Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Эпидемиология анемий 14
1.2. Физиологические функции и метаболизм железа 16
1.3. Факторы, способствующие возникновению железодефицитных состояний 19
1.4. Принципы терапии железодефицитной анемии 20
1.5. Этиопатогенетические основы развития воспалительных заболеваний пародонта 28
1.5.1. Современные представления об этиологии и патогенезе воспалительных заболеваний пародонта 28
1.5.2. Роль местных и общих механизмов резистентности в развитии воспалительных заболеваний пародонта 30
1.5.3. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта 33
1.5.4. Особенности течения воспалительных заболеваний пародонта у беременных 35
1.6. Методы лечения заболеваний пародонта 37
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 43
2.1. Основные этапы исследования 43
2.2. Схема проведения исследований 47
2.3. Характеристика групп пациентов 48
2.4. Характеристика компонентов исследуемых схем лечения 48
2.5. Характеристика методов обследования пациентов 54
2.5.1. Общеклиническое обследование 54
2.5.2. Методы исследования показателей, характеризующих состояние «красной крови» и обмена железа в организме 55
2.5.2.1. Методика определения уровня гемоглобина 55
2.5.2.2. Метод подсчета количества эритроцитов 56
2.5.2.3. Методика определения цветового показателя 56
2.5.2.4. Методика определения сывороточного железа 57
2.5.3. Методы оценки состояния пародонта 58
2.5.4. Иммунологические методы исследования показателей в ротовой жидкости 61
2.5.5. Биохимические методы исследования 62
2.6. Статистические методы обработки полученных данных 64
ГЛАВА 3. Исследование влияния препаратов железа и их сочетания с «мексидол дентфито» на клинические проявления дефицита железа, показатели «красной крови», обмена железа и пародонтальный статус 66
3.1. Влияние препаратов железа и их сочетания с «Мексидол Дент фито» на клинические проявления дефицита железа 66
3.2. Влияние препаратов железа и их сочетания с «Мексидол Дент фито» на показатели «красной крови» и обмена железа 68
3.3. Влияние препаратов железа и их сочетания с «Мексидол Дент фито» на показатели, характеризующие пародонтальный статус... 73
ГЛАВА 4. Исследование влияния препаратов железа и их сочетания с «мексидол дент фито» на показатели иммунной реактивности и перекисного окисления липидов в ротовой жидкости 80
4.1. Влияние препаратов железа и их сочетания с «М ксидол Дент фито» на показатели иммунной реактивности в ротовой жидкости 80
4.2. Влияние препаратов железа и их сочетания с «Мексидол Дент фито» на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в ротовой жидкости 94
Обсуждение результатов исследований 111
Выводы 130
Практические рекомендации 132
Библиографический список 133
- Физиологические функции и метаболизм железа
- Роль перекисного окисления липидов в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта
- Характеристика компонентов исследуемых схем лечения
- Статистические методы обработки полученных данных
Введение к работе
В настоящее время дефицит железа является важной медико-социальной проблемой, поскольку приводит к развитию такой распространенной патологии, как железодефицитная анемия (Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Малова Н.Е., 2003).
При данном заболевании страдает белковый и минеральный обмен, обеспечивающие важнейшие жизненные функции организма, поэтому железо-дефицитная анемия рассматривается как тотальная органная патология, приводящая к функциональным и морфологическим изменениям во всех органах и тканях (Дворецкий Л.И., 2001; Казакова Л.М., 2001; Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Малова Н.Е., 2003).
Клиническая картина железодефицитной анемии разнообразна и обусловлена сидеропеническим и анемическим синдромами (Протокол ведения больных. Железодефицитная анемия, 2005).
В конце беременности дефицит железа наблюдается у большинства беременных. Предрасполагают к развитию анемии у беременных такие факторы, как кровотечения при предлежании плаценты, существовавшая ранее анемия вследствие меноррагий различного генеза, хронические заболевания, повышенный расход железа. Беременность также способствует продукции провоспали-тельных цитокинов, таких как ФНО-альфа, которые угнетают синтез эритропо-этинов. Потери железа при каждой беременности, родах и за время лактации составляют 700-900 мг (Касабулатов М.М., 2003; Подзолкова Н.М., 2004; Тихомиров А.Л., 2004; Шехтман М.М., 2004; Блошанский Ю.М., Geisser Р., Хаса-бов Н.Н., 2006).
Железодефицитная анемия во время беременности опасна возникающими осложнениями: гипотрофия плода (25%), гипоксия плода (35%), гестоз (40%), невынашивание беременности (15-42%), гипоплазия и отслойка плаценты с кровотечением (10%), слабость родовой деятельности (10-15%), гнойно-
септические осложнения в послеродовом периоде (10-12%), гипогалактия (30-40%) (Мурашко А.В., 2002; Маликова Г.Б., 2004; Карпов О.И., 2006; Killip S., Bennett J.M., Chambers M.D., 2007).
