Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе псориаза
1.2. Синдром эндогенной интоксикации как универсальный патологический процесс: механизмы развития, методы клинической и лабораторной оценки
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика больных
- Современные представления об этиологии и патогенезе псориаза
- Синдром эндогенной интоксикации как универсальный патологический процесс: механизмы развития, методы клинической и лабораторной оценки
- Клиническая характеристика больных
Современные представления об этиологии и патогенезе псориаза
Псориаз представляет собой распространенное хроническое неостровоспалительное заболевание кожи неясной этиологии. Ключевую роль в развитии дерматоза играет Т - лимфоцит - опосредованная гиперпролиферация кератиноцитов [ Ramirez-Bosca A. et al., 1933; de Boer O.J. et al, 1994; Chang J.C. et al., 1994; Schlaak J.F. et al., 1994; Christophers E. et al., 1996; Ahangari G. et al., 1997; Horrocks C. et al., 1997; Barker J.N. et al., 1998; Mallon E., et al., 1998; Lin W.J. et al., 2001; Gudjonsson J.E. et al., 2004; Kastelan M. et al., 2004; Ortonne JP., 2004].
Вопросы эпидемиологии псориаза в настоящее время нельзя считать изученными окончательно. В современной литературе приводятся самые различные сведения о распространенности данного заболевания в популяции. Так, В.Н. Мордовцев и соавт. (1987), E.M.Farber (1986), Н.Н. Roenigk, H.l.Maibach (1991), H.Baker et al. (1994), J.T. Elder et al. (1994), Matthews D.et al. (1995), указывают, что популяционная частота псориаза составляет в среднем 57,6 - 60,4 на 100000 населения. Согласно сведениям Т.Н.Копьевой, В.В.Владимирова (1983) заболеваемость псориазом в человеческой популяции составляет 0,61%. По данным И.Д.Щадей (1985), частота встречаемости изучаемого дерматоза составляет от 0,8 - 8%. В.Н.Мордовцев и соавт. (1982), Ю.Я. Ашмарин (1987), R.H. Champion (1986) указывали, что псориазом страдает от 2 до 8% населения земного шара. С.И.Довжанский, С.Р.Утц (1992), подробно изучив заболеваемость псориазом в Саратовском регионе Нижнего Поволжья, выявили тенденцию к нарастанию популяционной частоты данного -дерматоза с увеличением возраста (0,052 в возрасте до 3 лет; 1,16-1,36 у лиц старше 70 лет).
Различия показателей заболеваемости псориазом констатированы в разнообразных этнических группах, что, вероятно, обусловлено влиянием генетических факторов и факторов внешней среды на возникновение болезни [Farber Е.М., Jacobs А.Н., 1977; Hulber W.R., 1984; Gottlieb A.B. et al„ 1986; Rosenberg E.W., Noel P.W., 1988; Bruch D. et al„ 1995; Cheng H. et al., 1997].
В России псориазом болеют около 1,2% населения, в Дании - 2,9%, в Северной Европе, включая Англию - 2%, в Болгарии - 2%) [Владимиров В.В., Меньшикова Л.В.. 1998; Милевская С.Г., Пестерев П.Н., 1997; Бакалов Ст., 1983; Златков Н.Б., 1988; Brandmp F., 1985]. В США, согласно данным Farber et al. (1982), частота встречаемости псориаза составляет в среднем 1-2%, причем, представители белой расы болеют чаще, чем чернокожее население. В азиатских странах популяционная частота заболеваемости псориазом значительно ниже значений данного показателя в индустриально развитых странах Европы и Северной Америки. В частности, в Китае заболеваемость дерматозом составляет 0,37%, на острове Шри-Ланка - 0,4%, в Монголии -0,052%, в Саудовской Аравии - 1,51% [Gunawerdena D.A. et al.. 1978; Hong-Jong L., 1982; Yip S.Y., 1984]. Вместе с тем, Г.И. Суколин, В.М. Верещагина (1977) констатировали неожиданно высокий уровень распространенности данного дерматоза на Африканском континенте - 0,8%.
