Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время большинство исследователей определяют отек мозга как неспецифическую реакцию, характеризующуюся увеличением объема ткани вследствие возрастания содержания в ней воды, независимо от того, накапливается ли избыток жидкости внутри клетки или во внеклеточном пространстве (Ю.Н. Квитницкий-Рыжов, Л.П. Степанова. 1989: А.В.Евсеев, 1990; Э.Б. Сировский и др., 1991; В.Е. Новиков, 1993: I.Klatzo. 1987). Однако нередко дается четкое разделение на собственно отек (интерструктуральную гипергидратацию ) и набухание, обусловливаемое интраструктуральной- фиксацией избыточной жидкости ( И. А. Платонов. 1932; D.H. Квитницкий-Рыжов, Л.П. Степанова, 1989 ). Отек и набухание головного мозга представляют родственными процессами, чаще всего проявляющимися, сочетанно ( И.А.Платонов. 1982: D.H. Квитницкий-Рыжов. 1988 ). в связи с.чем в настоящей работе мы будем ориентироваться на понятие "отек-набухание головного мозга" ( ОНГМ ).
ОНГМ возникает как осложнение при различных патологических процессах ( черепно-мозговая травма, нарушение мозговой гемо- и ликвородинамики. внутричерепные объемные процессы, интоксикации, инфекционные, психические болезни и др. ), что приводит к резкому ухудшению состояния больных, а иногда - к летальному исходу ( Ю.Н.Квитницкий-Рыжов, 1988; Э.Б. Сировский и др.,1991; I.Klatzo, 1987).
Несмотря на многолетнее изучение, некоторые аспекты проблемы ОНГМ еще далеки от завершения. Один из них - это эффективная медикаментозная профилактика и терапия ОНГМ ( В.В. Яснецов. В.Е.Новиков. 1994). В настоящее время в клиническую практику внедрен довольно большой арсенал лекарственных средств: осмотические диуретики, салуретики. гормональные, вазоактивные. ней-ротропные препараты, антигипоксанты. антиоксиданти и др. ( В.М. Самвелян. 1981: D. Н. Квитницкий-Рыжов. Л.П. Степанова, 1989: Н.Н. Маслава. 1992 ). Однако современная фармакотерапия ОНГМ носит эмпирический характер, не всегда является патогенетически обоснованной, малоэффективна и -нередко приводит к развитіш серьезных осложнений ( Г. И. Мчедлишвили, 1986; D. Н. Квитннц-кик-Рыжов, 1988 }. До сих пор при лечении ОНГМ преобладает ом-
пирическо-симптоматический подход с ориентацией на " дегидратацию во что бы то ни стало" ( D.H. Квитницкий-Рыжов, Л.П. Степанова. 1989 ).
Недостаток эффективных патогенетически обоснованных профилактических и лечебных мероприятий в отношении ОНГМ в значительной степени объясняется тем. что сегодня нет исчерпывающего представления о механизмах развития данного процесса ( В. В. Яс-нецов. В. Е. Новиков, 1994 ).
Согласно современным представлениям ( Г. И. Мчедлишвили. 1985; F. Cohadon. 1987; I. Klatzo. 1967.1987). патогенетические факторы, участвующие в развитии ОНГМ. могут быть подразделены. на две большие группы: сосудисто-циркуляторные и тканевые. Ведущими компонентами при оценке развития ОНГИ являются сосудистый и клеточный комплексы. Однако в настоящее время отсутствуют критерии объективной оценки вклада каждого элемента этих комплексов при развитии ОНГМ. Решение данного вопроса может быть в создании и применении моделей ОНГИ различного класса. Традиционным является использование с этой целью биологических моделей патологического процесса. Полученные на таких моделях данные не позволяют устанавливать взаимосвязи различных морфофункциональ-ных комплексов, а в основном констатируют происходящие в них те или иные изменения. Такой существенный недостаток биологического моделирования может быть, скорректирован при использовании стохастических моделей. Кроме того, ховместаое использование указанных моделей в условиях применения новых противоотечных веществ не только будет способствовать повышению эффективности фармакотерапии ОНГИ, но и позволит уточнить ряд звеньев в его патогенезе.