У беременных с железодефицитной анемией регистрируются различные стоматологические симптомы, в частности, увеличивается количество кариозных зубов, отмечаются дисколорит и патологическая стпраемость эмали зубов, глоссалгия и стомалгия, парестезии и сухость слизистой оболочки полости рта, атрофия сосочков языка. Сухость слизистой оболочки полости рта сопровождается ее гиперемией, воспалением, поражением слюнных желез и нарушением вкусовых ощущений. При этом увеличивается частота и тяжесть патологии твердых тканей зубов, тканей пародонта, слизистой оболочки полости рта (Лукиных Л.М., 2003; Лукиных Л.М., Жулев Е.Н., Чупрунова И.Н., 2005; Денисенко Л.Н., 2007; Radnai М. et al., 2005; Costerton J., Keller D., 2007; Boggess K.A., 2008; Dashash M. et al., 2008).
Этиопатогенез заболеваний пародонта связывают с нарушением баланса между агрессивной бактериальной инвазией и локальной тканевой реакцией (Цепов Л. М., Николаев А. И., 2002; Irwin С. et al., 2007).
В соответствии с рекомендациями ВОЗ по медикаментозному лечению и профилактике ЖДА все беременные и кормящие женщины в первые 6 месяцев лактации должны получать препараты железа (Мурашко А.В., 2002; Касабула-тов М.М., 2003; Серов В.Н., Шаповаленко С.А., 2005; Орджоникидзе Н.В., Соколова Н.Ю., Сулейманов И.Г., 2005).
В литературе имеются лишь отдельные сообщения о влиянии препаратов железа на показатели иммунной реактивности, а также перекисного окисления липидов, в том числе в полости рта (Блошанский Ю.М., Geisser Р., Хасабов Н.Н., 2006; Заспа Е.А., 2006; Dimitrov J.D. et. al., 2008; Hsiao J.K. et al., 2008; Wang L. et al., 2008; Weinberg E.D., 2008).
Сложные этиопатогенетические взаимоотношения железодефицитной анемии и заболеваний пародонта у беременных обусловливают необходимость
изучения влияния препаратов железа, относящихся к различным группам - ионных и неионных, а также их сочетания с антиоксидантами для местного применения на пародонтальныи статус, показатели иммунной реактивности и перекисного окисления липидов в ротовой жидкости. В связи с этим, исследования, посвященные данной проблеме, являются актуальной задачей стоматологии и клинической фармакологии.
Цель исследования. Изучение влияния препаратов ионного и неионного железа на состояние иммунитета и показатели перекисного окисления липидов полости рта у беременных с железодефицитной анемией и хроническим генерализованным катаральным гингивитом.
В соответствии с поставленной целью решались следующие
задачи:
Изучить влияние препарата ионного железа сульфата/кислота аскорбиновая («Сорбифер Дурулес») и неионного железа (III) гидроксид полимальтоза-та (феррум лек) на динамику жалоб и гематологических показателей при лечении железодефицитной анемии у беременных.
Исследовать влияние препаратов ионного и неионного железа на паро-
донтальный статус при лечении железодефицитной анемии у беременных с хроническим генерализованным катаральным гингивитом.
Изучить влияние препаратов ионного и неионного железа на динамику показателей иммунной реактивности в ротовой жидкости при лечении железо-дефицитной анемии у беременных с хроническим генерализованным катаральным гингивитом.
Исследовать влияние препаратов ионного и неионного железа на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантнои активности ротовой жидкости при лечении железодефицитной анемии у беременных с хроническим генерализованным катаральным гингивитом.
Исследовать изменение влияния препаратов железа на показатели, характеризующие пародонтальныи статус, иммунную реактивность, перекисное
окисление липидов и антиоксидантную активность ротовой жидкости у беременных с железодефицитной анемией и хроническим генерализованным катаральным гингивитом, при сочетанном их применении с зубной пастой «Мекси-дол Дент фито».
Научная новизна работы. Проведено сравнительное исследование влияния препаратов железа, относящихся к различным группам - ионных и неионных, в том числе при сочетанном их применении с зубной пастой «Мекси-дол дент фито», на пародонтальный статус, динамику показателей иммунной реактивности, перекисного окисления липидов и антиоксидантнои активности в ротовой жидкости при лечении железодефицитной анемии у беременных с хроническим генерализованным катаральным гингивитом.
Выявлены особенности действия препаратов железа в зависимости от химической структуры.