В настоящее время псориаз является одним из наиболее изучаемых заболеваний кожи. Несмотря на это, ни одна из ныне существующих гипотез возникновения дерматоза полностью не раскрывает сущности заболевания. Вместе с тем, проблемы лечения пациентов с данной патологией стоят перед дерматологами так же остро, как и много лет назад [Маринина Г.Н., Маринин B.C., 2000].
Этиология псориаза окончательно не изучена. Инфекционная теория возникновения чешуйчатого лишая является одной из старейших. В пользу инфекционной природы заболевания свидетельствует системный характер поражения, длительное рецидивирующее течение, связь обострений с колебаниями метеорологических и гелиофизических факторов, некоторые особенности эволюции псориатических высыпаний, феномен изоморфной реакции Кебнера [Довжанский СИ., Утц СР. 1992]. В настоящее время вновь активно обсуждается участие различных микроорганизмов (например, стрептококков) в развитии псориаза в качестве индукторов и модификаторов клеточных и гуморальных реакций в организме [Valdimarsson И. et al., 1995; Baker B.S., 2000; Baroni A. et al„ 2004].
Вирусная этиологическая теория псориаза начала формироваться на базе клинических наблюдений. А.Ф.Ухин (1940) обнаружил своеобразные ацидофильные тельца, названные им «элементарными тельцами», которые располагались внутри- и внеклеточно в тканевой ЖИДКОСТИ псориатических папул. В эксперименте на кроликах и морских свинках после их «инфицирования» псориатическим материалом исследователю удалось воспроизвести морфологические изменения в висцеральных органах в виде фиброза, дегенеративных изменений и атрофии паренхиматозных клеточных элементов. В настоящее время продолжается поиск вирусных агентов, способных вызвать развитие псориатического процесса [Mehraein Y. et al., 2004]. В частности, Е. Mahe et al. (2003), при обследовании детей, больных псориазом, методом полимеразной цепной реакции обнаружили у них папилломавирусы человека (HPV5 и HPV36b). В любом случае, для окончательного подтверждения вирусной теории развития псориаза необходимо изолировать и идентифицировать вирус [Корсун В.Ф. и соавт., 1999].
В настоящее время большинство исследователей относят псориаз к генетически детерминированным заболеваниям. Основанием для признания роли наследственных факторов в генезе псориаза послужили сведения о статистически достоверном учащении случаев дерматоза в семьях больных данным заболеванием, а также результаты, полученные близнецовым методом. О преимущественной роли генетических компонентов в природе заболевания свидетельствует повышенная частота псориаза среди родственников первой линии родства по сравнению с популяционной частотой [Азарова В.Н. и соавт., 2003].
Концепция мультифакториальной природы заболевания, предполагающая развитие псориаза как результат аддитивного взаимодействия нескольких генов и факторов окружающей среды, в настоящее время является наиболее обоснованной. [Скрипкин Ю.К., 1995; Ameen М., 2003; Pasic A. et al-, 2004].
Несомненный интерес представляют данные о связи дерматоза с HLA -системой. Система HLA, не будучи прямо вовлеченной в патогенез, может служить своеобразным генетическим маркером и определять предрасположенность к развитию заболевания [Bowcock. A.M., Cookson WO., 2004]. Для всех HLA-ассоциированных заболеваний характерны общие черты, а именно: неясная этиология, отсутствие простой модели наследования и иммунологические нарушения- При псориазе, так же как и при других мультифакториальных болезнях, изучение неблагоприятного распределения аллелей генов комплекса HLA как фактора генетического риска имеет большое теоретическое и практическое значение [Азарова В.Н. и соавт.,2003: Zhang X. et al., 2004].
