Содержание к диссертации
Введение
2. Обзор литературы
2.1 Гистаминовые рецепторы сердца и мозга. Роль в механизмах действия лекарственных средств 11
2.2 Роль рецепторов гистамина в физиологии и патологии центральной нервной системы 17
2.3 Роль рецепторов гистамина в физиологии и патологии сердца 24
3. Материалы и методы
3.1 Препаративная часть 30
3.2 Методы исследования 35
3.3 Постановка экспериментов 37
4.Результаты собственных исследований
4.1 Влияние истинной и ложной овариэктомии на гистаминовые рецепторы сердца и мозга
4.2 Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга кастрированных самок 54
4.3 Влияние инфаркта миокарда на рецепторы гистамина сердц и мозга животных после истинной и ложной овариэктомии 62
4.4 Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга в динамике инфаркта миокарда 78
5. Обсуждение результатов 100
Выводы
Список литературы 112
- Роль рецепторов гистамина в физиологии и патологии центральной нервной системы
- Роль рецепторов гистамина в физиологии и патологии сердца
- Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга кастрированных самок
- Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга в динамике инфаркта миокарда
Введение к работе
В последние годы усилия исследователей направлены на создание новых препаратов для заместительной гормональной терапии в период менопаузы и оптимизацию их назначения. Потребность в данных препаратах связана с патологическим течением периода менопаузы у ряда женщин, особенно, у подвергшихся хирургической овариэктомии в молодом возрасте [3,9]. Все симптомы, возникающие в климактерическом периоде, можно разделить на ранние и поздние. К ранним симптомам относятся: приливы жара, повышенная потливость, головные боли, нарушение сна, ухудшение памяти. Поздними проявлениями климактерического периода считаются: атеросклероз, артериальная гипертензия, ИБС и другие сердечно- сосудистые заболевания, недержание мочи, мышечно-суставные боли, остеопороз, снижение памяти [29]. Инфаркт миокарда у женщин протекает тяжелее, чем у мужчин. У женщин чаще развивается левожелудочковая недостаточность, нарушения ритма и проводимости [15].
Существует целый ряд высокоэффективных препаратов женских половых гормонов, таких как: клиогест, климонорм, трисеквенс, фемостон. Фемостон содержит микронизированный 170- эстрадиол и дидрогестерон. Микронизированный эстрадиол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, и после достижения равновесной концентрации его средний уровень при непрерывном приеме остается относительно постоянным. Дидрогестерон характеризуется метаболической стабильностью, избирательными прогестагенными свойствами и отсутствием эстрогенной, андрогенной и минералокортикоидной активности [70].
Терапия фемостоном уменьшает нейровегетативные симптомы, улучшает липидный спектр крови, состояние урогенитального тракта, купирует психоэмоциональные, обменно-эндокринные нарушения, снижает резорбцию костной ткани [23].
Однако в нашей стране заместительную гормональную терапию принимают лишь 1-4 % женщин с овариэктомическим синдромом. Отчасти это обусловлено наличием противопоказаний и повышением риска тромботических, онкологических, сердечно-сосудистых осложнений заместительной гормональной терапии, особенно в первые годы [2, 4].
Молекулярные механизмы основных и побочных эффектов препаратов женских половых стероидов недостаточно изучены. Известно, что женские половые гормоны, через внутриклеточные рецепторы эстрогенов и гестагенов способны активировать или подавлять экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов [52]. Однако нет сведений о влиянии этих лекарственных средств на гистаминергическую нейромедиаторную систему.
Гистаминовым рецепторам отводится важная роль в регуляции деятельности сердца и мозга. Hi рецепторы сердца участвуют в регуляции ритма и проводимости. Их блокада вызывает удлинение интервала QT, AV - блокаду, желудочковые тахикардии [60, 94]. H2 рецепторы сердца принимают участие в реализации инотропного и аритмогенного эффектов гистамина. Так агонисты Н2 рецепторов эффективны при застойной сердечной недостаточности, а их блокада устраняет аритмогенное действие гистамина [74, 90]. В литературе имеются данные об участии гистамина в повреждении миокарда при ишемии [165].
