Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Роль мелатонина в жизнедеятельности организма 11
1.2. Особенности гемодинамики и температурного гомеостаза в пожилом и старческом возрасте 33
1.3. Методологические принципы исследования хроноструктуры и вариантов десинхроноза в спектре ритмов средней частоты 49
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 58
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 65
3.1. Физиологические и хроноспецифические эффекты «Мелаксена» (мелатонина) на показатели температурного и сердечно-сосудистого гомеокинеза 65
3.2. Влияние «Мелаксена» (мелатонина) на параметры циркадианного ритма, анализ хронобиотического эффекта мелатонина 91
3.3. Эффект «Мелаксена» (мелатонина) на спектральный состав и хроноструктуру биологических ритмов у лиц пожилого и старческого возраста 108
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 117
Выводы 133
Практические рекомендации 134
Список литературы 135
- Особенности гемодинамики и температурного гомеостаза в пожилом и старческом возрасте
- Методологические принципы исследования хроноструктуры и вариантов десинхроноза в спектре ритмов средней частоты
- Физиологические и хроноспецифические эффекты «Мелаксена» (мелатонина) на показатели температурного и сердечно-сосудистого гомеокинеза
- Эффект «Мелаксена» (мелатонина) на спектральный состав и хроноструктуру биологических ритмов у лиц пожилого и старческого возраста
Введение к работе
Актуальность темы:
Последнее время в литературе все чаще подчеркивается, что демографический кризис, на пороге которого находится человечество, ставит геронтологический аспект медико-биологических исследований на особую позицию (Анисимов В.Н., 2000). В процессе старения живые организмы постепенно переходят в состояние неспецифической уязвимости ко многим повреждающим- факторам. У лиц пожилого и старческого возраста существенные изменения наблюдаются в хроноструктуре многих физиологических параметров - происходит не только снижение амплитуд циркадианных биоритмов, но так же смещение спектрального состава в сторону ультрадианных составляющих и изменения внутренних и внешних акрофаз, таким образом, возрастной десинхроноз является пусковым механизмом для развития многих патологических состояний. Несмотря на возрастающее число таких данных, до сих пор представляется затруднительным сформулировать на их основе общую теорию изменения, циркадианной системы в старости (Агаджанян Н.А. и др., 1998; Губин Д.Г., Губин Г.Д., 2000).
Упорядоченность временной организации живого организма в рамках суточного цикла, синхронность биохимических и физиологических процессов внутри организма во многом зависят от полноценной деятельности главных циркадианных осцилляторов - супрахиазматических ядер гипоталамуса (СХЯ) и эпифизарного гормона мелатонина. Интересен тот факт, что циркадианная амплитуда концентрации мелатонина в крови и слюне составляющая 200-300% мезора в зрелом возрасте, становится едва различимой после 80-ти лет и уже заметно снижена на шестом десятке жизни человека (Iguchi Н. et al., 1982).
Важно также отметить, что с возрастом количество рецепторов (MEL1-A, MEL1-B, MEL1-C) к мелатонину в органах и тканях (эндотелий, сердце, головной мозг, почки, сетчатка и др.) снижается, что имеет значение в
7 процессах нарушения гомеокинеза при старении (Arendt J., 1995; Reppert S. M.,
et al. 1995; Steinhilber D., et al. 1995; Pevet P., 1998). Поэтому очень важным
является дальнейшее изучение роли мелатонина как гормонального
синхронизатора суточной ритмичности процессов внутри организма и как
фактора, способствующего созданию условий для временной упорядоченности
функций жизнедеятельности. Нарушение суточного ритма экскреции
мелатонина имеет первичное значение в пуске ряда механизмов,
дезорганизующих временную упорядоченность биосистемы в процессе
старения (Armstrong R., 1991). Несмотря на то, что механизмы воздействия
мелатонина на клетку, ядро и его роль в самом клеточном ядре изучены не
достаточно, этот гормон является первым потенциальным кандидатом на роль
гуморального распределителя и оптимизатора функциональной активности и
энергозатрат в течение суток, сезонов, лет (Reiter R.J., et al. 1996).