Показано, что препарат ионного железа сульфата с кислотой аскорбиновой («Сорбифер Дурулес») оказывает более выраженное влияние на динамику гематологических показателей и пародонтальный статус в исследуемые сроки. Менее значительно снижая выраженность воспалительной реакции, чем препарат неионного железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек), в большей степени активирует специфическую и в меньшей степени угнетает неспецифическую резистентность. Увеличивает скорость спада процессов свободно-радикального окисления и концентрацию вторичных продуктов ПОЛ (триено-вых конъюгатов).
Установлено, что препарат неионного железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек) также вызывает положительную динамику показателей «красной крови», обмена железа в организме, пародонтального статуса и иммунологических показателей, хотя и менее выраженную, чем препарат ионного железа сульфата с кислотой аскорбиновой («Сорбифер Дурулес»). При этом более значительно снижает концентрацию иммуноглобулина G. Уменьшает скорость
спада процессов свободно-радикального окисления и увеличивает содержание первичных продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов).
Доказано, что сочетанное применение препаратов железа с зубной пастой «Мексидол Дент фито» приводит к более значительному восстановлению паро-донтального статуса, повышению неспецифической резистентности полости рта и активности антиоксидантной системы, изменению тенденции скорости спада процессов свободно-радикального окисления.
Практическая ценность работы состоит в том, что полученные результаты позволяют оптимизировать терапию железодефицитной анемии у беременных с хроническим генерализованным катаральным гингивитом.
Результаты исследований внедрены в деятельность лечебно-профилактических учреждений службы медицинского обеспечения на Горьков-ской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги».
Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедрах общей и клинической фармакологии, а также пропедевтической стоматологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».
Основные положения, выносимые на защиту:
Изучаемые препараты ионного и неионного железа не оказывают отрицательного влияния на состояние полости рта, в целом приводят к улучшению пародонтального статуса.
В зависимости от химической структуры препараты железа обладают индивидуальными особенностями действия:
- препарат ионного железа сульфата с кислотой аскорбиновой («Сорби-фер Дурулес») оказывает более выраженное влияние на динамику гематологических показателей и пародонтальный статус в исследуемые сроки. Менее значительно снижая выраженность воспалительной реакции, чем препарат неионного железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек), в большей степени активирует специфическую и в меньшей степени угнетает неспецифическую ре-
зистентность. Увеличивает скорость спада процессов свободно-радикального окисления и концентрацию вторичных продуктов ПОЛ (триеновых конъюга-тов);
- препарат неионного железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек)
также вызывает положительную динамику показателей «красной крови», обме
на железа в организме, пародонтального статуса и иммунологических показате
лей, хотя и менее выраженную, чем препарат ионного железа сульфата с кисло
той аскорбиновой («Сорбифер Дурулес»). При этом более значительно снижает
концентрацию иммуноглобулина G. Уменьшает скорость спада процессов сво
бодно-радикального окисления и увеличивает содержание первичных продук
тов ПОЛ (диеновых конъюгатов).
3. Местное применение препарата мексидол в виде зубной пасты «Мек-сидол Дент фито» на фоне комплексной терапии позволяет:
- более значительно восстановить пародонтальный статус - повысить
уровень гигиены полости рта и уменьшить распространенность воспалительно
го процесса;
повысить неспецифическую резистентность полости рта;
повысить активность антиоксидантной системы, изменить тенденцию скорости спада процессов свободно-радикального окисления по сравнению с применением препаратов железа без «Мексидол Дент фито» (в комбинации с препаратом ионного железа - снизить, а в сочетании с препаратом неионного железа, напротив, увеличить скорость спада процессов свободно-радикального окисления).
Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на Международном конгрессе «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007).
Публикации. По теме диссертации имеется 7 публикаций, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 175 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 14 рисунками, 19 таблицами. Библиографический список содержит 411 названий работ, из них 213 отечественных и 198 зарубежных автора.
Физиологические функции и метаболизм железа
У взрослого здорового человека в организме в среднем содержится около 3-5 г железа (40-50 мг Fe/кг массы тела). Около 60% железа находится в гемоглобине, а примерно 30% железа входит в состав ферритина - депо железа. Депо железа - величина непостоянная и определяется разницей между поступившим и выделенным из организма железом (Зайчик Л.Ш., Чурилов А.П., 2001; Kagamimori S. et al, 1998; Carley А., 2003). Физиологическая роль железа в жизнедеятельности человека велика. Железо включено во многие белки, имеющие важное значение для жизни растений и животных, такие как: гемопротеины (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, ци-тохромоксидаза, пероксидаза, миелопероксидаза, каталаза); железофлавопро-теины (цитохром-с-редуктаза, сукцинатдегидрогеназа, пролиноксидаза, НАДФ-дегидрогеназа, ацил-КоА-дегидрогеназа, ксантиноксидаза и др.); белки, содержащие железо различных молекулярных конфигураций (трансферрин, ферри-тин, гемосидерин, мобилферрин, лактоферрин и др.) (Бисярина В.П., Казакова A.M., 1979; Вудли М., Уэлсен А., 1995; Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Мало-ваН.Е.,2003). О роли железа в энергетическом метаболизме свидетельствует тот факт, что около половины ферментов или кофакторов цикла Кребса либо содержат этот металл, либо нуждаются в его присутствии (Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В., 2000; Мальцев СВ., 2001; Самсыгина Г.А., 2001). Результаты исследований свидетельствуют о том, что железо необходимо и вне ферментов, и транспортных белков - для формирования в мозге D2 (дофа-миновых)-рецепторов. Отсутствие или недостаток дофаминергических рецепторов нарушает нормальное функционирование и развитие дофаминергических нейронов (Tucker О.М., Sandstead Н.Н., Penland J.G., 1984; Salonen J.T., 1986; Langstaff F.J. et al., 1993; Yip R., 1998).