В головном мозге рецепторы гистамина участвуют в регуляции сна, восприятии болевых импульсов, формировании пространственной и долговременной памяти, участвуют в реализации когнитивных функций, патогенезе шизофрении [61, 129, 137, 146, 158].
Однако роль гистаминовых рецепторов в развитии осложнений периода менопаузы, а также основных и побочных эффектов препаратов женских половых гормонов не изучалась. Изучение гистаминовых рецепторов сердца и мозга после хирургической овариэктомии представляется важным для понимания молекулярных механизмов патогенеза овариэктомического синдрома и для оптимизации гормональной заместительной терапии в период менопаузы в норме и при инфаркте миокарда.
Цель исследования. Определить характер действия препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга крыс после хирургической овариэктомии и в динамике экспериментального инфаркта миокарда.
Роль рецепторов гистамина в физиологии и патологии центральной нервной системы
Гистамин повышает силу сердечных сокращений через различные гистаминовые рецепторы у человека и животных. Положительный инотропный эффект на человеческом сердце гистамин оказывал в тех же концентрациях, в которых повышал активность аденилатциклазы, то есть через Н2-рецепторы [56]. Силу сокращений левого предсердия морской свинки гистамин повышал через Hi-рецепторы [92].
На изолированных сосочковых мышцах кролика положительный инотропный эффект (ПИЭ) гистамина связан с возбуждением Нг рецепторов [91]. На изолированном левом предсердии кролика повышение силы сердечных сокращений гистамином сопровождалось повышением уровня цАМФ и блокировалось циметидином, что характерно для возбуждения Н2-рецепторов [65, 67, 89]. Какие же типы гистаминовых рецепторов опосредуют положительный инотропный эффект гистамина у морских свинок и кроликов? ПИЭ гистамина у свинок блокировался циметидином, а у кроликов - мепирамином. Следовательно, ПИЭ гистамина у свинок опосредуется Н2-, а у кроликов Н]-рецепторами. Однако в случае блокады Н2-рецепторов у свинок гистамин усиливал силу сердечных сокращений через Hi-рецепторы, а у кроликов - через Н2-рецепторы в случае блокады Hi-рецепторов.
Таким образом, в ПИЭ гистамина вовлечены больше Hi-рецепторы у кроликов и Н2- у свинок. Их активация подавляет вовлечение других рецепторов. Видовые различия обусловлены различиями не в плотности рецепторов, а в количестве аденилатциклазы [90].
Hi и Н2-рецепторы мозга вовлечены в регуляцию АД и ЧСС. Введение гистамина в желудочки мозга через 5 мин после кровопотери в дозе 0,5-5 нмоль вызывало дозозависимое повышение АД и ЧСС. Выживаемость крыс в течение 2 ч составляла 100% после введения гистамина в дозе 5 нмоль. Предварительное введение блокатора Нг рецепторов хлорфенирамина или блокатора Н2-рецепторов ранитидина существенно уменьшало эффект [103].
О вовлечении гистаминовых рецепторов в регуляцию тонуса сосудодвигательного центра свидетельствуют и другие работы [104]. Введение гистамина в/в в дозе 5мкг морским свинкам с кардиомиопатией, вызванной левотироксином, приводило к развитию более выраженной тахикардии, снижению коронарного кровотока, а также более раннему возникновению атриовентрикулярного блока на изолированном сердце по сравнению с нормальным сердцем [98].
На изолированных эпикардиальных коронарных сосудах собак гистамин в низких концентрациях расширял, в больших вначале сужал, затем расширял коронарные сосуды. В аналогичных условиях агонист Нг рецепторов 2-пиридил-этиламин в низких концентрациях только сужал, в больших вначале расширял, а затем сужал коронарные артерии. Агонист Нг-рецепторов димаприт только расширял сосуды. Эпикардиальные коронарные сосуды собак содержат Нр и Н2-рецепторы, которые опосредуют коронаросуживающий и коронарорасширяющий, соответственно, эффекты гистамина [133]. Расширение коронарных сосудов большими концентрациями агонистов Нг рецепторов, по-видимому, опосредовано выделением эндотелиального релаксирующего фактора [124]. Сужение коронарных артерий большими концентрациями Нг-агонистов обусловлено их тираминоподобным действием и выделением норадреналина.
