Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1. Современные подходы к лечению Helicobacter pylori ассоциированной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки 11
1.1. Представления об этиологии и патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни. Методы выявления Helicobacter pylori 11
1.2. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в лечении язвенной болезни 18
1.3. Антибактериальные препараты в лечении Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезни 25
1.4. Выбор фармакотерапевтического режима для Helicobacter pylori -ассоциированной язвенной болезни 28
2. Современные подходы к лечению хронического панкреатита ... 30
2.1. Вопросы этиологии и патогенеза хронического панкреатита. Методы диагностики панкреатитов 30
2.2. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в лечении хронического панкреатита 36
3. Взаимосвязь фенотипа окислительного метаболизма с выраженностью клинического эффекта омепразола 39
4. Методологические аспекты фармако-экономического и клинико-экономического анализа в лечении больных язвенной болезнью и хроническим панкреатитом 43
ГЛАВА 2. Материалы и методы 48
2.1. Клиническая характеристика больных 48
2.2. Методы исследования 53
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Анализ результатов фармакотерапии больных язвенной болезнью в гастроэнтерологическом отделении Белгородской областной клинической больницы 57
3.2. Анализ результатов фармакотерапии больных хроническим панкреатитом в гастроэнтерологическом отделении Белгородской областной клинической больницы 64
3.3. Результаты фармакотерапии больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях функционирования формулярной системы лечения заболеваний... 69
3.4. Результаты фармакотерапии больных хроническим панкреатитом в условиях функционирования формулярной системы лечения заболеваний 70
3.5. Взаимосвязь фенотипа окисления, определенного с помощью препарата-маркера пармидина, с выраженностью клинического эффекта омепразола у больных язвенной болезнью 71
3.6. Взаимосвязь фенотипа окисления, определенного с помощью препарата-маркера пармидина, с выраженностью клинического эффекта омепразола у больных хроническим панкреатитом 74
3.7. Фармакоэкономический анализ стоимости лечения больных язвенной болезнью 77
3.8. Фармакоэкономический анализ стоимости лечения больных хроническим панкреатитом 82
3.9. Сравнительный фармакоэкономический анализ применения омепразола и фамотидина для лечения больных язвенной болезни и хроническим панкреатитом 86
ГЛАВА 4. Результаты собственных исследований 89
Выводы 98
Практические рекомендации 101
Список литературы
- Представления об этиологии и патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни. Методы выявления Helicobacter pylori
- Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в лечении хронического панкреатита
- Анализ результатов фармакотерапии больных хроническим панкреатитом в гастроэнтерологическом отделении Белгородской областной клинической больницы
- Фармакоэкономический анализ стоимости лечения больных язвенной болезнью
Представления об этиологии и патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни. Методы выявления Helicobacter pylori
Действие местных механизмов стимуляции желудочной секреции обусловлено уровнем рН в антральном отделе. Защелачивание содержимого желудка в ответ на прием пищи стимулирует выработку гастрина G-клетками антрального отдела [90]. Повышение уровня гастрина в крови приводит к гиперпродукции гистамина энтерохромафинными клетками и сенсибилизирует париетальную клетку для последующего взаимодействий с ним. В свою очередь гистамин, связываясь с Нг-рецепторами париетальных клеток, активирует аденилатциклазу, в результате чего повышается внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [22,23]. Стимуляция аденилатциклазы и накопление цАМФ способствуют повышению метаболической активности клеток слизистой оболочки желудка и активации ферментативных процессов окислительного фосфорилирования в синтезе соляной кислоты и пепсиногена [20,90]. Кроме того, происходит повышение внутриклеточной концентрации Са2+ в цитоплазме париетальной клетки, который играет важную роль в стимуляции секреции соляной кислоты [32].
Конечный этап секреции соляной кислоты обкладочными клетками основан на трансмембранном переносе ионов ЬҐ из цитоплазмы париетальной клетки в секреторные канальцы в обмен на ионы К+ [20]. Основным элементом этой транспортной системы является протонный насос, роль которого выполняет КҐД АТФаза обкладочной клетки [22]. Протонная помпа функционирует с участием цАТФ, ионов Са и при наличии ионов К в секреторных канальцах. Суммарным результатом работы этой транспортной системы является секреция соляной кислоты [23].
Кроме Н+,К+-АТФазы, в секреции соляной кислоты участвуют компоненты, обеспечивающие транспорт К+ по градиенту концентраций и сопряженный с ним выход СГ против градиента концентраций [196].