Мелатонин служит своеобразным «маятником» жизни - солнечными часами старения, поскольку последовательные подъемы и падения его концентрации могут служить датчиками внешнего времени (Anisimov V.N., 1996). Кроме того, высокая концентрация мелатонина в ядрах клеток не исключает наличия тесной взаимосвязи гормона с генетическим аппаратом ДНК. Мощная антиоксидантная активность мелатонина, наряду с преобладанием внутриядерной локализации, предполагает его участие в защите генетического аппарата от свободнорадикальной атаки (Reiter R., 1995). Роль свободных радикалов в индукции генетических аберраций и, как следствие, нарушение генетического контроля в развитии злокачественных образований, традиционно сопровождающих старческий возраст, неоднократно освещалась в литературе.
Неоспоримо замечательное снотворное действие мелатонина. Сон на фоне мелатонина дает большую свежесть, нежели сон, вызванный каким-либо другим снотворным средством (Анисимов В.Н., 2000; Climent P., et al. 2003). Мелатонин также не нарушает естественный ход сна и предохраняет
8 ритмичность фаз быстрого и медленного сна, способствует восстановлению
утраченного с возрастом ритма сна - бодрствования (Lewy A.J., et al. 1992;
Cagnacci A., et al. 1994; Mishima K., et al. 1997).
Мелатонин обоснованно рассматривается как хронобиотик, замедляющий процесс старения, поэтому его применение в геронтологической практике, несомненно, оправдано, но рациональное использование" мелатонина возможно только при четком соблюдении оптимального времени его назначения и с учетом индивидуальных особенностей хроноструктуры физиологических показателей (Zhao Z., et al. 2002).
Исходя из вышеизложенного, обозначена следующая цель и задачи. Цель работы:
Изучить влияние единой хронофармакологической схемы применения экзогенного мелатонина на хроноструктуру физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста. Задачи исследования:
Изучить параметры циркадианного ритма физиологических показателей (температура тела, САД, ДАД, АДср, ЧСС, СО, МОК, ПАД, ОПС) у лиц пожилого и старческого возраста до и на фоне применения мелатонина.
Оценить фазовую стабильность циркадианного ритма в ряду последовательных циклов, фазово-амплитудную стабильность основных ритмов спектра на межиндивидуальном уровне по результатам популяционного косинор-анализа.
Осуществить сравнительный анализ параметров циркадианного ритма наряду с ультра- и инфрадианными гармониками в диапазоне ритмов средней частоты для изучаемых физиологических показателей.
Провести анализ хронобиотической эффективности мелатонина и разработать принципы хронотерапии с учетом хроноструктуры физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста.
9 Научная новизна исследования:
Определяется отсутствием данных о влиянии заместительных схем применения экзогенного мелатонина на хроноструктуру физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста, не изучены также и хронобиотические возможности мелатонина.
В данном исследовании впервые проведен комплексный, анализ особенностей хроноструктуры физиологических показателей: (температура тела, САД,. ДАД,. АДср, ЧСС, СО, МОК, ПАД, ОПС) у лиц пожилого и. старческого возраста на фоне использования единой хронобиологически обоснованной схемы применения экзогенного мелатонина
Показаны преимущественно синхронизирующие возможности мелатонина в коррекции возрастной десинхронизации циркадианных ритмов. Практическая значимость работы:
Выраженный гипотензивный и хронобиотический эффекты мелатонина могут найти применение в схемах лечения артериальной гипертензии и для обоснования хронотерапевтических принципов в териатрии:
Синхронизирующий и хронобиотический эффекты позволяют с большей эффективностью использовать результаты как амбулаторного мониторирования артериального давления, так и иных методов; наблюдения.и контроля^ за артериальным давлением при хронотерапии артериальной гипертензии. Основные положения, выносимые на защиту:
Ежедневное использование экзогенного; мелатонина в вечерние часы в форме препарата «Мелаксен» в. дозе 1,5 мг обеспечивает коррекцию проявлений возрастного десинхроноза изученных показателей: у лиц пожилого и старческого возраста.