Коронарный кровоток в субэндокардиальной области миокарда собак усиливался при активации как Нг-, так и Ні-рецепторов. В эндокардиальных коронарных сосудах Hi-рецепторы опосредуют коронарорасширяющий эффект гистамина [64].
В изолированном сердце кролика гистамин сужал коронарные сосуды через Нг рецепторы, так как антагонисты Ні-рецепторов мепирамин и хлорфенирамин устраняли действие гистамина [66]. Таким образом, у животных гистамин через Нг-рецепторы расширяет, а через Нг рецепторы сужает или расширяет коронарные сосуды.
У человека гистамин индуцирует спазм крупных коронарных артерий и релаксацию артерий малого калибра. Сосудосуживающее действие гистамина проявляется в ишемическом смещении сегмента ST на ЭКГ, увеличением скорости продукции миокардом молочной кислоты. Антагонисты Hi-рецепторов предупреждают коронароспазм. Расширение артерий малого калибра обусловлено активацией Нг-рецепторов [57].
В гладкомышечных клетках артерии мозга обнаружены МРНК Н]И Н2-рецепторов, которые опосредуют вазомоторные эффекты гистамина. Вазорелаксантное действие гистамина на сосуды мозга ослабляется после удаления эндотелия сосудов или ингибирования активности NO синтетазы [101].
Нг-рецепторы опосредуют сосудорасширяющее действие гистамина путем повышения внутриклеточного уровня цАМФ в гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов [93]. Сокращение сосудов, опосредованное Ні-рецепторами, обусловлено повышением уровня 94- 94 внутриклеточного Са . Концентрация Са в цитозоле под влиянием гистамина повышается двухфазно. Пиковый компонент этой реакции 94 связан с высвобождением Са из внутриклеточных депо, а фаза плато - с поступлением Са2+ извне, открытие Са2+ каналов связано с повышением уровня инозитолфосфата [127]. В норме роль эндогенного гистамина в регуляции деятельности сердца и сосудов недостаточно ясна. Он не играет никакой роли в ауторегуляции коронарного кровообращения [111]. Блокада Нг-рецепторов фамотидином у здоровых испытуемых не изменяла АД, процент фракционного сокращения левого желудочка, круговое напряжение стенки в конце систолы, объёмный ударный индекс, сердечный индекс, общее сосудистое сопротивление. Предполагают, что у людей состояние основного левожелудочкового сокращения не зависит от Нг-медиаторных механизмов гистамина [53]. Другие антагонисты Н2 рецепторов (имидазолы, фураны, тиазолы, пиперидинометилфенокси производные), также не изменяли сердечную деятельность [50].
Роль рецепторов гистамина в физиологии и патологии сердца
Введение гистамина в желудочки мозга вызывает повышение скорости кровотока в гиппокампе. Этот эффект гистамина реализуется через Hi- и Нг-рецепторы, так как Hi блокатор дифенгидрамин и Н2 блокатор золантадин ингибировали повышение скорости кровотока, вызванное гистамином [157]. Н3-рецепторы участвуют в регуляции проницаемости ГЭБ. Введение Нз блокатора бетагистина в дозе 72 мг/кг повышает проницаемость ГЭБ для Н2 блокатора ранитидина [159].
Гистамин и центральные Hi рецепторы участвуют в формировании токсических эффектов при тяжелых отравлениях фосфаколом и аминостигмином. Об этом свидетельствует повышение эффективности антидотной профилактики атропина и дипироксима димедролом и пипольфеном, но не лоратадином [30].
На крысах Вистар установлено, что Нр антагонисты сокращают латентный период наступления сна, сопровождающегося медленными волнами ЭЭГ. Эта способность снижалась в ряду прометадин- — хлорфенирамин—» дифенгидрамин — пириламин. Кроме того, они удлиняют продолжительность сна. Эта способность снижалась в, ряду хлорфенирамин — прометазин— дифенгидрамин — пириламин. Возможно применение Нрблокаторов в качестве снотворных средств [146].