Нарушение механизмов регуляции кислотной продукции, а также увеличение числа обкладочных и главных клеток, наблюдаемое у большинства больных язвенной болезнью, приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина и к повышению агрессивности желудочного сока [188].
Протеолитическое действие желудочного сока на гастродуоденальную слизистую в конечном итоге приводит к образованию язвенного дефекта [20]. Определенную роль в патогенезе язвенной болезни наряду с повышением активности кислотно-пептического фактора отводят снижению защитных свойств слизистой оболочки [23]. К факторам защиты гастродуоденальной слизистой относят активную секрецию слизи и бикарбонатов (слизисто-бикарбонатный барьер), структурную резистентность гликопротеидов соединительной ткани к протеолизу, адекватное кровоснабжение слизистой оболочки, нормальную регенеративную активность покровного эпителия, протекторное действие простагландинов, антродуоденальный кислотный тормоз (секретин, соматостатин, гастрин - цепь гуморальных рефлексов, обеспечивающих торможение выделения соляной кислоты, когда пищеварение в желудке заканчивается) [20,22,23]. Основным механизмом цитопротекции является слизисто-бикарбонатный барьер, сформированный желудочной слизью и бикарбонатными ионами, секретируемыми слизистой оболочкой желудка и двенадцатиперстной кишки лин) [20]. Муцин слизи обладает способностью связывать соляную кислоту и адсорбировать пепсин [23]. Благодаря входящим в его состав сиаловым кислотам он препятствует обратной диффузии ионов Н . Те ионы ІҐ", которые проникают через слизистый барьер, нейтрализуются эндогенно секретируемым бикарбонатом, препятствуя обратной диффузии ионов в слизистую [188]. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки формируется относительный (а у больных язвенной болезнью желудка абсолютный) дефицит слизи, что в условиях повышенного кислотообразования обусловливает нарушение равновесия между факторами защиты и агрессии [14]. Кроме того, градиент рН между просветом желудка и поверхностью эпителия, обусловленный секрецией слизи и бикарбонатов, также препятствует повреждению клеток покровного эпителия ионами БҐ [23,59]. Одним из важных факторов, обеспечивающих высокую резистентность гастродуоденальной слизистой, является активная регенерация эпителиальных клеток [30]. Большое число работ посвящено изучению роли нарушенного кровообращения в гастродуоденальной слизистой оболочке. Механизм ульцерогенного действия сниженного кровотока, вероятно, связан с возрастанием обратной диффузии ионов в слизистую оболочку желудка [32]. Механизм цитопротекторного действия простагландинов до конца не выяснен. Связываясь с аденилатциклазой париетальных клеток, простагландины могут напрямую блокировать секрецию соляной кислоты. С другой стороны, снижая поступление Са2+ в тучные и G-клетки, они приводят к снижению выработки гистамина и гастрина. Кроме того, простагландины могут стимулировать выработку слизи и бикарбонатов, а также поддерживать адекватный кровоток в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки в момент действия повреждающих факторов, что предохраняет клетки в глубине складок слизистой [20,22]. Эти клетки впоследствии могут мигрировать на поверхность, восстанавливая поврежденный слой поверхностного эпителия.
Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в лечении хронического панкреатита
Фиброгастродуоденоскопия выполнялась гибким фиброскопом «Olympus» gifxQ30 врачами эндоскопического отделения БОКБ. Во время исследования проводилась визуальная оценка слизистой оболочки и прицельная биопсия (не менее 3-4-х биоптатов) из наиболее измененных участков тела и антрального отделов желудка, краев язвенного дефекта, размер которого оценивался с помощью эндоскопической линейки. Контрольная эндоскопия проводилась через 2 недели.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости осуществляли с помощью аппарата «Hewlett Packard НХ». Выявляли следующие характерные признаки: изменение формы поджелудочной железы, ее контуров, размеров, эхогенности, внутренней структуры, протоковои системы, сдавление или деформацию сосудов, расположенных в зоне органа. При оценке эхогенности поджелудочной железы учитывался возраст и степень питания больного.
Наличие Н.р. в гистологических биоптатах определялось с помощью окрашивания по Гимзе-Романовскому. Для этого фрагменты слизистой оболочки фиксировались в 10% забуференного по Лили растворе формалина и заливались парафином, после чего готовились срезы. Бактерии при окраске по методу Гимзы окрашивались в темно-синий цвет, также отмечалось наличие клеточной инфильтрации слизистой оболочки. ИФА крови производился с помощью иммуноферментной тест-системы Д-3752 "ХеликоБест—антитела". Основным ее свойством является способность выявлять в сыворотке или плазме крови человека специфические иммуноглобулины классов М, А, и G к антигенам Helicobacter pylori за счет их одновременного взаимодействия с рекомбинантными антигенами, иммобилизованными на поверхности лунок разборного планшета и входящими в состав коньюгата. Результаты ИФА регистрировались с помощью спектрофотометра.
