Введение к работе
Актуальность проблемы псориаза обусловлена широкой
распространенностью данного дерматоза среди различных этнических популяций и регионов (Мордовцев В.Н., 2002; Кунгуров Н.В., 2002). В последние годы наблюдается увеличение числа тяжелых форм псориаза: эритродермия, пустулезный и артропатическии псориаз, что нередко приводит к инвалидизации больных, существенно отягощает течение кожного процесса. (Скрипкин Ю.К. и др., 1986; Мордовцев В.Н., Рассказов Н.И., 1996; Кунгуров Н.В. и др., 2002).
Несмотря на многочисленные исследования, проводимые в нашей стране, а также за рубежом псориаз остается заболеванием с неясной этиологией и патогенезом. В результате на сегодняшний день отсутствуют эффективные патогенетически обоснованные методы лечения таких больных.
Предрасположенность людей к различным заболеваниям связывают с индивидуальной активностью генетически детерминированной системы ферментов детоксикации ксенобиотиков (Пирузян Л.А. и др., 1979; Саприн А. Н., 1991; Кулинский В. И., 1999). Известно, что основным путем биотрансформации широкого ряда гидразиновых и ариламиновых лекарственных препаратов и ксенобиотиков, включая канцерогены, является N-ацетилирование при участии фермента N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2). Научные исследования показали, что по активности NAT2 в организме люди делятся на 2 группы: с фенотипом быстрого и медленного N-ацетилирования (Meyer, Zanger, 1997; Omenn, Motulsky, 2003). N-ацетилтрансфераза проявляет типичный генетический полиморфизм, поскольку быстрый и медленный фенотип ассоциирован с определенным генотипом NAT2 гена. В настоящее время известно значительное число мутаций в гене NAT2, которые приводят к проявлению медленного фенотипа N-ацетилирования. Установлена связь полиморфизма ферментов NAT2 с различными заболеваниями и чувствительностью к лекарственным препаратам (Пирузян Л.А.,2000-2005). Показано, что медленный тип N-ацетилирования характерен для ревматоидного артрита (Pawlik А. и др., 2002), вирусного гепатита (Тихонова Н.Н.,1991), бронхиальной астмы (Вавилин В.А. и др.,2003), рака легкого (Broder, Venter, 2000), рака мочевого пузыря (Cartwrigrit R. А., 1982), системной красной волчанки (Gurmarsson et al., 1997; Kato, Yamazoe, 2000), экземы (Аковбян B.A.,1991). Быстрый тип ацетилирования характерен для больных сахарным диабетом (Mrozikiewicz Р. И др., 1994), для пациентов со спаечной болезнью (Чекмазов И.А., 2002), аллергическим дерматитом (Nacak М., 2006), витилиго (Дворянкова Е.В., 2006).
В дерматологии фармакогенетические исследования роли полиморфизма гена NAT2 в предрасположенности к псориазу противоречивы и малочисленны (Пирузян А.Л., 2005). В связи с этим, изучение процессов N-ацетилирования у больных псориазом является актуальным для разработки научно-обоснованных, эффективных и безопасных методов лечения в соответствии с фенотипом N-ацетилирования.
Цель исследования:
Изучение патогенетических механизмов псориаза и его взаимосвязи с фенотипом N-ацетилирования. Задачи исследования:
Изучить клинические особенности течения псориаза и эффективности стандартной, супрессивной фармакологической терапии и физиотерапии у больных псориазом.
Провести сравнительное изучение скорости N-ацетилирования сульфадимезина у здоровых людей и пациентов с псориазом.
Изучить взаимосвязь клинической характеристики больных псориазом с фенотипом N-ацетилирования:
Изучить взаимосвязь конституции пациентов с псориазом с фенотипом N-ацетилирования.
Изучить взаимосвязь разных типов псориаза с фенотипом N-ацетилирования.
Изучить взаимосвязь клинической формы заболевания псориазом с фенотипом N-ацетилирования.
Изучить взаимосвязь осложнений течения псориаза с фенотипом N-ацетилирования.
Изучить взаимосвязь Индекса распространенности и тяжести псориаза (PASI) у больных псориазом с фенотипом N-ацетилирования.