Распределение железа в мозге отражает локализацию окончаний нейронов, производящих у-аминомасляную кислоту (ГАМК). Предполагается, что низкий уровень железа мешает деградации ГАМК или нарушает функционирование нейронов, производящих дофамин. В связи с этим железодефицит не сводится только к гематологическому проявлению, а затрагивает функции всех клеток, особенно в высокоаэробных тканях, поэтому многие его проявления выражаются в аномалиях поведения и психических симптомах (Oski F.A. et al., 1983; Oski F.A., 1992; Tuomeinen T.P. et al., 1999). Длительный дефицит железа у детей раннего возраста способствует нарушению миелинизации нервных волокон, формированию структур мозга, что является причиной задержки умственного и моторного развития (Румянцев А.Г., 2001; Mercuriali F. et al., 1994; Yap P.L., Leaver H.A., Gillon J., 1998). От содержания железа в организме зависят процессы адаптации, биоритмы обменных процессов, состояние иммунной системы. Так, у беременных с железодефицитной анемией анализ формулы белой крови показал, что наибольшая частота дезадаптации приходится на период от 20 до 32 недель (Михе-енко Т.А., Иванова О.А., 2006). Изучение биоритмов обмена железа при лактации на фоне дефицита железа показало, что в грудном молоке кормящих женщин снижается концентрация не только железа, но и альфа-токоферола, повышается уровень малонового диальдегида, свидетельствующего о повышении активности ПОЛ. Нивелируется циркадная периодичность данных процессов (Баркова Э.Н., Назаренко Е.В., Жданова Е.В., 2005). При дефиците железа снижаются показатели фагоцитарной активности моноцитов и циркадный ритм их активности (Сафуанова Г.Ш., Никуличева В.И., Бакиров А.Б., 2004; Баркова Е.Н., Барков О.Н., Назаренко Е.Н., 2005; Devaki Р.В., Chandra R.K., Geisser P., 2007).
Хелатный комплекс железа увеличивает выработку сосудистого эндоте-лиального фактора роста клеток (Lavglois A. et al., 2008). При наличии дефици та железа формируется оксидативный стресс и наблюдается дисфункция эндотелия, что может рассматриваться в качестве предиктора тяжелых сосудистых расстройств (Желобов В.Г. с соавт., 2005). При недостатке железа повышается активность калликреин-кининовой системы (Жилкова Е.Н., 2004). Метаболизм железа в организме представляет собой один из самых высокоорганизованных процессов, при котором практически все железо, высвобождающееся при распаде гемоглобина и других железосодержащих белков, вновь утилизируется (Зайчик Л.Ш., Чурилов А.П., 2001; Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Левина А.Л., 2002; Macdougall I.C. et al., 1992; Kohlmeier L. et al., 1998; Andrews N.C., 1999; Al-Othaimeen, Osman A., Al Orf S., 1999). В связи с этим клиническая картина ЖДА складывается из симптомов, связанных с малокровием, недостатком гемоглобина, и симптомов, вызванных дефицитом железосодержащих ферментов. К основным клиническим синдромам железодефицитных состояний относятся: - анемический, выраженность которого зависит от степени тяжести анемии и глубины дефицита железа. При латентном дефиците железа (ЛДЖ) он отмечается в 70-80% случаев, а при ЖДА - в 100% (Вудли М., Уэлсен А., 1995; Лосева М.А. с соавт., 2001; Боровков Н.Н. с соавт., 2002; Fukuzawa К. et al., 1992; Surico G. et al, 2002); - сидеропенический (Lozoff В., Jimenez E., Wolf A.W., 1991; Maira S., Muraoka S., Ogiso Т., 1992; Shannon K.M. et al., 1995; Mollison L.P., Engelfrier P., 1998); - висцеральный - со стороны желудочно-кишечного тракта, гепатобили-арной и сердечно-сосудистой систем (Боровков Н.Н. с соавт., 2002; Шилов A.M. с соавт., 2006; Lozoff В., 1989; Lozoff В., Jimenez Е., Wolf A.W., 1991; Macdougall I.C, 1994), со стороны центральной нервной системы (Солонина А.В., Устюгова A.M., 1999; Боровков Н.Н. с соавт., 2002; Johnson G., Jacobs P., 1990; Latour I., Pregaldien L., Buccalderon P., 1992), со стороны мочевыводящих
Роль перекисного окисления липидов в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта
Патогенетическим звеном многих воспалительных заболеваний, в том числе и заболеваний пародонта, является окислительный стресс. Развитие последнего обусловлено нарушением баланса между антиоксидантной и проокси-дантной системами. Основную роль в этом процессе играют активные формы кислорода (АФК) (-О?" (супероксид), Н2Ог (перекись водорода), НО (гидро-ксил)) и активные формы азота (АФА) (N0 (монооксид азота), NO2" (нитриты), 00N0" (пероксинитрит)), обладающие высокой реакционной способностью (Силенко Ю. И., 1988; Барабой В.А., Брехман И.И., 1992; Чевари С, 1992; Девяткина Т.А., 1993; Сухова Т.В., 2000; Просвирова Е.П., Дмитриева Л.А., Ясне-цов В.В., 2005; Aust S.D., 1993; Cerrati Р.А., 1993). Активные формы кислорода способны взаимодействовать с сульфгид-рильными группами в составе белков, изменяя биологические функции ферментов и рецепторов (Барабой В.А., Брехман И.И., 1992; Лужников Е.А. с со-авт., 2002). В условиях нормы АФК - это физиологические метаболиты. Многие важные процессы, напррімер генерация продуктов пуринового обмена и распад дофамина, обязательно сопровождаются выработкой АФК. Осуществляя защитные реакции клетки, особенно специализированные мезенхимальные элементы (макрофаги и гранулоциты) могут многократно усиливать продукцию АФК. АФК способны разрушать неповрежденные клеточные стенки бактерий и интактные мембраны клеток. Через АФК опосредуют свое действие ФНО и другие агенты, осуществляющие цитотоксические эффекты. Однако длительное и значительное увеличение продукции АФК ведет к нерегулируемому самоповреждению клеток (Козлов Ю.П., 1975; Зенков Н.К. с соавт., 2001; Петрович Ю.А., Сухова Т.В., Лемецкая Т.Н., 2004). Оксид азота также вовлечен во множество физиологических и патологических процессов: вазодилятацию, нейротрансмиссию, состояние памяти, агре гацию и адгезию тромбоцитов к стенкам сосудов, ингибирование десквамации эндотелия, стабилизацию тучных клеток, обеспечение цитотоксического и ци-тостатического эффектов макрофагов в отношении патогенных микроорганизмов и опухолевых клеток посредством активации Т-лимфоцитов и IgE (Сере-женков В.А. с соавт., 2001; Петрович Ю.А., Сухова Т.В., Немецкая Т.И., 2004). Оксид азота способствует образованию высокореактивного свободного радикала пероксинитрита OONO", вызывающего воспаление разных тканей. При заболеваниях пародонта, сопровождающихся его деструкцией, содержание NO в фибробластах десны повышается.
В этом процессе обязательно участвуют ли-пополисахариды P. gingivalis и других пародонтопатогенных бактерий, локализованных, главным образом, в зубном налете (Farvier R.S., Brecher P., 1996; Kendall Н.К. et al., 2000; Lappin D.F. et al., 2000; Gaspirs В., Masera A., Skaleric U., 2002; Slomiani B.L., Slomiani A., 2002). Оксид азота является важным медиатором резорбции костной ткани при пародонтите и остеолизе ортопедических имплантатов (Jung J.Y. et al., 2003). При агрессивном пародонтите увеличивается выработка оксида азота в нейтро-филах периферической крови (Shibata К. et al., 2001). Основными направлениями повреждающего действия свободнорадикаль-ной реакции являются: - перекисное окисление липидов плазматической и внутриклеточных мембран, приводящее к освобождению медиаторов воспаления и токсинов (например, малонового диальдегида, эпоксидов, эндопероксидов); - сшивка мембранных внеклеточных и внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы с инактивацией ферментов и рецепторов и образованием сульфидрадикалов, дисульфидов и сульфоновых кислот. Данный процесс ведет к формированию белковых агрегатов; - повреждение ДНК, остановка ее репликации и мутагенез, что может вызывать тератогенный или канцерогенный, а также цитостатический эффект. Интенсивнее всего свободнорадикальное окисление повреждает липиды. Активация пероксидации липидов в структурах пародонта способствует нарастанию гипоксии, что, в свою очередь, ведет к развитию дистрофических и резорбтивных процессов в пародонте (Бобырев В.Н., 1987). У пациентов с генерализованным пародонтитом выявлена интенсификация перекисного окисления липидов, а также нарушения в антиоксидантной системе полости рта (Сорокина СР., 1997; Чеснокова А.П., 1998). У пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта выявлены значительные изменения показателей активности супероксиддисмутазы, каталазы, малонового диальдегида (Бабина О.А., Селен-ко Ю.И., 1999; Грудянов А.И. с соавт., 2002). Степень активации перекисного окисления липидов в ротовой и десневой жидкости, а также в тканях пародонта находится в прямой зависимости от тяжести воспаления (Тургенева Л.Б., 1994; Canakci V. et al., 2007). Считается, что перекиси липидов играют существенную роль в поражении пародонта, как непосредственно действуя на его ткани, так и опосредованно изменяя качество слюны (Дмитриева Н.И., 1989). Таким образом, активация свободнорадикального окисления может являться как фактором защиты организма, так и фактором его повреждения. Конечный эффект данной реакции зависит от соотношения активности систем свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты.