Уровень панкреатической амилазы сыворотки крови определяли с помощью Кассеты КОБАС ИНТЕГРА колорометрическим методом с использованием в качестве субстрата 4,6-этилиден-п-нитрофенил-, D-мальтогептаосайд. Нормальные показатели в пределах 28-105 ед./литр.
Уровень липазы сыворотки крови определяли с помощью Кассеты КОБАС ИНТЕГРА колорометрическим методом с использованием в качестве субстрата эфира 1,2- О-дилаурил-рак-глицеро-3 глутаровой кислоты, эмульгированного желчными кислотами. Нормальные показатели в пределах 13-60 ед/литр.
Определение фенотипа окислительного метаболизма
Скорость окислительных процессов устанавливали путем определения у испытуемых в течение суток концентрации пиридинолкарбамата (пармидина) в слюне через 2, 4, 6, 8, 12, 24 часа после его перорального приема в дозе 10 мг/кг, с последующим расчетом параметров фармакокинетики препарата.
Использовалась разработанная в фармакокинетической лаборатории Курского государственного университета методика определения пармидина в биожидкостях (слюна), с последующим количественным определением его содержания методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (патент России №2008668) [82, 83] На стадии подготовки биопробы к анализу нами использован метод осаждения балластных компонентов слюны с последующим центрифугированием и определением препарата в супернатанте с помощью обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Биологическую пробу (0,5-1 мл) центрифугировали (3000 об/мин в течение 20 мин). К 200 мкл супернатанта добавляли 200 мл смеси серной кислоты (0,05 моль/л) и этанола (30:70, об.%), затем встряхивали, центрифугировали (7000 об/мин в течение 20 мин) и 5 мкл надосадочной жидкости вводили в колонку хроматографа «Милихром-1». Расчет концентрации пармидина проводили с помощью калибровочного графика и методом внешнего стандарта. Предел обнаружения препарата при соотношении сигнал/шум З составляет 0,65 мкг/мл, интервал линейности градуировочного графика 1-20 мкг/мл пармидина.
Фенотип окислительного метаболизма оценивали по периоду полуэлиминации пармидина (Т /г). Границы фенотипических групп: ТУг 9 час - «быстрые», Р/2 = 9-15 час - «медленные» и ТУг 15 час - «очень медленные» окислители) [82].
Анализ результатов фармакотерапии больных хроническим панкреатитом в гастроэнтерологическом отделении Белгородской областной клинической больницы
В настоящее время можно считать доказанным, что антисекреторные препараты являются основой в лечении язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и хронического панкреатита [14,23,25]. В современных социально-экономических условиях, при общем дефиците финансирования отрасли здравоохранения, отсутствуют четкие количественные критерии выбора рациональной фармакотерапии [26], позволяющие обеспечить индивидуальный подход к лечению язвенной болезни и хронического панкреатита, что и обусловливает актуальность проведенных нами исследований.
Как известно, концепцией рационального использования лекарственных средств является проведение фармакотерапии, адекватной клиническому состоянию и в дозах, соответствующих индивидуальным особенностям пациента, в течение должного периода времени и по самой низкой стоимости [45].
Международный опыт показывает, что рациональное применение лекарственных средств является наиболее эффективным способом оптимизации бюджета здравоохранения. Фармакотерапия определяет не только ближайшие, но и отдаленные исходы многих заболеваний, в том числе и качество жизни больных, а следовательно, оказывает значительное влияние как на затраты здравоохранения, так и на затраты общества в целом [14]. Всё это мы попытались доказать в настоящей работе.
При проведении фармакоэпидемиологического ретроспективного анализа по историям болезни лиц, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, мы установили, что среднестатистический "портрет" больного — мужчина (72%), трудоспособного возраста (82%), по роду занятий рабочий (32%). Как известно, у мужчин язвенная болезнь развивается в 2-3 раза чаще, чем у женщин, что и нашло отражение в полученных нами данных. В начале внедрения формулярной системы наиболее часто больным назначались блокаторы Ш-гистаминовых рецепторов (61% случаев), по сравнению с блокаторами протонной помпы (39% случаев). Однако при анализе динамики основных симптомов выяснилось, что прием блокаторов протонной помпы вызывал более быстрое их купирование (болевой синдром в среднем к 3,63±1,34сут, диспепсический - к 4,35±1,25сут), сокращал сроки рубцевания язвенного дефекта (в среднем 13,61±4,28сут), по сравнению с приемом блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов, у которых болевой синдром купировался в среднем к 7,51±3,28сут, диспепсический - к 11,79±3,57сут, а сроки рубцевания язв до 16,24±3,89сут.
