Введение к работе
Актуальность проблемы. Высокая смертность от рака молочной железы, занимающего одно из ведущих мест по частоте распространенности среди злокачественных новообразований, во многом обусловлена ранним метастази-рованием и недостаточной эффективностью используемых способов лечения. При распространенных формах рака молочной железы наиболее целесообразным способом лечения является цитостатическая терапия. Ее использование позволяет продлить жизнь больных, улучшить ее качество, а в ряде случаев - добиться длительной ремиссии [Дымарский Л.Ю., 1980; Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И., 1984; Моисеенко Б.М., Семиглазов В.Ф., Тюлян-дин С.А., 1997]. Однако возможности химиотерапии лимитируются выраженными побочными эффектами цитостатических препаратов и в первую очередь - токсическим действием в отношении системы крови. Снижение числа форменных элементов в периферической крови в ряде случаев становится основным показанием для прерывания лечения онкологических больных [Гершанович М.Л., 1982; Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В., 1986; Переводчикова Н.И., 1996].
В связи с этим в настоящее время при проведении химиотерапии назначают препараты, обладающие гемостимулирующим действием. К ним относятся неспецифические протекторы гемопоэза - зимозан, спленин, витамины группы В, предшественники синтеза нуклеиновых кислот - нуклеиново-кислый натрий, пентоксил, метацил. Свойством стимулировать гемопоэз обладают гормоны, соли лития [Алмазов В.А., Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю., Шишков А.Л., 1981; Закенфельд Г.К., 1985; Мороз Б.Б., Дешевой Ю.Б., Цы-банев О.А., 1986]. Однако применение вышеперечисленных препаратов в эксперименте и клинике показало, что они либо малоэффективны при выраженных миелодепрессиях, либо вызывают истощение костного мозга [Платонова Г.В., Софьянова З.П., 1975; Алмазов В.А., Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю., Шишков А.Л., 1981; Гершанович М.А., 1982; Закенфельд Г.К.,1985; Patchen M.L., MacVittie T.J., 1985].
С патогенетических позиций наиболее перспективными для клинического применения можно считать препараты качественно нового типа, созданные на основе эндогенных регуляторов гемопоэза (колониестимулирую-щие факторы, интерлейкины, эритропоэтин). Однако их терапевтическое применение также ограничено вследствие возможности развития побочных эффектов, а также очень высокой стоимости [Козлов В.А., Громыха Н.Ю., 1987; Moore М.А., Warren D.I., 1987; Leary A.G., Ikebuchi К., Hirai Y. e.a.. 1988; Mittelman M., Lessin L.S., 1994; Nguyen Y.K., 1994; Scagni P., Saracco P. Timeus F. e.a., 1998].
В связи с вышесказанным становится весьма перспективным поис* эффективных стимуляторов кроветворения среди препаратов природногс происхождения, обладающих низкой токсичностью, отсутствием или слабое выраженностью побочных эффектов, возможностью длительного примене ния без развития толерантности.
В этом отношении большой интерес для исследования представляет новый препарат животного происхождения, получаемый из крови марала по оригинальной технологии - кропанол, разработанный в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Проведенные ранее в лаборатории патофизиологии НИИ фармакологии экспериментальные исследования показали высокую гемо-стимулирующую активность пантогематогена-сухого, являющегося действующей субстанцией кропанола, на модели миелосупрессии, вызванной у мышей введением циклофосфана. При этом препарат активировал преимущественно процессы регенерации костномозгового грануломоноцитопоэза [Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Суслов Н.И., 1997; Жданов В.В., Симанина Е.В., Поженько Н.С., 1999; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В., 2000; Грибов С.А., 2000; Гурьянцева Л.А., 2001].
Цель исследования. Изучить нарушения, возникающие в системе крови у больных раком молочной железы III-IV стадии при проведении противоопухолевой химиотерапии по схеме CAF, определить возможность их фармакологической коррекции кропанолом и вскрыть механизмы, лежащие в основе гемостимулирующего влияния исследуемого препарата.
Задачи исследования:
-
Изучить изменения показателей периферической крови и костного мозга у больных раком молочной железы в процессе лечения по схеме CAF.
-
Исследовать нарушения функциональной активности клеток различных отделов системы крови, возникающие под действием препаратов схемы CAF.
-
Оценить возможность коррекции кропанолом нарушений, возникающих в системе крови у онкологических больных в процессе цитостатиче-ской терапии.
-
Вскрыть механизмы стимулирующего влияния кропанола в отношении кроветворения, подавленного препаратами схемы CAF, у больных раком молочной железы.
Научная новизна и практическая значимость. В ходе работы у больных раком молочной железы впервые изучены гематологические эффекты схемы цитостатического лечения CAF, включая показатели периферической крови и костного мозга, в комплексе с параметрами функциональной активности клеток различных отделов системы крови. При этом обнаружено, что лечение больных раком молочной железы с использованием цитостатических препаратов, входящих в протокол CAF, вызывает существенное угнетение различных показателей системы крови, в частности ее лейкоцитарного звена, что сопровождается заметными изменениями свойств нейтрофильных грану-лоцитов.
Впервые продемонстрирована возможность коррекции с помощью кропанола нарушений, возникающих со стороны системы крови у онкологи-
ческих больных, получающих цитостатическое лечение. Показано, что кро-панол стимулирует преимущественно процессы регенерации костномозгового грануломоноцитопоэза и, в меньшей степени - эритро- и тромбоцитопоэза. Установлено, что в основе активирующего влияния на гемопоэз данного препарата животного происхождения лежит повышение колониеобразующей активности гемопоэтических клеток - предшественников с последующим накоплением в костном мозге зрелых нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов, а в периферической крови - нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов. Показано также, что при включении в схему противоопухолевой химиотерапии (CAF) кропанола значительно возрастает костномозговой резерв сегмен-тоядерных форм нейтрофильных гранулоцитов и нивелируется токсическое влияние цитостатиков указанной схемы на кислородзависимый метаболизм нейтрофилов периферической крови.
Разработан патогенетически обоснованный метод фармакологической коррекции гипопластических состояний кроветворения, возникающих в условиях цитостатической терапии, препаратом животного происхождения.
Полученные результаты могут явиться основой для проведения исследований по изучению возможности применения кропанола с целью коррекции нарушений, возникающих в системе крови при воздействии на организм различных по своей природе экстремальных факторов и для лечения ряда заболеваний системы крови.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции молодых ученых СО РАМН "Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины" (Новосибирск, 2000), на 1-м Международном симпозиуме по изучению и технологии производства продуктов пантового мараловодства (Канада, 2000), на ежегодной научной конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2000), на втором конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2001), на итоговой научной конференции НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Томск, 2001).
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками, 14 таблицами и состоит из введения, 4 глав, выводов и указателя литературы, который содержит 273 источника (129 отечественных и 144 иностранных авторов).