Применение «Мелаксена» (мелатонина) оказывает прямой гипотензивный и гипотермический эффект степень выраженности которого зависит от времени суток.
10 Апробация работы:
Материалы диссертации доложены, на Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (г. Тюмень 2002, 2003, 2004); на XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 40-летию ТюменскойГосударственной.Медицинской Академии (г. Тюмень 2003); на VIII Региональной научно-практической конференции «Пожилой человек. Качество? жизни» (г. Тюмень 2003); на I Научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов, ординаторов; и аспирантов» (г. Тюмень 2004); на XI Российском: Национальном Конгрессе «Человек № лекарство» (г.Москва 2004); на XIX съезде Физиологического Общества им. И.П. Павлова-(г.. Екатеринбург 2004); на III Российском конгрессе по патофизиологии? «Дизрегуляционная патология органов и систем» (г. Москва 2004).
Внедрение в практику:
Результаты исследования внедрены в практику работы Государственного
стационарного учреждения социального обслуживания населения. Тюменской области «Тюменский дом-интернат для- престарелых и инвалидов»; в виде рекомендаций по применению естественного хронобиотика мелатонина в коррекции; возрастного десинхроноза у лиц пожилого и старческого возраста: Материалы; проведенных исследований используются, в учебном процессе и научно-исследовательской работе кафедры биологии- Тюменской государственной-медицинской академии. Публикации:
По теме диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ. Структура и объем диссертации:
Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит, из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы приведено 260 источников, из них 88 отечественных и 172 зарубежных авторов. Работа содержит 7 таблиц и 58 рисунков.
Особенности гемодинамики и температурного гомеостаза в пожилом и старческом возрасте
Старение сердечно-сосудистой системы так же, как и любой другой системы организма, является постоянным и необратимым процессом. Скорость старения варьирует среди индивидуумов и может быть модулирована тремя принципиально различными факторами, каждый из которых имеет различный удельный вес у конкретного индивидуума: физиологическими, к которым относят изменения вызванные временем, патологическими, являющимися результатом адаптации к предшествующим временным воздействиям, финальными изменениями, являющимися результатом заболеваний, имевшихся на протяжении жизни человека, а также вызванных воздействиями внешней среды, факторов риска сердечно-сосудистой патологии. В процессе старения наибольшее практическое значение имеют три основные группы изменений. К ним относят прогрессирующие изменения морфологических, гуморальных и функциональных характеристик сердечнососудистой системы.
Результаты патологоанатомических и проведенных в последние годы эхокардиографических исследований показали, что, возможно, основным изменением в структурах, определяющих механическую функцию сердца, является гипертрофия миокарда левого желудочка, особенно его свободной стенки (Slonaker J.R., 1997). Эту гипертрофию обычно связывают с повышенным систолическим артериальным давлением, что характерно для пожилых людей и связано с потерей эластичности и ростом сопротивления артерий. Однако сегодня известно, что в генезе гипертрофии могут иметь значение и другие факторы. Среди них следует отметить увеличение активности симпатической нервной системы, ассоциированную с возрастом инсулинорезистентность, генетические факторы. Наибольшая распространенность гипертрофии миокарда левого желудочка выявлена у лиц с заболеваниями сердца. При этом установлена достоверная корреляционная взаимосвязь между утолщением стенки левого желудочка и удлинением времени изоволюметрического расслабления — так называемое удлинение изометрического сокращения. Подобная гипертрофия имеет определенное биохимическое и функциональное сходство с «кардиомиопатией, вызванной увеличением преднагрузки» и может быть одной из причин часто выявляемой у пожилых людей диастолической сердечной недостаточности (Ощепкова Е.В., и др.2002; Лазарева Н. В., и др. 2004). Существенные морфологические изменения выявляют в кардиомиоцитах. Прежде всего, это редукция их числа, связанная как с некрозом, так и с апоптозом. Сегодня имеются некоторые доказательства того, что апоптоз кардиомиоцитов возникает при инфаркте миокарда, гипертрофии миокарда и старении сердца, т.е. состояниях, часто ассоциированных с развитием сердечной недостаточности. Кроме того, в исследованиях Y. Watanabe показана взаимосвязь структурных и функциональных повреждений миокарда с изменениями в экспрессивных генах, которые, как известно, происходят по мере старения (Watanabe Y.et al, 1994).