В качестве антихеликобактерной терапии наиболее часто применялся метронидазол (у 36% больных), который не занимает лидирующее положение по антибактериальной активности, амоксициллин назначался лишь у 13% пациентов, тетрациклин у 8%, доксициклин у 11%.
Согласно Маастрихтскому консенсусу 2000г, рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (1997г., 2005г.), Российской группы по изучению Helicobacter pylori, Стандартам лечения утвержденным Министерством здравоохранения Российской Федерации (1998г) в качестве эрадикационной терапии на фоне антисекреторных препаратов необходимо использовать антибиотики первого ряда - амоксициллин и кларитромицин. Из полученных нами данных ясно, что основная схема не применялась, т.к. кларитромицин пациентам не назначался вообще.
Анализируя объем исследований, проводимых больным язвенной болезнью, мы обнаружили, что только 27% из них были обследованы на Helicobacter pylori, наиболее достоверным способом диагностики гистологическим методом.
При проведении фармакоэпидимиологического ретроспективного анализа историй болезни лиц, страдающих хроническим панкреатитом, мы установили, что среднестатистический «портрет» больного хроническим панкреатитом это мужчина (65%), трудоспособного возраста (88%), по роду занятий рабочий (35%), злоупотребляющий алкоголем (69,3%).
Анализируя проводимую терапию в процессе внедрения формулярной системы, мы получили подобные предыдущим данные. В 68% случаев лечения хронического панкреатита использовались блокаторы Нг— гистаминовых рецепторов, и лишь в 32% - блокаторы протонной помпы. При изучении сроков купирования симптомов заболевания выяснилось, что при приеме препаратов блокаторов протонной помпы положительная динамика развивалась значительно раньше - болевой синдром исчезал в среднем через 4,2±2,12сут, диспепсический - 3,51±2,34сут. Тогда как при приеме блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов болевой синдром исчезал в среднем через 12,32±1,62сут, диспепсический - 8,3±3,21сут. Ремиссия, как и у больных с язвенной болезнью, наступала также значительно раньше в среднем через 11,14±2,1сут, в отличие от блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов- 14,61±1,32сут.
Вышеперечисленные данные свидетельствуют о более высокой клинической эффективности блокаторов протонной помпы и целесообразности их применения в большинстве случаев лечения обострений язвенной болезни и хронического панкреатита в качестве стартовых преператов.
Основываясь на данных литературы, мы выяснили, что несмотря на очевидные клинические преимущества ингибиторов протонной помпы, по сравнению с Н2-гистаминовыми блокаторами, при лечении кислотозависимых заболеваний более трети больных применяют последние, уповая на их определенные фармакоэкономические преимущества. Одним из главных побудительных моментов к такому выбору является дешевизна препарата (О.А. Саблин, И.А. Бакушкин, 2002).
По данным целого ряда литературных источников, фармацевтический рынок в настоящее время предоставляет достаточно альтернатив для лечения одних и тех же заболеваний и позволяет проводить рациональный отбор лекарственных средств с учетом их фармакоэкономической эффективности. Нередко применение более дорогого, но более эффективного препарата, приводит к уменьшению длительности терапии, предотвращает затраты на лечение осложнений [75].
Как известно, основным направлением развития клинической медицины в настоящее время является тенденция к стандартизации фармакологического лечения заболеваний и развитие формулярной системы обеспечения лекарственными средствами лечебных учреждений. В этой связи мы поставили цель выяснить, насколько изменились качественные показатели лечебного процесса в результате функционирования формулярной системы в гастроэнтерологическом отделении. В течение 2004-2005гг. нами проведено активное динамическое наблюдение за 231 больным.
Учитывая актуальность данной проблемы, в процессе использования лекарственных средств в соответствии с требованиями формулярной системы нами был проведен сравнительный клинико-экономический анализ эффективности различных фармакотерапевтических режимов, содержащих антисекреторные препараты, в лечении язвенной болезни и хронического панкреатита. При этом использовали фармакотерапию омепразолом и фамотидином в группах больных, сопоставимых по возрасту, полу, давности заболевания, частоте обострений заболевания.