Введение в латеральные желудочки крыс Вистар гистамина, атакже Нь Н2, и Нз агонистов и антагонистов показало, что активация центральных Н3 рецепторов стимулирует потребление воды, а Н2 рецепторы опосредуют диуретический эффект [115].
Бомбезин в дозе 0,6 мг/кг подкожно снижает потребление1 материнского молока и увеличивает продолжительность интервалов между сосаниями. Предварительное введение Нз агониста иметита полностью блокирует эффект бомбезина. Аналогичный эффект вызывает а-метилгистамин. Н3 агонисты подавляют выброс гистамина, а бомбезин по-видимому, усиливает это процесс [107].
Гистаминергическая система мозга вовлечена в модуляцию поведения облизывания, индуцированного апоморфином. Hi и Н2 агонисты НТМТ и димаприб соответственно потенцировали эффект апоморфина. Hi блокаторы дексхлорфенирамин и дифенгидрамин, а также Н2 блокаторы фамотидин и ранитидин устраняли действие Hi и Н2 агонистов. Агонист Н3 рецепторов иметит ослаблял эффект аноморфина, а антагонист тиоперамид блокировал эффект иметита [73].
Блокада Нз рецепторов гранулярных нейронов мозжечка новорожденных крыс оказывает наиболее выраженный защитный эффект при нейротоксическом воздействии гистамина [80]. ReN 1869 - новое трициклическое антигистаминное средство, избирательный антагонист Hi рецепторов гистамина, легко проникает в ЦНС и оказывает антиноцицептивное действие при введении формалина, капсаицина или фенилхинона, но не в тесте горячей пластинки или термического действия на хвост. Усиливает действие морфина, оказывает противовоспалительное действие при введении гистамина [138]. В опытах на нокаутированных мышах с отсутствием Нгрецепторов выявлено снижение болевых реакций в тестах горячей пластинки, болевого воздействия на хвост, отдергивания лапы, болевых корчей, а также при введении формалина и капсаицина. Следовательно, гистамин играет важную роль в восприятии соматических и висцеральных болевых импульсов [129]. Активация спинальных Нз-рецепторов субарахноидальным введением иммепипа (5 мг/кг) в значительной мере устраняла механическую ноцицепцию. Этот эффект устранялся Нз блокатором тиоперамидом. У мышей с генетическим дефицитом Нз-рецепторов эффект иммепипа не проявлялся [58].
Центральные Нз-рецепторы участвуют в антиноцицептивных реакциях на уровне спинного мозга. Так, тиоперамид снижал амплитуду потенциалов на 20-80% [87]. Нз-рецепторы и а2-рецепторы взаимодействуют на спинальном уровне, о чем свидетельствует влияние Нз-антагониста тиоперамида на антиноцицептивный эффект а2- антагониста ИК 14304 [44]. Нг-рецепторы вовлечены в антиноцицетивный эффект ограничения подвижности. Н2-агонист димаприт в дозе 6 мг/кг п/к увеличивал латентный период болевой реакции, в то время как Нг-блоаторы циметидин и золантидин уменьшали его [172].
Гистамин действует на нейроны, связываясь с Нь Н2, и Нз рецепторами. Нз-рецепторы регулируют выброс нейромедиаторов, в частности НА. В мозге больных деменцией высока активность НА и активность Ht- нейронов. Н3-блокаторы - имидазол-пропанол производные ципроксифана повышают обмен НА в мозге крыс на 100% и обладают выраженным ноотропным действием. Их эффект усиливается клозапином и другими атипичными нейролептиками, которые блокируют серотониновые рецепторы и повышают обмен серотонина [149]. Гистаминовые рецепторы Hi-типа участвуют в формировании пространственной памяти у крыс при выработке реакции поиска пищи в лабиринте. Введение в гиппокамп Нрблокатора дизоцилпина, а также ингибитора гистидин- декарбоксилазы фторметилгистидина нарушало выработку пространственной памяти. Этот эффект блокировался гистамином [99]. Нрблокаторы дифенгидрамин или пириламин, введенные до выработки поведения в лабиринте, нарушают поведение в лабиринте, нарушают консолидацию пространственной памяти, такрин в дозе 1 мг/кг вызывал обращение нарушений памяти. Hi-рецепторы участвуют в процессах формирования пространственной памяти [61]. Hi-антагонисты хлорфенирамин и дексхлорфенирамин в дозах 10 мг/кг при в/б ежедневном введении крысам с 1-го по 7-й или 15-го по 22-й дни постнатального развития нарушали фиксацию навыка активного избегания у животных в возрасте 3-х месяцев. Таким образом, Hi-рецепторы участвуют в формировании мнестических навыков [79].
Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга кастрированных самок
Изучение влияния 17Р эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на гистаминовые рецепторы сердца у овариэктомированных самок показало следующее (рис. 4.9). У самок крыс, подвергшихся овариэктомии и получавших 17(3-эстрадиол в течение 14 суток после операции, уровень специфического связывания [3Н] - гистамина с МФГС при вытеснении супрастином не изменялся по сравнению с контрольной группой. Под воздействием дидрогестерона произошло снижение уровня связывания меченого лиганда с МФГС кастрированных крыс до 8,3% от уровня связывания овариэктомированных животных, получавших плацебо. Двухнедельное введение фемостона (комбинации 17Р-эстрадиола и дидрогестерона) привело к схожим результатам. Уровень специфического связывания [3Н] - гистамина с МФГС при вытеснении супрастином снижался и составлял 36,9% от уровня специфического связывания контрольных животных. Таким образом, введение препаратов женских половых гормонов (17(3-эстрадиола, дидрогестерона и фемостона) существенно влияет на гистаминовые рецепторы 1-го типа в сердце самок перенесших овариэктомию. Под влиянием дидрогестерона и фемостона количество мест связывания [ Н] - гистамина с МФГС при вытеснении супрастином снижается по сравнению с овариэктомированными животными, получавшими плацебо. Введение 17Р эстрадиола уровень специфического связывания [3Н] - гистамина с Н]-рецепторами не изменяет. Под влиянием препаратов женских половых гормонов так же изменяется уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с Н2-рецепторами в сердце овариэктомированных самок (рис. 4.10).
Уровень связывания меченого лиганда с МФГС овариэктомированных животных после двухнедельного введения 17(3-эстрадиола снизился и составил 41,8% от уровня связывания кастрированных животных получавших плацебо.
После введения дидрогестерона овариэктомированным крысам уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с МФГС при вытеснении фамотидином уменьшался, более чем в 9,3 раза, по сравнению с контрольной группой.
Введение фемостона животным после овариэктомии так же привело к уменьшению количества мест связывания [ Н] - гистамина в МФГС при вытеснении фамотидином и составило 55,2% от числа мест связывания животных получавших плацебо.
Следовательно, после введения препаратов женских половых гормонов (17(3-эстрадиола, дидрогестерона и фемостона) уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с Нг-рецепторами в сердце овариэктомированных самок изменяется, что проявляется его снижением.
Таким образом, после введения препаратов женских половых гормонов у крыс после овариэктомии нарушается специфическое связывание гистамина с тканями сердца. Изменения касаются Нр w Нг-гистаминовых рецепторов. 17р-эстрадиол, дидрогестерон и фемостон, применяемые после хирургической овариэктомии, оказывают однонаправленное действие: уменьшают уровень специфического связывания меченого лиганда в сердце крыс. При этом дидрогестерон оказывает наиболее выраженное действие, которое проявляется более значительным снижением уровня специфического связывания [3Н] -гистамина и Нр и Нг-рецепторами, по сравнению с другими препаратами.
Анализ полученных результатов показал, какое влияние препараты оказывают на уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с МФГМ. Дидрогестерон снижал уровень специфического связывания меченого лиганда с МФГМ, в 2,1 раза, по сравнению с группой овариэктомированных животных, получавших плацебо.
В группе опытных животных получивших фемостон количество сайтов связывания [ Н] - гистамина в МФГМ при вытеснении супрастином снижалось, в 6,3 раза, по сравнению с группой контроля.