Потеря кардиомиоцитов частично компенсируется увеличением размеров сохранившихся клеток. В жизнеспособных кардиомиоцитах выявляют расширение ядер, репликацию и изменение их сократительной функции. Погибшие кардиомиоциты замещаются функционально инертной фиброзной тканью (Фролькис В.В. 1982). Кроме того, в кардиомиоцитах отмечено снижение уровня кальциевой АТФ-азы и концентрации V-1 изоформы тяжелых цепей миозина, замещаемой V-3 изоформой (Bubenik G.А., 2001).
К другим известным изменениям в структуре сердца следует отнести: утолщение аортальных и митральных створок с прогрессирующей дегенеративной кальцификацией обоих клапанов, склероз и дегенеративный кальциноз аортального клапана, объясняющий высокую частоту гемодинамически значимого аортального стеноза в этой возрастной группе, кальциноз митрального кольца у лиц старше 70 лет, миксоматозную дегенерацию митрального клапана и, у лиц с легочной гипертензией, трикуспидального клапана, диффузный субэндокардиальный и миокардиальный фиброз, связанный, возможно, с перенесенными микроинфарктами, увеличение содержания интерстициального коллагена, накопление липофусцина и амилоида, особенно у лиц старше 90 лет (Рибера Касадо Дж.М., 2000; Watanabe Y.et al., 1994). С возрастом происходит и изменение размеров полостей сердца. Отмечено умеренное увеличение внутреннего систолического и диастолического диаметров левого желудочка (Медведь В.И., 1979). Проявлением механизмов компенсации, направленных на нормализацию диастолического наполнения левого желудочка, является дилатация левого предсердия.
Изменения проводящей системы сердца характеризуются потерей пейсмекерных клеток (клеток водителей ритма). К 75-летнему возрасту их число уменьшается на 90% по отношению к таковому в 20 лет. Но, тем не менее, нормальным для пожилых является синусовый ритм. Другие изменения в проводящей системе — фиброз, жировая инфильтрация, потеря специализированной проводящей ткани. Они нарушают проведение импульса, что проявляется удлинением интервала P-Q и часто выявляемыми у лиц старческого возраста нарушениями желудочковой проводимости. Но наиболее значимыми изменениями, с функциональной точки зрения, является потеря числа и чувствительности Р-адренергических рецепторов (Otsuka К., 1996).
Методологические принципы исследования хроноструктуры и вариантов десинхроноза в спектре ритмов средней частоты
Современная хронобиология ставит задачу изучения комплексной временной организации функций организма исходя из представлений о хрономе физиологического показателя.
Термин «хроном» был предложен F. Halberg, обозначающий комплексную временную организацию изучаемого показателя живой системы, независимо от ее уровня организации. Концепция хронома подразумевает, что временная организация биологических систем закономерно организована во времени и генетически детерминирована, но находится под модифицирующим влиянием внешней среды. Хроном состоит из трех взаимосвязанных компонентов: ритмов разных частот, модулирующих друг друга; трендов -линейных изменений функции, обусловленных возрастными изменениями, заболеваниями, лечением, выздоровлением и т.д., а также области шумов -хаотических изменении, недоступных описанию каких-либо закономерностей современными математическими методами. Практически любая физиологическая функция, исследуемая в динамике, имеет все эти три компонента, хотя их удельный вклад в общую вариабельность функции может существенно отличаться в зависимости от особенностей ее регуляции (Halberg F., 1992).