В настоящее время имеются определенные основания считать, что в возникновении и развитии некоторых видов ОНГМ вовлечены иммунные процессы ( И.В. Ганнушкина, 1974; И.А. Платонов, 1982; В.И. Горбунов, И.В. Ганнушкина. 1990 ). В пользу этого свидетельствуют многочисленные факты тесного взаимодействия нервной. и иммунной систем ( В. В. Абрамов, 1989. 1990; И. С. Ломакин. 1990; I. Bacin, 1Э92 ; A. Longan. 1992; G. Mllllngton. J. С. Buckingham. 1992 ). Противоотечным действием могут обладать вещества, воздействующие одновременно на эти обе системы. Как известно, тамусные гормоны пептидной природы, в частности различ-
- k-
ные фракции тимозина. а также адренокортикотропный гормон (АКТГ), его фрагменты и пептид, вызывающий б-сон ( DSIP ), обладают как иммунотропными, так нейротропными свойствами ( В. Т. Иванов. 1984: К.В. Судаков, 1984; В.Е. Клуша др.. 1984; A.M. Болдырев. 1990; Л.А. Захаров, Р. В. Петров. 1990 ), что делает целесообразным поиск среди них новых противоотечных препаратов.
Необходимо подчеркнуть, что до настоящего времени не было четко доказано участие лимфоцитов в патогенезе ОНГН. В последнее время было установлено, что лимфоциты, наряду с нейтрофила-ми и тромбоцитами, участвуют в патогенезе ишемического и геморрагического ОНГН ( В.В. Яснецов. В.Е. Новиков. 1994; P.J. Капе et al.. 1992 ). Однако роль лимфоцитов в механизме развития других видов ОНГН до сих пор неясна, хотя такие попытки ухе предпринимались ( И.А. Платонов и др., 1982 ). Также неясно, вносят ли определенный вклад в патогенез ОНГМ важнейшие органы иммунной системы ( тимус, селезенка ). которые способны различными путями ( по нервным и гуморальным каналам ) влиять на центральную нервную систему ( ЦНС ).
Как. известно, нейролептики занимают центральное положение в ряду других психотропных средств, применяемых для лечения различных нервно-психических заболеваний ( В. В. Закусов. 1973; К.С. Раевский. 1976. 1992; Г.Я. Авруцкий, А.А. Недува. 1981; СБ. Середенин, Т.А. Воронина, 1992 ). Однако из нейролептиков только аминазин использовался в клинической практике при ОНГМ ( Г.Лабори, 1974 ). Поэтому поиск новых противоотечных средств среди нейролептиков весьма актуален.
В последнее время большое внимание уделяется фармакологии семейства регуляторных пептидов ( РП ) под общим название "ат-риопептиды" или "атриальный натрийуретический фактор" ( ANF ). Оно включает в себя многие высокоактивные пептидные соединения, обладающие натрийуретическими. диуретическими, сосудорасширяющими, гипотензивными, нейроэндокриниыми и нейромодуляторными свойствами ( Л. П. Алексеенко. В.Н. Орехович, 1987; И. П. Ашма-рин. М.А. Каминская. 1988; В.В. Яснецов, В.Е. Новиков, 1994 ). Кроме того, специфические рецепторы для ANF, локализованные на энлотелиальных клетках капилляров головного мозга, вовлечены в регуляцию проницаемости гематоэнцефзлического барьера { ГЭБ ). Изложенное дает основание для поиска веществ, обладающих проти-
- 5 -воотечной активностью, среди атриопептидов.
Цель работы. Целью настоящей работы явилось изыскание веществ, обладающих выраженной противоотечной активностью, среди нейролептиков и регуляторних пептидов, а также изучение механизма их противоотечного действия.
Основные задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие конкретные задачи:
-
Провести сравнительное исследование влияния различных веществ ( нейролептиков. Фракций тимозина, DSIP. АКТГ и его Фрагментов и атриопептидов ) на развитие различной этиологии ОНГМ.