Фармакоэкономический анализ стоимости лечения больных язвенной болезнью
Одним из основных направлений нашего исследования было изучение возможностей индивидуального подхода к назначению омепразола больным язвенной болезнью и хроническим панкреатитом.
Учитывая, что большое количество лекарственных препаратов подвергается окислительному метаболизму, существенное практическое значение имеет оценка роли фенотипа окислительного метаболизма в реализации конечного терапевтического эффекта препаратов. Нами была предпринята попытка изучить взаимосвязь элиминации тест-препарата пармидина с выраженностью клинического эффекта омепразола для последующей оптимизации проводимой антисекреторной терапии.
По данным литературы, клинические исходы лечения у пациентов с разной скоростью инактивации блокаторов протонной помпы изучены еще недостаточно хорошо [84,87]. Количество проспективных рандомизированных исследований, специально посвященных этой проблеме, ограничено. Причем практически во всех исследованиях изучалось влияние ингибиторов протонной помпы на частоту эрадикации Нр при их применении в составе схем антихеликобактерной терапии. Известно, что клинический эффект ингибиторов протонной помпы при кислотозависимых заболеваниях напрямую связан с выраженностью их антисекреторного действия [56,57]. То есть, чем интенсивнее и продолжительнее подавляется желудочная секреция, тем быстрее наступает ремиссия данных заболеваний. Однако при использовании стандартных доз ингибиторов протонной помпы не всегда удается достичь клинического эффекта у всех пациентов. Это вероятнее всего связано с особенностями их метаболизма [63].
Проведенный нами анализ распределения больных по фенотипу окислительного метаболизма, определенного по периоду полувыведения пармидина, показал разделение последних на группы с быстрым, медленным и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма, что соответствует литературным данным [56,57,58,84,87].
В своем исследовании мы проводили изучение зависимости степени клинического эффекта от исходного фенотипа окисления.
Было выявлено преобладание числа больных (56%) язвенной болезнью ДПК и (68%) хроническим панкреатитом с выраженным клиническим эффектом среди лиц с медленным фенотипом окислительного метаболизма (9ч Т1/2 15ч).
В группе лиц с фенотипом быстрого окисления (Т1/2 9 ч) прием препарата вызывал слабо выраженный эффект как у больных язвенной болезнью ДПК (28%), так и у пациентов хроническим панкреатитом (23%), что свидетельствовало о необходимости увеличивать дозу омепразола.
В группе лиц с очень медленным фенотипом окисления (Ті/2 15ч) омепразол в дозе 40мг/сут вызывал побочные эффекты в первые же дни приема препарата.
Фармакотерапия омепразолом оказалась наиболее эффективной в группах больных с медленным фенотипом окисления, где клинический эффект был достигнут ко 2 — 3 дню приема препарата без побочных эффектов.
Используя дисперсионный анализ, мы установили достоверную связь влияния фактора фенотипа окислительного метаболизма, определенного по Т/4 пармидина. с выраженностью клинического эффекта омепразола, оцениваемого по сроками купирования основных симптомов. Достоверная корреляция разности этих показателей с другими фармакокинетическими параметрами пармидина наблюдались в отношении V (общий объем распределения) (r=0,43, р 0,05), AUC (площадь под кривой концентрация-время) (г=0,48, р 0,05) для больных с язвенной болезнью и V (г=0,44, р 0,05), AUC (г=0,47, р 0,05) для пациентов с хроническим панкреатитом.
На основании полученных данных представляется правомерным считать скорость окисления одним из важных факторов, обусловливающих выраженность клинического эффекта у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим панкреатитом при применении омепразола.
Вышеизложенное позволяет прийти к заключению о том, что фенотип окислительного метаболизма, оцененный по периоду полувыведения препарата - маркера пармидина, является фактором, прогнозирующим клинический антисекреторный эффект омепразола.
Наличие у больного быстрого фенотипа окисления предполагает вероятность недостаточного эффекта средней суточной дозы омепразола и необходимость увеличения стартовой дозы. Медленный фенотип окисления прогнозирует оптимальный клинический антисекреторный эффект средней суточной дозы омепразола. При очень медленном фенотипе окисления показано уменьшение общепринятых средних доз препарата для исключения побочного действия.
Наличие простого, необрименительного для больного метода, позволяет использовать фенотип окислительного метаболизма, как фактор индивидуализации антисекреторной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим панкреатитом.