Изучить взаимосвязь сопутствующей патологии у пациентов с псориазом с фенотипом N-ацетилирования.
4. Провести анализ конкордантности между фенотипом и генотипом N-
ацетилирования у больных псориазом.
5. Изучить взаимосвязь частоты употребления алкоголя у больных
псориазом с фенотипом N-ацетилирования.
6. Изучить эффективность проводимой лекарственной терапии у больных
псориазом в зависимости от фенотипа и генотипа N-ацетилирования.
Научная новизна:
Впервые показано, что соотношения фенотипов и скорости N-ацетилирования у больных псориазом и здоровых людей достоверно не различаются.
Впервые установлена зависимость тяжести течения псориаза и продолжительности обострения заболевания от фенотипа N-ацетилирования.
3. Впервые у больных псориазом выявлена взаимосвязь эффективности
лекарственной терапии и скорости N-ацетилирования.
4. Впервые у больных псориазом установлена взаимосвязь типа
конституции с фенотипом N- ацетилирования.
Практическая значимость работы:
Полученные результаты взаимосвязи клинических проявлений псориаза и эффективности его фармакотерапии с фенотипом N-ацетилирования позволяют разработать новые подходы к индивидуализированной терапии. На основании результатов исследований разработан проект «Методических рекомендаций» по
индивидуализированной терапии больных псориазом с учетом фенотипа N-
ацетилирования.
Положения, выносимые на защиту:
1. Обследованная группа пациентов с псориазом характеризовалась
пожилым возрастом, преобладанием распространенных форм, давностью
заболевания более 20 лет, средней частотой обострений 1-2 раза в год и
продолжительностью очередного обострения больше месяца. Осложнение
псориаза в виде артропатии наблюдалось чаще среди больных с избыточной
массой тела и давностью заболевания более 20 лет.
2. Установлено, что соотношение фенотипов и скорость N-ацетилирования
среди здоровых лиц московской популяции и больных псориазом достоверно не
отличались. У 83% пациентов с псориазом определена полная конкордантность
между фенотипом и генотипом N-ацетилирования.
Установлено, что тип псориаза, клиническая форма заболевания, осложнения псориаза и сопутствующие патологии достоверно не взаимосвязаны с фенотипом N-ацетилирования. Среди больных псориазом с медленным фенотипом N-ацетилирования чаще встречались лица с нормостеническим типом телосложения и был достоверно выше индекс PASI.
Установлено, что среди пациентов с быстрым фенотипом N-ацетилирования средняя продолжительность обострений псориаза больше месяца встречалась достоверно чаще, чем у пациентов с медленным фенотипом.
Показано, пациентам с псориазом с медленным фенотипом N-ацетилирования со средней скоростью N-ацетилирования сульфадимезина до 51% рекомендовано более раннее назначение супрессивной терапии.
Больным псориазом с индексом PASI больше 18 баллов требуется более интенсивная супрессивная или ПУВА терапия.
Результаты исследования с определением фенотипа NAT2 позволяют разработать индивидуализированные схемы терапии данного заболевания. Внедрение результатов работы в практику:
Результаты исследований внедрены в практику лечебно-диагностической работы дерматологических отделений ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко, а также в клиническую практику КВД № 15 г. Москвы. Апробация работы:
Результаты работы были представлены: 1) на 2-ой научно-практической конференции в системе последипломного образования «Актуальные вопросы диагностики и терапии трудноизлечимых заболеваний кожи» - Санкт-Петербург, 2006 г.; 2) на X Всероссийской конференции дерматовенерологов «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях», Москва, 2006 г.;3) на 4-ом весеннем съезде Европейской ассоциации дерматовенерологов, Финляндия, 2006 г.; 4) на XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007г.;5) на научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального Федерального округа РФ «Современная диагностика и лечение урогенитального хламидиоза», Москва, 2007 г. Публикация:
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ (2 статьи, 5 тезисов).
Структура и объем диссертации:
Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования и клинической характеристики пациентов, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитируемой литературы. Работа включает 29 таблиц, 20 рисунков и 10 фотографий, 2 клинических примера. Список цитируемых литературных источников включает в себя 86 отечественных и 209 иностранных источников.