-
Исследовать влияние противоотечных препаратов на структурные элементы мозговой ткани - сосудистый и клеточный комплексы.
-
Исследовать влияние противоотечных препаратов на периферические органы ( тимус, селезенку и надпочечники ) с учетом взаимосвязей между ними и ЦНС.
-
Оценить возможность участия иммунных процессов в патогенезе ОНГМ и в противоотечной действии препаратов.
-
Разработать стохастическую модель ОНГМ для изучения различных аспектов его патогенеза и фармакотерапии.
Научная новизна работы. Впервые показано, что развитие компрессионного (травматического] ОНГМ ( К0НГМ ) носит колебательно-затухающий характер, причем в этот патологический процесс, кроме травмированного полушария головного мозга, вовлекается и другое - условно интактное. Впервые установлено, что при выраженном ОНГМ различной этиологии имеет место межполушарная асимметрия в отношении влажности и плотности мозговой ткани. Выявлено, что токсический [никотиновый] ОНГМ ( ТОНГМ ) протекает с преобладанием отека, а КОНГМ - набухания мозга; причем в первом случае, выявлен выраженный эндотелиоз с закрытием просвета некоторых сосудов, а во втором - преобладала реакция со стороны, мягкой мозговой оболочки ( ММО ). Во всех случаях в ММО при ОЕГМ наблюдали инфильтрацию ее лимфоцитами. Впервые показано, что б патогенезе ОНГМ различной этиологии наряду с мозговой тканью приникают участие органы ( тимус, селезенка ) и клетки ( лимфоциты ) иммунной система. Впервые обнаружено, что производные фенотиазияа с боковой диалкиламиноалкильной. цепью при
-є -
атоме азота фенотиазинового ядра ( левомепромазин. пропазин ) и этимизол обладают выраженной противоотечной активностью: производные же фенотиазина. содержащие в боковой цепи ядро пиперази-на ( френолон, трифтазин, тиопроперазин ). а также производные бутирофенона ( галоперидол и дроперидо'л ) не проявляют заметных противоотечных свойств. Установлено, что наиболее выраженное противоотечное действие при ТОНГИ оказывает левомепромазин, а при КОНГМ - пропазин. Впервые выявлено, что выраженной противоотечной активностью обладают DSIP, АКТГ5.,0, семакс и-различные Фракции тимозина: в отличие от нейролептиков фенотиазинового ряда и этикизола зависимость доза-эффект для некоторых РП. в частности DSIP, имеет инвертированную U-образную ( "куполообразную" ) Форму. Впервые обнаружена способность у ряда атрио-пептидов [ ANF-IK103-125). a-r-ANF (99-126).AP4-IV(102-126) З, не имеющих отчетливых противоотечных свойств, сказывать протек-тивное действие в отношении условно интактного полушария головного мозга, что косвенным образом свидетельствует в пользу их участия в патогенезе ОНГМ. Впервые выявлено, что в основе противоотечной активности нейролептиков фенотиазинового ряда { левомепромазин и пропазин ), этимизола и РП ( различные Фракции тимозина, DSIP, АКТГ5.10, семакс ) лежит их способность стабилизировать биологические барьеры С ГЭБ.' клеточные мембраны ) и нормализовать клеточный метаболизм и синаптическую передачу в ЦНС: при этом важное значение в стабилизирующем действии противоотечных препаратов в отношении биологических барьеров имеет их способность существенно снижать в ткани мозга количество и литическую активность лимфоцитов. Впервые выявлен периферический компонент ( влияние на тимус, селезенку, надпочечники, предупреждение диспротеинемии крови ) в протпвоотечном действии препаратов. Впервые создана стохастическая модель, позволяющая проводить дифференцированный подход к оценке участия разных элементов клеточного и сосудистого комплексов в формировании и Фармакологической коррекции ОНГМ разной этиологии. Использование стохастической модели позволяет, в частности, выделить ключевые моменты в действии эдематозных Факторов и выявить определенную специфичность реагирования мозговой ткани на них: снижение функции сосуда в реакции сосудистого комплекса при ТОНГИ и повышение влияния клетки на морфофункщгональнуд реакции клетсч-
ного комплекса при КОНГИ. Это позволило найти новые подходы в изучении механизма противоотечного действия препаратов.