В различных группах пациентов с псориазом из разных популяций установлена связь заболевания с антигенами HLA: ВІЗ, В17, В37, В16, В27, BwI7, Bw37, Bwl6, Bw35, B35; Al, A26, A32, A19, Cw6, Cw7, Cw8, DR6. DR7 [Златков Н.Б. и соавт., 1983; Химкина Л.Н. и соавт., 1988]. Особенно часто выявляли ассоциацию с псориазом HLA - Cw6. Более того, по данным J.E. Gudjonsson et al. (2004), у HLA- Cw6- позитивных лиц заболевание манифестирует в более ранние сроки.
Синдром эндогенной интоксикации как универсальный патологический процесс: механизмы развития, методы клинической и лабораторной оценки
В работе Н.И. Ющинина (1996) было подтверждено наличие ассоциации псориаза и стрептококковой инфекции, а нарастание титра ASO в преддверии рецидива авторы расценивали в качестве хорошего прогностического признака.
Стресс является ключевым фактором, способствующим формированию дерматоза [Nevitt G.J., Hutchinson Р.Е., 1996]. Показано, что у больных псориазом существенно снижена способность противостоять стрессам и справляться с их последствиями. Более того, меющиеся у таких пациентов астенические, астенодепрессивные, вегетативно - сосудисто - дистонические и вегетативно - сосудисто - висцеральные расстройства с невротическими реакциями формируют или усугубляют уже имеющийся порочный круг [Толубаев Н.С. и соавт.,1996; Al Abadie M.S. et al., 1994; Ginsburg I.H., 1995; Gupta M.A., Gupta A.K., 2003].
Курение также неблагоприятно отражается на течении псориаза [Higgms Е.М. et al., 1994; Gupta М.А. et. al., 1996]. В работах K.Poikolainen et al., (1994), Н.С.Williams (1994) установлены ассоциации заболевания с курением у женщин, а также повышение риска обострения псориаза у курящих мужчин, попавших в экстремальные ситуации.
Этанол вызывает иммунный дисбаланс и индуцирует изменения в капиллярах кожи, однако интимные механизмы влияния алкоголя на эпидермис при псориазе до конца не выяснены [Higgms Е.М. et al., 1994]. У больных псориазом, злоупотребляющих алкоголем, наблюдалась пролиферация клеток эпидермиса, стимуляция секреции цитокинов в кератиноиитах и HUT78-лейкоцитах, а также повышение уровня рецепторов alpha-5 integrin, keratinocyte growth factor receptor и cyclin Dl, что приводило к аггравации заболевания [Oskenfels Н.М. et. al., 1996; Farkas A., et al., 2003].
Описаны случаи возникновения или обострения псориаза после приема -некоторых медикаментов; тербинафина, каптоприла, анаболических стероидных гормонов, альфа- и бета-интерферонов [Makino I. et al., 1994; Ikai К., 1995; Lear J.T., English J.S., 1996; Gupta A.K. et al., 1997; Kowalzick L., 1997]. По данным Г.Н.Марининой, B.C. Маринина (2000), чаще других обострение псориаза вызывали антибиотики (26%): тетрациклин, пенициллин, бициллин, левомицетин; нестероидные противовоспалительные средства (15%): бутадион. ибупрофен. индометацин и др.; витамины группы В (15%): тиамина бромид (В,), пиридоксина гидрохлорид (В6), цианокобаламин (В2); делагил, различные цитостатики, вакцины, сыворотки, бета-блокаторы (13%). Псориаз нередко обостряется или манифестирует после приема бета-блокаторов. Авторы, наблюдавшие таких больных, придают большое значение участию бета-блокаторов в генезе псориаза и считают, что дерматоз относится к болезням бета-рецепции мембран и аномалий обмена простагландине в в мембранах клеток [Никитин А.Ф. и соавт., 1990]. P.Sfikakis (2005) сообщает о случаях псориаза, индуцированного воздействием препаратов, ингибирующих фактор некроза опухоли-а. Известно, что использование инфликсимаба и адалимумаба дает быстрый, стойкий положительный эффект при лечении больных псориазом и псориатическим артритом. АвторО впервые сообщает о манифестации псориаза, подтвержденного гистологически, у 5 лиц через 6-9 месяцев после начала применения антицитокиновых препаратов в связи с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и болезнью Бехчета.