Беременность, являясь физиологическим процессом, приводит к различным изменениям в организме женщин. Более глубокие нарушения гомеостаза наблюдаются при патологическом течении беременности (Кулаков В.И. с соавт., 2001). Исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом, указывают на тесную взаимосвязь стоматологических заболеваний женщин с характером течения беременности. При беременности увеличивается частота и тяжесть патологии твердых тканей зубов, тканей пародонта, слизистой оболочки полости рта (Лукиных Л.М., 2003; Лукиных Л.М., Жулев Е.Н., Чупрунова И.Н., 2005; Денисенко Л.Н., 2007; Jago J.B. et al., 1984; Рарр Е. et al., 1990; Radnai M. et al., 2005; Costerton J., Keller D., 2007; Boggess K.A., 2008; Dashash M. et al, 2008). Важное значение имеет изменение гормонального фона, оказывающее существенное влияние на состояние пародонтального статуса и особенности течения заболеваний пародонта у беременных женщин (Raber-Durlacher J.E. et al., 1994; Tsai C.C., Chen K.S., 1995; Soorg M., 2000; Reynolds M.A. et al., 2004; Guncii G.N., Tozum T.F., Caglayan F., 2005; Meisel P. et al., 2008). Так, гестагены изменяют активность десневых фибробластов, что приводит к уменьшению выброса ряда цитокинов, а, следовательно, и к снижению иммунологической реактивности. У беременных отмечается снижение процентного содержания Т3-лимфоцитов, Т4 (хелперов) и В-лимфоцитов (Raber-Durlacher J.E. et al., 1991; Aboul-Dahab O.M. et al., 1994; Lapp C.A., Lapp D.F., 2005). Изменения эндокринного и иммунного статуса у беременных с заболеваниями пародонта тесно связаны и с нарушениями, наблюдаемыми со стороны сердечно-сосудистой системы, что оказывает непосредственное влияние на течение патологического процесса в полости рта (Torgerson R.R. et al., 2006). В процессе беременности в сыворотке крови, слюне происходит активация процессов перекисного окисления липидов, изменяется активность антиоксидант-ной и прооксидантной систем. У беременных с заболеваниями пародонта в слюне повышается содержание продуктов ПОЛ и снижается активность анти-оксидантной системы (Canakci V. et al., 2007). Одним из распространенных заболеваний, осложняющих как течение беременности, так и болезней полости рта, является железодефицитная анемия. При этом существуют определенные трудности в изучении данной проблемы в связи с ограничением объемов и методов исследования у данной категории пациентов. Вместе с тем, имеются данные о том, что, наряду с кровоточивостью в области фронтальных зубов, при приеме твердой пищи у данной категории больных отмечается бессимптомное течение кариеса зубов, а также атрофия
Характеристика компонентов исследуемых схем лечения
В исследование всего был включено 100 беременных со сроком беременности 12-36 недель, анемией железодефицитной легкой степени тяжести, без сопутствующих заболеваний, с хроническим генерализованным катаральным гингивитом. Все обследуемые были разделены на 4 группы: 1-я - пациенты, которым назначали препарат ионного железа сульфата/кислота аскорбиновая («Сорбифер Дурулес») (25 человек), 2-я - препарат железа сульфата/кислота аскорбиновая («Сорбифер Дурулес») в сочетании с «Мексидол Дент фито», зубная паста (25 человек); 3-я - препарат неионного железа (III) гидроксид по-лимальтозат (феррум лек) (25 человек); 4-я - препарат неионного железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек) в комбинации с «Мексидол Дент фито», зубная паста (25 человек). Поскольку в задачи исследования входило изучение особенностей действия препаратов железа, относящихся к различным группам (ионного и неионного), то в настоящей работе исследовались: препарат ионного железа - железа сульфат/кислота аскорбиновая («Сорбифер Дурулес») и препарат неионного железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек), включенные в стандарт ле чения ЖДА (Протокол ведения больных. Железодефицитная анемия, 2005) и являющиеся наиболее часто назначаемыми в настоящее время препаратами железа. Кроме того, применялось сочетание указанных препаратов железа с зубной пастой «Мексидол Дент фито», которая была выбрана с учетом спектра ее фармакологической активности, обусловленного входящими в состав пасты компонетами. Железа сульфат/кислота аскорбиновая («Сорбифер Дурулес») (производитель EGIS, Венгрия) Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой. Состав препарата: 1 таблетка содержит 320 мг железа сульфата (что соот-ветствует 100 мг Fe ) и 60 мг кислоты аскорбиновой. Фармакологическое действие: комбинированный препарат, железа сульфат восполняет недостаток железа в организме, кислота аскорбиновая улучшает его всасывание из ЖКТ.