Итак, под воздействием препаратов женских половых гормонов специфическое связывание [ Н] - гистамина с Hi-рецепторами головного мозга уменьшается, и довольно существенно. Наиболее значительно уменьшает уровень специфического связывания [ Н] - гистамина 173-эстрадиол. Однако, не один из вышеуказанных препаратов не корригирует плотность Hi-рецепторов головного мозга кастрированных самок. Введение препаратов женских половых гормонов влияет и на Н2-рецепторы головного мозга (рис. 4.12).
Двухнедельное, ежедневное, введение 17р-эстрадиола повышало уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с МФГМ при вытеснении фамотидином на 52,2%, по сравнению с овариэктомированными животными, получавшими плацебо. Введение дидрогестерона уровень специфического связывания [ Н] -гистамина с Н2-рецепторами повышало в 11,5 раза, по сравнению с группой контроля. Комбинация 17р-эстрадиола и дидрогестерона - фемостон количество мест связывания [3Н] - гистамина в МФГМ при вытеснении фамотидином повышал в 7,2 раза, по сравнению с группой овариэктомированных животных, получавших плацебо. Таким образом, под действием препаратов женских половых гормонов происходит увеличение специфического связывания [ Щ -гистамина с Н2-рецепторами головного мозга. Наибольший эффект оказывает дидрогестерон. В данной серии опытов мы выяснили, что введение 17р-эстрадиола, дидрогестерона и фемостона влияет на уровень связывания меченого лиганда с Нр и Н2-рецепторами головного мозга. Однако, их влияние разнонаправленное. Связывание [ Н] - гистамина с Hi-рецепторами они уменьшают, хотя хирургическая овариэктомия и так уменьшают уровень связывания меченого гистамина. Сниженное после овариэктомии количество мест связывания [3HJ - гистамина в МФГМ при вытеснении фамотидином препараты повышают, оказывая, модулирующий эффект, приближая их к уровню ложноовариэктомированных животных.
Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга в динамике инфаркта миокарда
Предварительное, пероральное, введение препаратов женских половых гормонов (17р-эстрадиола, дидрогестерона и фемостона), ежедневно, с первого дня после овариэктомии изменял динамику уровня связывания [ Н] - гистамина с МФГС при экспериментальном инфаркте миокарда.
У овариэктомированных животных получавших 17р-эстрадиол уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с МФГС при вытеснении супрастином через сутки после коронароокклюзии снижался и составлял 53,7% от уровня связывания овариэктомированных самок получавших плацебо в тот же срок после инфаркта миокарда (рис. 4.21). Через 3 дня после перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии уровень связывания меченого лиганда с МФГС еще больше снижался и составлял 18,2% от уровня контроля. К следующему сроку наблюдения (7 суток) уровень связывания [ Н] - гистамина с Нг рецепторами также оставался сниженным и составлял 32,1% от уровня овариэктомированных животных получавших плацебо в тот же срок после коронароокклюзии. Через 14 суток после экспериментального инфаркта миокарда уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с МФГС при вытеснении супрастином у овариэктомированных крыс, получавших 17р-эстрадиол, достигал минимума значений, составив 5,1% от уровня связывания у контрольных животных. Таким образом, под влиянием двухнедельного введения 170-эстрадиола снижается уровень специфического связывания [ Н] -гистамина с Нррецепторами сердца овариэктомированных крыс во все сроки после экспериментального инфаркта миокарда. Это свидетельствует о влиянии препарата на динамику уровня специфического связывания [ Н] - гистамина с МФГС после инфаркта миокарда, так как у овариэктомированных животных получавших плацебо связывание лиганда через 1,7 и 14 суток было повышено.
Двухнедельное введение дидрогестерона овариэктомированным животным также изменяло динамику уровня связывания [3Н] - гистамина с Hi-рецепторами сердца после инфаркта миокарда (рис. 4.22). Через сутки после произведенной коронароокклюзии количество сайтов связывания [3Щ - гистамина в МФГС при вытеснении супрастином резко, в 13,3 раза, уменьшалось, по сравнению с контрольной группой. В последующие два срока наблюдения после перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии под влиянием дидрогестерона уровень связывания меченого лиганда с рецепторами гистамина первого типа также оставался; ниже уровня контроля и составлял 12,7 и 49,5% соответственно. К последнему сроку наблюдения (14 суток) после коронароокклюзии дидрогестерон не оказывал влияния на уровень специфического связывания [ Щ - гистамина с МФГС кастрированных самок.
