Введение к работе
Актуальность темы диссертационной работы Частота заболеваемости той или иной патологией в разных популяциях различна, и это отличие связано не только с различными экологическими и социальными условиями, но также обусловлено генетическими различиями, приводящими к вариабельности в метаболических параметрах (Пирузян Л А , 2004, Пирузян Л А и соавт, 2004, Пирузян А Л, 2005) Такие метаболические отличия зачастую мо.«ут Г ль обусловлены однонуклеотидными заменами (SNP) в колирующих последовательностях генов, что приводит к модуляции функционирования белкового продукта увеличению, снижению или полному отсутствию активности белка Определение значения отдельных генов, их полиморфизмов и вариаций в проявлении индивидуальных фенотипов человека позволит приблизиться к пониманию биологической сущности заболеваний, а получаемые при таком подходе данные дадут возможность выделять группы риска развития исследуемой патологии Заболевание может развиваться в случае неблагоприятного сочетания полиморфных генов, вклад которых в развитие патологического процесса будет различным (Алтухов Ю П , Курбат* ва С Л , 1984, Жукова О В с соавт , 2005) При этом следует принимать во внимание и индивидуальный полиморфизм генов, продукты которых могут и не иметь прямого отношения к данной патологии А именно, индивидуальные генетические особенности организма, определяющие кинетику метаболических превращений лекарственных препаратов, канцерогенов окружающей среды, индустриальных и пищевых источников
Рак прямой кишки по распространенности и причине смертности населения занимает одно из первых мест среди злокачественных опухолей во многих экономически развитых странах Заболеваемость этой формой рака стоит на втором месте после рака легких у мужчин и рака молочной железы у женщин, а по уровню смертности эта патология находится после рака легких, опережая опухоли желудка, предстательной железы и все другие локализации Колоректальный рак в структуре онкологической заболеваемости составляет в странах Европы и Америки от 9 до 14% Ежегодно в мире регистрируется около 800 000 больных раком этой локализации и 440 000 смертей от этого заболевания Рост заболеваемости наблюдается и в России в 1980 году злокачественные образования этой локализации были диагностированы у 16 человек на 100 000 населения, а в 2000 году этот показатель приблизился к 25 Проблема ранней диагностики опухолевого процесса одна из насущных в, современной онкологии Рост заболеваемости и смертности, скудная симптоматика на ранней стадии заболевания, сходство ее с различными заболеваниями толстой кишки, поздняя обращаемость пациентов за квалифицированной медицинской помощью являются определяющими факторами того, что 30-40% пациентов в последующем подвергаются радикальному лечению
4 В связи с этим, актуальными являются исследования, посвященные поиску и идентификации генетических факторов риска этой патологии с целью разработки новых скрининговых программ профилактики и донозологической диагностики, а также индивидуального подбора лекар'гвеьЛых препаратов в клинике Следует подчеркнуть, что для определения фенотип-специфичных генов заболевания, необходимо применять генетический анализ к различным клиническим группам больных, при этом клинический фенотип каждого пациента должен быть охарактеризован досконально В связи с этим, разработка новых подходов в донозологической диагностики на основе анализа клинических, биохимических и генетических характеристик больных является важной медико-генетической задачей
Цель исследования' разработать подходы донозологической диагностики рака прямой кишки на основе сравнительного анализа клинических, биохимических и генетических характеристик здоровых индивидуумов и пациентов с раком прямой кишки с целью индивидуализации фармакотерапии и профилактики Определены следующие задачи исследования
Провести сбор информационного и клинического материала у здоровых индивидуумов и пациентов с раком прямой кишки,
Создать компьютерный регистр больных раком прямой кишки на основании информационного материала ИИК (индивидуальная информационная карта),
Определить особенности распространения классических генетических маркеров (ABC» Rh.->us, MN, Kell) у здоровых индивидуумов и пациентов с раком прямой кишки,
- Провести сравнительный анализ результатов фенотипирования и генотипирования по
полиморфизму N-ацетилирования в московской выборке волонтеров,
- Провести анализ ассоциации полиморфных вариантов гена NAT2 (N-ацетилтрансферазы 2) с
риском развития рака прямой кишки,
- Изучить особенности клинических проявлений у пациентов с различным генетическим
полиморфизмом системы групп крови и ацетилирования
- Разработать и предложить новый подход для донозологической диагностики, индивидуальной
профилактики, а также оптимизации терапии рака прямой кишки, основанный на анализе
метаболического и генетического статуса индивидуумов
Научная новизна и практическая значимость работы Показано, что разработанные и апробированные нами критерии Индивидуальной информационной карты (ИИК), позволяют получать необходимую информацию для индивидуального описания пациента с раком прямой кишки Впервые показано, что при определении риска развития рака прямой кишки следует использовать совокупность генетических маркеров, основанных на полиморфизме систем групп крови и ацетилирования Продемонстрированы возможности подхода, основанного на интеграции
клинических обследований и результатов молекулярно-генетических исследований, выявлять группы риска развития онкологической патологии ректального отдела кишечника Установленное разнообразие среди пациентов с раком прямой кишки по генотипу и фенотипу NAT2 с доминированием медленного N-ацетилирования (NAT2*5/*5) позволит индивидуализировать и оптимизировать фармакологическую и лучевую терапию с учетом известной более высокой чувствительности медленных N-ацетиляторов к побочному действию лекарств и канцерогенов Апробация результатов работы Результаты работы были представлены на III Съезде Биофизиков России, (Воронеж, 2004 г), III съезде ВОГиС "Генетика в XXI веке сов^меїГное состояние и перспективы развития" (Москва, Россия, 2004), XI и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), на заседании научного семинара Института общей генетики им Н И Вавилова РАН и на семинарах лаборатории функциональной геномики Института общей генетики им Н И Вавилова РАН
Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, а также
выводов и списка цитируемой литературы Работа изложена на страницах
машинописного текста, включая 7 таблиц и 25 рисунков Список цитируемых лите^атуї-'шх
источников включает наименование