Для решения такой задачи требуется обеспечить создание адекватных баз данных, поскольку непродолжительность периода обследования и большие интервалы между измерениями лишают исследователя возможности получить реальные представления о «динамическом портрете» биологической функции. Характеристика хронобиологической базы данных в основном основывается на двух критериях: длительности обследования (Т) и интервале между измерениями (At). Эти критерии объединяются термином «хронодизайн исследования» (Губин Д.Г., 1999). В зависимости от реактивных особенностей показателя требования к хронодизайну могут быть различны. Для показателей, отличающихся высокой стабильностью и относительно мало зависящих от многочисленных возмущающих факторов среды, (At) может быть равно нескольким часам, и при этом могут быть получены реальные представления о хрономе функции. Для большинства физиологических функций, однако, необходимы достаточно высокие требования к хронодизайну. Огромную роль в достоверности полученных данных играет плотность измерений (At) и наличие данных в ночные часы без нарушения сна обследуемого, это является важным условием адекватной оценки параметров биологического ритма ряда физиологических показателей (например, для САД и ДАД). В противном случае результаты анализа временного ряда оказываются стабильно завышенными для МЕЗОРа и заниженными для амплитуды, нарушается точность оценки акрофазы циркадианного ритма (Губин Д.Г., Губин Г.Д., 2000). Это положение особенно важно для физиологических показателей, испытывающих в силу особенностей своей регуляции высокую степень вариабельности в ответ на разнообразные внешние раздражители и в то же время зависящих от многих эндогенных факторов. К таким показателям, несомненно, следует отнести артериальное давление, частоту сердечных сокращений, показатели кардиоинтервалографии (КИГ) и ЭКГ, содержание в крови веществ, характеризующихся порционным выбросом их в кровоток и т.д. (Губин Г.Д., Губин Д.Г., Комаров П.И., 1998).
Расчет параметров циркадианного ритма зависит, во-первых, от качественной стороны имеющейся базы данных (т.е., от хронодизайна исследования), а во-вторых, от выраженности и характера смежных ультрадианных и инфрадианных гармоник, оценка которых при 4-6 измерениях в сутки просто невозможна (как невозможно изучение тонкого строения клеточных органелл под световым микроскопом и тем более - под лупой: необходим электронный микроскоп). Один из видных хронобиологов современности, Ф. Хальберг подчеркивает, что "хронобиология - это микроскопия времени". Понимание целостной временной организации биологических процессов в организме не возможно без интегрального изучения спектрального состава биоритмов, по крайней мере анализ циркадианного ритма не может быть в полной мере состоятельным без одновременного анализа смежных ему ультра- и инфрадианных гармоник (Агаджанян Н.А., Губин Д.Г., 2004).
В динамике любой функции можно выделить три компонента хронома. Возможности их анализа, однако, ограничиваются, с одной стороны, хронодизайном исследования, а с другой стороны - математическими способами, привлекаемыми для анализа полученных данных. Трендовые изменения функции по определению описываются линейной зависимостью типа у =ах + Ь. Для описания двух других компонентов хронома используются методы нелинейной динамики, позволяющие выделить периодические и непериодические колебания. К числу первых относятся биологические ритмы, к числу последних - колебания, связанные с экзогенными и эндогенными возмущающими влияниями, характер и направленность которых, как правило, непредсказуемы.