Следовательно, дидрогестерон снижает уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с Hi-рецепторами овариэктомированных крыс после экспериментального инфаркта миокарда через 1, 3 и 7 суток, а через две недели не оказывает действия. Дидрогестерон оказывает на Hi-рецепторы такое же действие, как и 17Р-эстрадиол.
Уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с МФГС при вытеснении супрастином у овариэктомированных крыс, получавших фемостон через сутки после перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии, снижался в 3,3 раза, по сравнению с животными получавшими плацебо (рис. 4.23). В последующие два срока после коронароокклюзии (3 и 7 суток) был зарегистрирован рост уровня специфического связывания меченого гистамина с МФГС при вытеснении супрастином, он составил 289,3% через 3-е суток и 156,1% через 7. Через две недели после перевязки коронарной артерии фемостон не оказывал действия на количество мест связывания [3Н] - гистамина в МФГС при вытеснении супрастином в сердце овариэктомированных животных.
Таким образом, фемостон снижает уровень связывания [3Н] -гистамина с Hj-рецепторами в острейший период после экспериментального инфаркта миокарда, повышает в острый и подострый периоды и не оказывает действия в период формирования постинфарктного кардиосклероза.
Препараты женских половых гормонов (17[3-эстрадиол, дидрогестерон и фемостон) оказывают влияние на динамику связывания меченого гистамина с Hi-рецепторами сердца овариэктомированных крыс после инфаркта миокарда. 17р-эстрадиол и дидрогестерон снижают уровень связывания [ Щ - гистамина во все сроки наблюдения. Фемостон снижает специфическое связывание лиганда только через сутки, после коронароокклюзии и повышает через 3 и 7. У животных, получавших после овариэктомии плацебо, уровень связывания меченого гистамина был повышен во все сроки наблюдения после перевязки коронарной артерии, кроме 3 суток. Анализируя результаты можно сказать что, снижая уровень связывания [ HJ - гистамина 173-эстрадиол и дидрогестерон оказывают модулирующее действие на Нгрецепторы сердца.
17р-эстрадиол в 5,1 раза повышал уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с МФГС при вытеснении фамотидином у овариэктомированных крыс в первые сутки после коронароокклюзии (рис. 4.24). К следующему сроку наблюдения (3-е суток) после экспериментального инфаркта миокарда уровень специфического связывания меченого лиганда с МФГС несколько снижался, но оставался на 51,5% выше, чем в группе овариэктомированных животных получавших плацебо в тот же срок наблюдения. Через 7 суток после коронароокклюзии количество сайтов связывания [ Н] - гистамина с МФГС еще больше увеличивалось, в 14,8 раз, и достигало пика через две недели, увеличившись в 65,9 раза, по сравнению с овариэктомированными животными получавшими плацебо. Таким образом, под влиянием 17[3-эстрадиола уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с Нг-рецепторами сердца овариэктомированных крыс повышается во все сроки после экспериментального инфаркта миокарда.
Под действием дидрогестерона у овариэктомированных животных через сутки после коронароокклюзии повышался уровень специфического связывания [ Н] - гистамина с МФГС при вытеснении фамотидином в 3,9 раз, по сравнению с кастрированными самками, получавшими плацебо в тот же срок после инфаркта миокарда (рис. 4.25). Через 3-е суток дидрогестерон еще больше увеличил количество мест связывания [ Н] — гистамина в МФГС. Оно составляло 922% от количества мест связывания контрольной группы животных. Через неделю после перевязки левой коронарной артерии под действием дидрогестерона уровень связывания меченого гистамина с Н2-рецепторами достигал своего пика, увеличившись в 31,1 раз. Через две недели дидрогестерон не оказывал действия.
