сохраняются при применении нейролептиков, даже с учетом селективного снижения их вводимой дозы кормящей матери. В дальнейшем у новорожденных появляется сонливость, седация, угнетение рефлексов, дистония, риск возникновения поздних дискинезий (Кирющенков А.П. и соавт., 1990; Лоуренс Д.Р. и соавт., 1993; Выборных Д.Э.,1996).
Первые сведения о пролактинстимулирующих эффектах у психотропных средств датируются началом 60-х годов. Так сообщалось, что у женщин при длительном лечении психотропными препаратами возникали гиперпролактинемия стимулирующая молочную железу и нарушение менструального цикла, вплоть до аменореи и ановуляции (Лаакман Г., и соавт., 1998; Burt V.K. et al., 2001). По данным тех же авторов, психотропные препараты применяемые матерью в период молочного вскармливания ребенка, влияют не только на процессы лактации, но и на развитие ребенка.
Масса тела и физическое развитие инфантильных крысят
По результатам проведенных исследований можно сделать заключение, что препарат бемитил, вводимый в течение двух недель кормящим самкам в дозах 20 и 100 мг/кг, оказывает влияние на физическое созревание потомств крысят. Обобщенные данные о влиянии препарата приведены в таблице 4.16. Из представленного материала видно, что у развивающихся инфантильных крысят, под действием бемитила в дозе 20 мг/кг снижался прирост массы тела, запаздывали сроки прорезывания резцов и открытия глаз. При этом, поведенческая активность подрастающих крысят в "открытом поле" была несколько снижена. Вместе с тем у инфантильных крысят интенсифицировались процессы формирования сенсорно-двигательных рефлексов, а также и увеличения мышечной силы.
При исследование процессов физического созревания, у инфантильных крысят 3 группы, также фиксировались изменения в их развитии. У них, прирост массы тела существенно не изменялся относительно контрольных значений, но прослеживалась тенденция запаздывания сроков обрастания шерстным покровом, прорезывания резцов, открытия глаз, а также подъема головы, тела и ползания. Вместе с тем у данных животных активировались процессы созревания сенсорно-двигательных рефлексов. Это проявлялось в опережении скорости выполнения рефлекса в тесте "отрицательный геотаксис", "избегание обрыва" и увеличение мышечной силы. При исследование двигательной активности у подрастающих крысят, латентное время выхода из центра удлинялось по сравнению с контрольной группой, тогда как горизонтальная подвижность была в пределах контрольных величин.
В дальнейших исследованиях при определении проникновения бемитила с молоком матери в организм вскармливаемых крысят было установлено, что после введения, препарат начинает обнаруживаться через 30-60 минут в крови и молочных железах матерей. В последующем, его концентрация в данных тканях достигает максимальных значений через два-три часа. В этот же промежуток времени, указанный препарат фиксировался в содержимом желудка крысят. Таким образом, в проведенных экспериментах были подтверждены, ранние высказанные предположения, о проникновении бемитила с молоком матери в организм вскармливаемых крысят. По данным литературы (Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., 1982; 1984; Иежица ИЛ., Бугаева Л.И., Кузубова Е.А., 1998; 2001) известно, что препарат липофильный и обладает кумулирующим действием. Учитывая обозначенные обстоятельства можно предположить, что, проникая в организм крысят, бемитил также способен кумулировать, а в последующем и оказывать влияние на физическое созревание потомств. Высказанное предположение согласуется с результатами исследований по физическому созреванию инфантильных крысят, а также и с результатами макроскопического морфологического обследования у них внутренних органов. В данных исследованиях у эвтаназированных одномесячных крысят, выявлены достоверные изменения коэффициентов масс таких органов, как селезенка, надпочечники, гонады и тимус. При этом, изменения коэффициентов масс селезенки, надпочечников и гонад были в сторону увеличения, а массы тимуса, наоборот в сторону снижения, относительно контрольной группы крысят.
По результатам наблюдений за крысами самками в период беременности, у всех наблюдаемых групп выявлено удовлетворительное состояние и практически одинаковый прирост их массы тела (таблица 4.9.). Слизистые оболочки у них были чистыми, шерстный покров гладкий, лоснящийся. За два, три дня до родов, крысы-самки начинали устраивать гнездо из опилок. Появление потомства у них фиксировалось на 22 день. Величина помета по группам была практически одинаковой. Эти данные не выходили за пределы физиологических норм.
В послеродовом периоде, динамика прироста массы тела у крыс-матерей разделенных по группам (контрольная и две подопытные, получающие бромантан в дозе 30 и 150 мг/кг) оказалась неоднозначной. Так из результатов наблюдений отраженных таблицей 4.10., видна дозозависимая тенденция меньшего прироста массы тела у кормящих молоком крыс матерей, получавших бромантан в дозе 30 и 150 мг/кг (вторая и третья группы). Однако обозначенная тенденция у крыс самок выравнялась до уровня контрольных значений после перехода крысят на дефинитивное питание. Вместе с тем, общее состояние у подопытных самок второй и третьей групп было идентично контролю. Тогда как в наблюдениях за кормящими крысами в период эксперимента, у лактирующих самок второй и третьей групп выявлена более выраженная тенденция по заботе о своем потомстве. В сравнении с контролем у этих крыс-матерей учащались элементы обнюхивания, груминга и покрытия потомства, а также защиты от внешних воздействий.