Среди биоритмов, классифицирующихся, прежде всего по длине периода, имеются такие, чья природа может быть объяснена геофизическими циклами, которые сопровождали жизнь на Земле с самого момента ее возникновения и поэтому являются эволюционно обусловленными и носят адаптивный характер. Это - циркадианный, циркатидальный (околоприливный), циркатригинтанный (окололунный) и цирканнуальный (окологодовой) ритмы. Они отличаются достаточной стабильностью своих параметров и обнаруживаются на разных уровнях организации живого. Что касается ультрадианных и некоторых инфрадианных ритмов, то они, как правило, не имеют очевидного причинного фактора своего возникновения и не отличаются стабильностью параметров (Губин Д.Г., 1997, 1999). Особый интерес представляет изучение удельного вклада трех компонентов хронома в зависимости от уровня организации, функционального состояния организма, его возраста, пола, конституциональных особенностей и т.д.
Таким образом, через оценку временной упорядоченности хроноинфраструктуры физиологических функций мы подходим к пониманию в новом свете самого термина "десинхроноз" и связанного с ним состояния биосистемы. Под состоянием циркадианного десинхроноза традиционно понимают нарушения согласованного взаимодействия биологических процессов во времени, вызванные фазовым рассогласованием ритмов данной периодичности. Десинхроноз может быть внутренним, в том случае если нарушаются фазовые отношения между обычно стабильными циркадианными ритмами физиологических показателей (изменение внутренних акрофаз). Десинхроноз может быть внешним, если нарушается взаимосвязь некоторого физиологического ритма с внешним датчиком времени, что может проявиться: а) положительным, либо отрицательным сдвигом акрофазы ритма (фазовый дрейф) и б) снижением фазовой стабильности ритма в ряду последовательных циклов. Следует, однако, различать десинхронозы в зависимости от класса ритма, поскольку причинные факторы, например циркадианного и циркатригинтанного десинхронозов, могут быть различны (Агаджанян Н.А., Губин Д.Г., 2004).
Физиологические и хроноспецифические эффекты «Мелаксена» (мелатонина) на показатели температурного и сердечно-сосудистого гомеокинеза
Старение является неизбежным, биологически запрограммированным процессом, который сопровождается многочисленными морфологическими и функциональными изменениями, одни из которых являются заведомо неблагоприятными для стареющего организма, другие же призваны обеспечить компенсаторные механизмы.
Раскрытие механизмов гомеоклаза (физиологической дестабилизации) в процессе старения невозможно без анализа общих принципов системной организации, к числу которых относится временная организация [Войтенко В.П., Полюхов A.M., 1986].
Более ста лет назад Клод Бернар (1878) писал "Постоянство внутренней среды является основным условием свободы и независимости существования организма". Сегодня, на основе установленных закономерностей ритмичности биологических процессов, ясно, что речь идет о гомеостазе-гомеокинезе, о закономерных флюктуациях биохимических процессов и физиологических функций в пределах определенной нормы реакции. Как писал Э. Брода: "Циклические процессы, лежащие в основе динамического состояния, можно считать качественно новым, характерным для жизни явлением; возможно, это самая характерная черта жизни в той форме как мы ее знаем" [Брода Э., 1978].