Препарат показан при железодефицитной анемии (лечение и профилактика), вызванной различными причинами: в результате повышенной потребности в железе при беременности и в период лактации, в период интенсивного роста и реконвалесценции после длительных тяжелых заболеваний; длительными кровотечениями (в т.ч. при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки); снижением всасывания железа при хронической диарее; неполноценном и несбалансированном питании. Способ применения и дозы: обычная доза препарата в пересчете на Fe4 взрослым при лечении 100-200 мг/сутки, при профилактике и поддерживающей терапии - 100 мг/сутки. Детям - 3 мг/кг/сутки. При анемии в I-II триместрах беременности «Сорбифер Дурулес» назначают по 1 таблетке 1 раз в сутки, в III триместре и в период лактации — по 1 таблетке 2 раза в сутки. После нормализации показателя уровня гемоглобина лечение проводится в течение 1 -3 мес. до полного насыщения депо железа в организме. Принимают внутрь, не разжевывая, за 30 мин до еды, запивая 100 мл жидкости (Государственный реестр лекарственных средств, 2004). При проведении настоящих исследований «Сорбифер Дурулес» назначали по 1 таблетке 2 раза в сутки, продолжительность курса 30 суток (Протокол ведения больных. Железодефицитная анемия, 2005). Противопоказания: гиперчувствительность, повышенное содержание железа в организме (гемосидероз, гемохроматоз), нарушение утилизации железа (апластическая анемия), состояние после резекции желудка, кровотечения; детский возраст до 12 лет. С осторожностью необходимо назначать препарат больным язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. При применении препарата могут быть следующие побочные реакции: тошнота, рвота, запоры или диарея, гастралгия, снижение аппетита, кожные аллергические реакции. Взаимодействие: взаимно уменьшают всасывание при совместном применении тетрациклины, D-пеницилламин, чай, яичный желток. Антациды, содержащие соли алюминия, магния и кальция, снижают всасывание препаратов железа. Особые указания: эффективен только при железодефицитных анемиях и неэффективен при анемиях другой этиологии. Вследствие риска передозировки необходимо избегать одновременного назначения препарата с другими железосодержащими лекарственными средствами. Окрашивание кала в темный (черный) цвет на фоне приема препарата не имеет значения (Государственный реестр лекарственных средств, 2004). Железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек) (производитель Lek, Словения) Форма выпуска: таблетки жевательные. Состав препарата: 1 таблетка жевательная содержит железа (III) гидроксид полимальтозат 400 мг (в пересчете на железо - 100 мг).