Практическая ценность работы. Нейролептики ( левомепрома-зин и пропазин ). РП ( семакс, тималин, тимоптин ), а также этимизол обладают выраженной противоотечной активностью. Результаты работы позволяют расширить показания к применению названных лекарственных препаратов и рекомендовать их для клинического испытания в качестве противоотечных средств. В связи с тем. что DSIP также оказывает выраженное противоотечное действие, то можно рекомендовать его для расширенного доклинического испытания.
Для научно-исследовательских целей рекомендуется стохастическая модель ОНГМ. позволяющая изучать не только различные аспекты его патогенеза, но и влияние новых противоотечных веществ на наиболее страдающие при данной патологии структуры мозговой ткани - сосудистый и клеточный комплексы.
Для нейроморфологических исследований рекомендуется методика идентификации лимфоцитов в ткани мозга методом люминесцентной микроскопии с помощью флуорохрома акридин оранжевого.
Основные положения, выносимые на зашиту.
-
Течение ОНГМ носит колебательно-затухающий характер, причем в этот патологический процесс, кроме травмированного полушария головного мозга, вовлекается и другое - условно интакт-ное. При выраженном ОНГМ различной этиологии'имеет место межпо-луиарная асимметрия в отношении влажности и плотности" мозговой ткани.
-
Развитие ОНГМ сопровождается глубокими изменениями в ткани мозга в виде различной степени тяжелого заболевания нервных клеток по Нисслю. нарушениями проводниково-синаптического аппарата, выраженной реакцией мягкой мозговой оболочки, церебральных сосудов и нейроглии. В патогенезе ОНГМ наряду с центральным имеется и периферическое звено { тимус, селезенка, над-почечникі'., а также лимфоциты и белки крови ).
-
Создана стохастическая модель ОНГМ. позволяющая проводить дифференцированный подход к оценке участия разных элементов клеточного и сосудистого комплексов в развитии и лечении ОНГМ разной этиологии.
I, Механизм противоотечного действия нейролептиков фенота-
азинового ряда ( левомепромазин и пропазин }. этимизола и РП ( различных фракции тимэзина.. DSIP. АКТГ5.,в, семакс ) реализуется через стабилизацию биологических барьеров ( ГЭБ. клеточные мембраны ), нормализацию внутриклеточных обменных процессов и синаптической передачи в ЦНС. Кроме центрального имеется и периферический компонент в противоотечном действии препаратов (влияние на тимус, селезенку, надпочечники, снижение количества и литическоЯ активности лимфоцитов, предупреждение возникновения диспротеинемии крови ).
Апробация работа. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях кафедры фармакологии Смоленского медицинского института. Смоленского научного общества фармакологов, патофизиологов, биохимиков, физиологов, биологов, на проблемной комиссии "Морфология и иммунология" (Смоленск.1991. 1994). на 5-ом и 6-ом Всесоюзных съездах фармакологов (Ереван. 1982; Ташкент. 1983). на Всесоюзной конференции "Химия, фармакология и клиника нейролептиков" (Тарту. 1986). на научно-практической конференции "Новые приложения норфометрии и математическое моделирование в медикс-биологических исследованиях" (Харьков,1990). на 1-м Всесоюзном симпозиуме "Патология экстремальных состояний" (Москва.1991). на Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гиііоксических состояний" (Гродно.1991). на научных конференциях Смоленского медицинского института "Содержание воды и ее фракций в тканях организма в норме и патологии" (1992), "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии" (1994). на межкафедральной конференции Смоленской медицинской академии ( Смоленск. 1994 ).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 553 страницах машинописного текста и состоит аз введения, обзора литературы. 6 глав собственных исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендация и списка литературы. Работа документирована 98 таблицами и иллюстрирована 107 рисунками. Список литературы содержит 287 названия работ отечественных и 202 зарубежных авторов.