Процесс старения сопровождается изменениями временной организации биологических процессов, всей хроноархитектоники ритмов. Временная организация физиологических функций у лиц пожилого и, особенно, старческого возрастов характеризуется выраженными изменениями, сущность которых может быть отражена термином «возрастной десинхроноз» [Агаджанян Н.А., Губин Д.Г. 2004]. Основные изменения хроноструктуры затрагивают временную упорядоченность, процессы синхронизации суточного ритма и спектральный состав хронома. Нарушенная согласованность протекания процессов на различных этапах координации физиологических функций приводит к нестабильности ритмов день ото дня, возрастанию межиндивидуальных различий в структуре ритмов, снижению фазовой стабильности, росту экстрациркадианных (ультра- и инфрадианных) колебаний на фоне снижения амплитуды самого циркадианного ритма. Причиной последнего может быть как потеря фазовой стабильности в ряду последовательных циклов так и изолированное снижение амплитуды в отдельно взятом цикле как следствие нарушения временной интеграции со стороны влияющих функций [Агаджанян Н.А., Губин Д.Г. 2004, Gubin D., Gubin G., 2001]. Существует целый ряд факторов, которые изменяя либо продолжительность, либо уровень внешней освещенности, либо затрудняя их адекватную рецепцию ключевыми звеньями циркадианной системы, тем самым способствуют дезадаптации циркадианной системы и приводят к десинхронозам того или иного рода. Изменения хроноинфраструктуры в процессе старения происходят на фоне комплексного нарушения внутренних механизмов циркадианной регуляции и качественной стороны рецепции и передачи фотопериодической информации между внешней средой и центральными осцилляторами (ЦО), а также между ЦО и соответствующими органами и тканями. Наблюдаемые возрастные изменения, по нашему мнению, обусловлены снижением энергетического потенциала в клетках организма, а отклонение от энергетического оптимума организма несомненно ведет и к снижению неравновесности биосистемы в целом, за которым следует рост энтропии, изменение важнейшего показателя уровня жизнеспособности амплитуды суточного ритма. На поздних этапах онтогенеза можно наблюдать снижение уровня обмена веществ, о чем свидетельствуют изменения временной организации процессов ассимиляции и диссимиляции на основании биоритмологической оценки показателей пластического 121 общей вариабельности функции - стандартного отклонения средней арифметической [Gubin D., Gubin G., Halberg F., Comelissen G.,1997], 3) Повышение индекса экстрациркадианной вариабельности показателя (который определяется как отношение стандартного отклонения среднеарифметического значения функции к величине амплитуды суточного ритма изучаемого показателя), и служит отображением возросшей хаотичности функции (рост меры неупорядоченности, энтропии во временной организации) [ Gubin D., Gubin G., 1999], 4) Уменьшение отношения амплитуды суточного ритма к амплитудам некоторых других ритмов и гармоник [Агаджанян и др., 1998; Губин Д.Г., Губин Г.Д., 2000], 5) Потеря фазовой стабильности циркадианного ритма в ряду последовательных циклов, при сохранении величины амплитуды в изолированном 24-часовом цикле. При этом обычно можно одновременно наблюдать потерю фазового согласования между несколькими индивидами в группе, испытывающей на себе состояние десинхронизации вследствие тех или иных причин [ Gubin D., Gubin G., 2001].
Одной из первопричин возрастного десинхроноза является закономерное снижение с возрастом продукции эпифизарного гормона мелатонина, служащего ведущим гуморальным регулятором биологических часов. Мелатонин является на сегодняшний день единственным природным хронобиотиком с широким спектром физиологического действия. Способность мелатонина и препаратов, изготовляемых на его основе восстанавливать нарушенный ритм сна и бодрствования при различных патологиях, а также после трансмеридианных перелетов известна уже более 10 лет [McNamara P., et al. 2001]. Использование мелатонина в дозировках, создающих его концентрацию в крови, эквивалентную физиологической, способствует созданию эугормонального фона при дефицитах собственной продукции мелатонина. Однако, хронобиотическое влияние мелатонина на ритмичность разнообразных физиологических функций до сих пор малоизученна, хотя ведущие мировые ученые указывали на необходимость проведения таких исследований [Hardeland R., et al. 2003].
Эффект «Мелаксена» (мелатонина) на спектральный состав и хроноструктуру биологических ритмов у лиц пожилого и старческого возраста
Для всех показателей в группе лиц принимавших мелатонин наиболее значительно снизился удельный процентный вклад ультрадианного диапазона, тогда как вклад инфрадианного диапазона для ряда показателей возрос. Однако, в итоге, удельный процентный вклад циркадианного ритма был количественно выше для всех изученных показателей в группе принимавшей «Мелаксен», кроме ОПС. Наиболее значительный рост обнаружен для удельного вклада циркадианного ритма температуры тела, так как для этого показателя мощность суточного ритма усилилась как за счет снижения хаотической области хронома, так и за счет снижения вклада обеих экстрациркадианных областей (как ультра-, так и инфрадианной).