Фармакологическое действие: препарат железа в виде полимальтозного комплекса гидроксида Fe3+ (является декстрином железа, в отличие от Fe3+ гид-роксид полиизомальтозата - декстрана железа, не содержит декстранов, обусловливающих большую вероятность развития анафилактических реакций). Снаружи многоядерные центры гидроксида Fe3+ окружаются многими некова-лентно связанными молекулами полимальтозы, образуя комплекс с общей молекулярной массой 50 тыс. Da, который является настолько большим, что его диффузия через мембраны слизистой оболочки кишечника приблизительно в 40 раз меньше, чем у гексагидрата Fe2+. Данный макромолекулярный комплекс стабилен, не выделяет железо в виде свободных ионов, сходен по структуре с естественным соединением железа и ферритина. Благодаря такому сходству, Fe3+ из кишечника поступает в кровь только путем активного всасывания, что объясняет невозможность передозировки (и интоксикации) препаратом в отличие от простых солей железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Всосавшееся железо депонируется в связанном с ферритином виде, главным образом в печени. Позже, в костном мозге оно включается в гемоглобин. Железо, входящее в состав Ре3+-гидроксид полимальтозного комплекса, не обладает прооксидантными свойствами (которые присущи простым солям Fe2+), что приводит к снижению окисления ЛГШП и ЛПОНП. Быстро восполняет дефицит железа в организме, стимулирует эритропоэз, восстанавливает гемоглобин. Показания к применению: лечение железодефицитной анемии различного генеза и латентного дефицита железа у младенцев и детей младшего возраста; повышенная потребность в железе (беременность, период лактации, донорство, период интенсивного роста, вегетарианство, пожилой возраст). Способ применения и дозы: внутрь. Дозировка и сроки лечения зависят от степени недостатка железа. Лечение клинически выраженного дефицита: по 1 таблетке 1-3 раза в день в течение 3-5 месяцев до нормализации уровня гемо
Статистические методы обработки полученных данных
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием лицензионного статистического пакета «STADIA 7.0/prof» (№ копии 1434) на персональном компьютере IBM PC. Результаты представлялись в виде M±in, где М - среднее арифметическое, m - стандартная ошибка средней величины. Статистическая значимость различий выборочных средних для парных и независимых выборок, имеющих распределение, не отличающееся от нормального, определяли с помощью t-критерия Стьюдента и Фишера. Значимость различий между парными выборками, имеющими распределение, отличное от нормального, оценивалась с помощью критериев Вилкоксона и знаков, а уровень знаимости различий между независимыми выборками, также имеющими распределение, отличное от нормального, - с помощью критериев Вилкоксона, Ван-дер-Вардена, Ансари-Бредли, Клотца. Поиск интегральных различий между выборками осуществлялся с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для оценки достоверности различий качественных признаков использовали точный двусторонний критерий Фишера. Методы статистической обработки применялись в соответствии с рекомендациями по статистической обработке результатов исследований (Кулаичев А.П., 2006). Поиск различий осуществлялся, во-первых, между показателями при I и II обследовании пациентов, во-вторых, между изменениями показателя в различных исследуемых группах. Полученные значения уровней значимости сравнивались с ближайшим из общепринятых уровней значимости, и различия считались статистически значимыми при Р 0,05; Р 0,01; Р 0,001.
При проведении настоящих исследований на первом этапе было обследовано 260 беременных, из них в исследование включено 100 с анемией железо-дефицитной легкой степени. Как свидетельствуют полученные данные, у данной категории обследованных лиц регистрировались симптомы, обусловленные снижением активности железосодержащих ферментов и характеризующие си-деропенический синдром, а также симптомы, обусловленные развитием анемической гипоксии и составляющие анемический синдром. В частности, о наличии гипосидероза свидетельствовали симптомы, связанные с дистрофическими изменениями кожи, ее придатков и слизистых оболочек, такие как сухость кожи, ломкость и слоистость ногтей, их поперечная исчерченность, а также сухость и ломкость волос. При этом при первом обследовании указанные жалобы регистрировались у всех пациентов (в 100% случаев) первой, второй и третьей групп. В четвертой группе жалобы на сухость кожи, а также ломкость и сухость волос предъявляло 88,00±6,50% беременных, а остальные из перечисленных выше симптомов отмечались также у 100% обследованных. При повторном обследовании беременных с анемией железодефицитной легкой степени, через 30 суток регулярного наблюдения и лечения выявлено, что у лиц первой, второй и третьей групп отмечалась редукция всех вышеперечисленных симптомов (в 100% случаев). В четвертой группе беременных, при менявших препарат неионного железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек) в сочетании с «Мексидол дент фито», также отмечалась редукция таких симптомов, как сухость кожи, поперечная исчерченность ногтей, ломкость и сухость волос у всех обследованных.
При этом 12,00±6,50% пациентов по-прежнему предъявляло жалобу на ломкость и слоистость ногтей. Анемический синдром проявлялся неспецифическими симптомами - при первом обследовании беременные указывали на повышенную утомляемость и головокружение. Причем, эти жалобы отмечались у 100% пациентов всех обследованных групп. Кроме того, 12,00±6,50% беременных четвертой группы указывало на снижение аппетита. После проведенного лечения отмечалась редукция выявленных ранее анемических симптомов у всех беременных первой, второй, третьей и четвертой групп. Следует отметить, что у обследованных лиц с ЖДА легкой степени не выявлялись симптомы, характеризующие висцеральный синдром и синдром иммунодефицита. В то же время, у беременных с выраженной железодефицит-ной анемией, которые с учетом установленных критериев включения исключались нами из исследования, отмечались жалобы висцерального характера, на которые акушеры-гинекологи не всегда обращали внимание. Таким образом, после проведенного лечения практически у всех пациентов отмечалась редукция симптомов сидеропенического и анемического характера. При этом существенных различий в динамике частоты клинических проявлений дефицита железа у пациентов, принимавших препарат ионного железа сульфата с кислотой аскорбиновой («Сорбифер Дурулес»), по сравнению с беременными, которые применяли препарат неионного железа (III) гидроксид полимальтозат (феррум лек), выявлено не было.