У ВИЧ - позитивных пациентов псориаз протекает более тяжело и характеризуется частыми обострениями. Механизмы провоцирующего действия ВИЧ- инфекции у больных псориазом до конца не раскрыты [Mallon Е., Bunker СВ., 2000]. Патогенетически значимым здесь, вероятно, является участие аутоиммунных компонентов с циркуляцией аутоантител. а также поражение вирусом иммунодефицита человека субпопуляций Т-хелперов [Василейский С.С., 1990; Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y., 2002].
Помимо перечисленных триггерных факторов и агентов, в современной литературе встречаются данные о провоцирующем влиянии травм, инсоляции и различных эндокринопатий в развитии псориаза[Маринина Г.Н.,. Маринин B.C., 2000].
Иммунологические нарушения рассматриваются в настоящее время в качестве ведущего звена патогенега при псориазе [Сизов И.Е., 1978; Евсеев Н.Г. и соавт., 1980; Ляпон А.О.,1980; Рубине А.Я. и соавт., 1985; Кешилева З.Б. и соавт., 1988; Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., 1996; Бутов Ю.С. и соавт., 1999]. При этом, сведения об изменениях популяционного состава Т-лимфоцитов крови при псориазе весьма противоречивы. Так, в работах В.В.Евстафьева, В.Л.Шейнкмана (2000), С.Л.Матусевич и соавт., (2001) показана дисфункция Т- клеточной системы иммунитета с изменение соотношений субпопуляций и снижение функциональной активности Т-лимфоцитов у больных псориазом.
С.И.Довжанский и соавт. (1985) констатировали снижение количества Т-супрессоров в кровяном русле на фоне неизменного общего количества Т-клеток у больных псориазом. М.М.Левин и соавт. (1996) отмечали достоверное снижение содержания общего количества лимфоцитов с уменьшением уровня Т-супрессоров в крови. Напротив, А.Я.Рубине и соавт. (1986) выявили снижение содержания Т-хелперов и увеличение уровня Т-супрессоров в крови данной категории пациентов. Аналогичные данные приводят и М.Е.Рябинина и соавт. (1986), С.Л.Матусевич и соавт. (2001). Н.Г.Короткий и соавт. (2001) зафиксировали резкое понижение в периферической крови больных псориазом уровня Т-хелперов на фоне стабильной концентрации Т-супрессоров. В ряде работ отмечено участие лимфоцитов-киллеров (NK-клеток) в развитии аутоиммунных процессов при псориазе [Рубине А.Я. и соавт., 1985; Cameron A.L. et al., 2003].
Клиническая характеристика больных
В качестве группы контроля обследовали 30 практически здоровых лиц - студентов 4 курса ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (средний возраст 20,6±0,4 лет). Из исследования исключались доноры с отклонениями в общеклинических и биохимических анализах крови.
Критериями включения пациентов в группу наблюдения явились: -информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии; -наличие клинически подтвержденного псориаза в стадии прогрессирования; -наличие синдрома эндогенной интоксикации, выявляемого клинически и (или) лабораторно; -диссеминированный либо диффузный характер поражения кожного покрова. Критериями исключения из исследования были: -указание в анамнезе на проведенную ранее терапию с использованием цитостатических иммунодепрессантов и антицитокиновых препаратов; -наличие тяжелых сопутствующих соматических и инфекционных заболеваний в стадии декомпенсации патологического процесса, способных -49-повлиять на иммунологический статус организма и формирование синдрома эндогенной интоксикации; -применение иммуноактивных лекарственных препаратов в последние 30 дней до начала исследования, -использование системных и топических глюкокортикостероидов в течение 30 дней до начала настоящего исследования; -указание на проведенную дезинтоксикационную терапию за 30 дней до начала данного исследования; -указание на фотохимиотерапию с внутренним или наружным применением фотосенсибилизаторов, фотоферез в течение 30 дней до начала данного исследования; -очаговый характер поражения кожного покрова. Дизайн клинико-фармакологической оценки препаратов полиоксидоний и гепон соответствовал стандарту простого открытого рандомизированного проспективного исследования в параллельных группах с использованием стандартных доз и схем приемов лекарственных средств.