Поведенческая активность крысят
В настоящее время, в клиническую практику активно внедряется новая группа психотропных препаратов - "актопротекторы", область применения которых распространяется и на здорового человека, находящегося в неблагоприятных условиях. Из препаратов указанной группы, в клинике используются бемитил (производное бензимидазола) и бромантан (производное адамантана). Известно (Бобков ЮТ., Виноградов В.М., 1982, 1984; Крапивин СВ., Сергеева С.А., Морозов И.С., 1993; Сергеева С.А., Красных Л.М, 1995, 2000; Морозов И.С. и соавт., 1999; Иежица И.Н., Бугаева Л.И., Кузубова Е.А., 1998, 2001), что эти препараты липофильны, хорошо проникают через ГЭБ, обладают кумулирующим действием. Основными местами их накопления являются мозговая, особенно жировая ткань и гонады (Сергеева С.А. и соавт., 1995, 2000). Исследованиями, проведенными И.Н.Иежицей И.Н. и соавт. (1999, 2001), выявлено наличие стимулирующего отдаленного влияния у препарата бемитил в дозе 20 мг/кг, на постнатальное развитие потомства. В подобных же исследованиях с препаратом бромантан, указанными авторами выявлены эффекты отдаленного стимулирующего влияния на физическое развитие потомств-крысят, после введения препарата в дозах 30 и 150 мг/кг крысам до спаривания.
Учитывая данные обстоятельства и актуальность проблемы проникновения психотропных препаратов с молоком матери в организм вскармливаемых крысят, сочли целесообразным продолжить и более углубленно изучить возможность проявления ранних и отдаленных последствий влияния актопротекторных препаратов "бемитил", и "бромантан" на формирование, и половое созревание потомства крысят.
Все исследования были выполнены на потомствах крысят, полученных от спаривания интактных крыс самок с самцами. Препараты бемитил и бромантан, в терапевтических дозах антенатально вводили беременным самкам, в период органогенеза. В терапевтической и пять раз ее превышающей, вводили внутрижелудочно крысам матерям при молочном вскармливании потомства (две недели). На первом этапе исследовали эмбриональные и постнатальные эффекты препаратов "бемитил" и "бромантан". На втором этапе прослеживали ранние и отдаленные эффекты влияния бемитила и бромантана, вводимых крысам матерям, на физическое развитие инфантильных и ювенильных крысят, а также, и на половое созревание пубертатных крысят. Вместе с тем, наблюдали за поведением крыс матерей и развитием потомства. При этом, также обращали внимание на общее состояние крыс матерей как в периоды вынашивания крысят, так и в период вскармливания своего потомства.
Учитывая анализ литературных данных и выше представленные сведения, сочли целесообразным изучить влияние антенатального введения бемитила и бромантана на эмбриональное и постнатальное развитие крысят. В представленной ниже серии экспериментов, препараты бемитил и бромантан вводили беременным самкам в период органогенеза в терапевтических дозах. По результатам экспериментов, было установлено положительное влияние бемитила и бромантана на общее состояние беременных крыс матерей. Выявлено, что в период введения данных препаратов у беременных самок, шерстный покров был гладким, лоснящимся и блестящим, слизистые оболочки чистые, и прирост массы тела достоверно опережал контрольные величины. При этом, за два дня до родов, подопытные беременные самки начинали устраивать гнезда (что не отмечено у контрольных животных). После родов, забота о потомстве у этих самок проявлялась в большей степени, нежели в контроле.
Из представленных наблюдений установлено, что бемитил и бромантан, вводимые крысам самкам в период беременности, не оказывают негативного влияния на их состояние. Более того, судя по интегративным показателям, можно было предположить о положительном вмешательстве препаратов на качественные основы процессов репродукции у беременных
самок. Данное предположение согласуется и с результатами вскрытия беременных самок. Так, в экспериментах с бемитилом, у беременных самок после эвтаназии, выявлено снижение постимплантационной гибели плодов, отсутствие резорбций, а также увеличение массы тела и краниокаудальных размеров у эмбрионов. Кроме того, у этих эмбрионов снижался и процент подкожных геморрагии. При осмотре, у окрашенных по методу Доусона эмбрионов, было отмечено увеличение точек оссификаций в грудном отделе и конечностях. А при микроскопическом обследовании послойных, серийных срезов у этих эмбрионов, аномалий развития не выявлено. По сравнению с контролем, у обследуемых плодов прослеживалась тенденция уменьшения числа кровоизлияний во внутренние органы.