В результате двухнедельного применения «Мелаксена» в фиксированное время (22:30) был достигнут выраженный синхронизирующий эффект на все изученные показатели, проявившийся прежде всего на межиндивидуальным уровне. Мелатонин увеличил синхронность циркадианной динамики у разных лиц. Для показателей, которые испытывали внутренюю десинхронизацию (прежде всего со стороны сердечно-сосудистого гомеокинеза), она была в значительной степени нивелирована в ходе проведения настоящего исследования (Рис.56,58).
Для гемодинамических показателей (САД, ДАД, Адср, ПАД) отсутствующий на популяционном уровне ритм был восстановлен. В целом картина популяционного косинор-анализа на фоне хронобиологически обоснованного 2-хнедельного применения мелатонина в значительной степени приблизилась к наблюдаемой у лиц молодого возраста (Рис. 58). На фоне применения плацебо никаких существенных изменений результатов популяционного косинор-анализа выявлено не было (Рис. 57). Исходя из вышеизложенных результатов следует отметить, что эффективность мелатонина в коррекции возрастного десинхроноза зависит от исходных, индивидуальных особенностей хроноархитектоники физиологических показателей. Полученные данные позволяют рекомендовать применение мелатонина и препаратов, изготовленных на его основе у лиц пожилого и старческого возрастов как с целью нивелирования возрастного десинхроноза, так и в схемах лечения артериальной гипертензии. Таким образом, мелатонин проявил хронобиотические качества, изменив временную организацию прежде всего в направлении роста временной упорядоченности физиологических функций, препятствуя росту энтропии в хроноархитетонике стареющего организма. Данный эффект может быть одним из аргументов в объяснении известной ранее способности мелатонина продлевать жизнь экспериментальных животных и экстракта эпифиза, эпиталамина - людям [ Pierpaoli W., Maestroni G.J.M., 1987; Anisimov V.N. et al. 1994]. Для достижения максимальной эффективности необходимо использовать наиболее оптимальные индивидуальные схемы назначения мелатонина, которые должны быть установлены в дальнейших исследований в данном направлении. 1. Хронобиологически обоснованное применение (1.5 мг) экзогенного мелатонина в виде препарата Мелаксен у лиц пожилого и старческого возраста оказывает прямое физиологическое (гипотензивное, гипотермическое) действие, существенно зависимое от времени суток (хронозависимый эффект). 2. Гипотензивный эффект мелатонина обусловлен хронозависимым снижением общего периферического сопротивления сосудов в ночные часы, что сопровождается снижением величины пульсового артериального давления, с последующим возрастанием систолического объема в утренние часы. Таким образом, мелатонин в целом оказывает благоприятное действие на сердечнососудистую систему. 3. Экзогенный мелатонин при его назначении в 22:30 обладает выраженным хронобиотическим эффектом, проявляющийся синхронизацией циркадианных ритмов физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возрастов на межиндивидуальном уровне, что сопровождается увеличением циркадианной амплитуды температуры тела. 4. Синхронизирующее действие мелатонина обусловлено, как его зависящим от времени суток (хронозависимым) эффектом, так и избирательным снижением вариабельности на фоне увеличения фазовой согласованности между гемодинамическими показателями. 5. Хронобиотическая эффективность мелатонина (Мелаксена) зависит от индивидуальных особенностей параметров циркадианного ритма: положения акрофазы и величины амплитуды. 6. Хронобиотические качества мелатонина способствуют сохранению временной упорядоченности физиологических функций стареющего организма.
![Состояние костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки и коррекция его изменений альфакальцидолом [Электронный ресурс]](/i/i/4329/179171.png "Состояние костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки и коррекция его изменений альфакальцидолом [Электронный ресурс] Бубнов Олег Юрьевич")