Полиоксидоний (производитель - ООО "Иммафарма" при Институте иммунологии МЗ РФ, город Москва) применяли в виде раствора внутримышечно по 0,006 через день. На курс использовали 10 инъекций.
Гепон (производитель - ООО "Иммафарма", город Москва) назначался перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней.
Кроме того, все больные получали препараты кальция, антигистаминные средства, витамины группы В, наружное лечение (индифферентные кремы и мази), общие ванны, а также соблюдали диету.
Группы больных были рандомизированы методом случайной выборки. Фармакотерапия с использованием полиоксидония проводилась 35 больным псориазом. Гепон получали 40 лиц с данным дерматозом. Общепринятые медикаментозные средства использовали у 41 пациента с псориазом.
Согласно протоколу исследования, клиническую динамику со стороны процесса на коже, а также лабораторное тестирование наблюдавшихся больных псориазом проводили до и после курса терапии с использованием полиоксидония, гепона и традиционных медикаментозных средств.
Об эффективности предпринятой фармакотерапии судили с помощью, расчета клинического индексов площади пораженной кожи (BSA), охвата и тяжести псориаза (PASI), результатов комплекса иммунологических и биохимических тестов, а также динамического расчета дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ).
Применяли следующие критерии клинической эффективности терапии псориаза:
1. Клиническое разрешение (полное исчезновение псориатической сыпи со всей поверхности кожного покрова с образованием вторичной гипер-или гипопигментации на местах бывших высыпаний; отсутствие субъективных ощущений).
2. Значительное улучшение (полное разрешение псориатических эффлоресценций на 51% и более площади кожного покрова, прекращение появления свежих папул и бляшек, отсутствие периферического роста существующих очагов, значительное уплощение, уменьшение интенсивности окраски, прекращение шелушения элементов с появлением вокруг них псевдоатрофического «воротничка» Воронова, отсутствие псориатической триады; феномена изоморфной реакции Кебнера, а также субъективных признаков).
3. Улучшение (полное разрешение отдельных элементов, отсутствие появления свежих эффлоресценций, отчетливое уплощение, побледнекие псориатических папул и бляшек на всем протяжении кожного покрова, слабое шелушение по всей поверхности высыпаний, отсутствие феномена изоморфной реакции Кебнера, значительное уменьшение выраженности субъективных симптомов, неотчетливо выявляемые отдельные феномены триада Ауспитца).
4. Отсутствие клинического эффекта (сохранение инфильтрированных папулезных и (или) бляшечных высыпаний ярко-розового цвета, с интенсивным шелушением и тенденцией к периферическому росту и слиянию элементов, продолжающееся появление свежих эффлоресценций, отчетливо выявляемые псориатическая триада и феномен изоморфной реакции Кебнера, наличие выраженных субъективных признаков).
5. Ухудшение (нарастание экссу дативных явлений со стороны псориатических высыпаний, быстрый рост и слияние папул и бляшек в диффузные очаги вплоть до развития вторичной эритродермии, появление признаков пустулизации, усиление субъективных ощущений, нарастание симптомов интоксикации).
![Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4436/191878.png "Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Ведерникова Ольга Олеговна")
![Клинико-экономическое исследование фармакотерапии метаболического синдрома [Электронный ресурс]](/i/i/4416/196590.png "Клинико-экономическое исследование фармакотерапии метаболического синдрома [Электронный ресурс] Жилина Анна Николаевна")
