Введение к работе
Актуальность исследования. Аритмии сердца являются частым осложнением многих заболевании сердечно-сосудистой системы, существенно влияют на их течение, а при ішфаркте миокарда могут иметь прогностическое значение (Чазов Е.И., 1982; Кушаковский М.С., 1992; Доштгщш В.П., 1993). В связи с этим совершенствование методов коррекции нарушении ритма сердечной деятельности остается одной из наиболее актуальных проблем в современной медицине. Проблема оптимизации фармакотерапии аритмий решается путем со-здаїшя новых препаратов, а также поиском более эффективных, и безопасных лекарственных сочегагагіі (Каверина Н.В. и соавт., 1980, 1994; Костин Я.В., 1989; Гендсшптейн Э.И. и соавт., 1991; Балашов В.П. и соавт., 1993; Morgan J.M. et.all., 1991; Janse M.Y., 1995). Однако, определенный прогресс в решегаш данной проблемы может быть достигнут углубленным изучением механизма действия уже известных противоарнтмическнх средств (Метелица В.И., 1980; Каверина Н.В., 1980, 1984, 1987, 1994; Розенштраух Л.Д., 1985; Бердяев С.Ю., 1987; Сметиев А.С., 1987, 1993; Розен М.Р., 1996; Tagliavini S et.all., 1990).
На сегодняшний день ведущим механизмом антиаритмического действия препаратов 1 класса считается мембраностабилнзіф}тощий эффект, обусловленный изменением ионной проницаемости мембран кардиомиощггов (Юрявичус А.И. и соавт., 1978; Розенштраух Л.В., 1980 - 1985; Шугушев Х.Х. и соавт., 1986; Шпектор А.В., Сусляк Н.Н., 1991; Каверина Н.В., 1994; Vaughan - Williams Е.М., 1984, 1992). Однако, из литературы известно, что лекарственные средства могут устранять аритмии не только в результате их прямого влияния на шюкард (Бердяев С.Ю., 1993; Замотаев И.П. и соавт., 1989; Гросу А.А. и соавт., 1989; Бобров В.А., Купновшткая И.Г., 1990, 1991; Сергеев П.В. и соавт., 1996), но и действуя через нервную систему, активность которой в ряде случаев играет важную роль в возникновении и устранении аритмий (Лаун Б., 1980; Шугушев Х.Х, и соавт., 1986; Донцщші В.Л. и соавт., 1986; Фуркало Н.К. и соавт., 1987; Сыттшк СИ., Денисов С.Л., 1993; Robertson D. et.all., 1986).
Эффект препаратов может быть также обусловлен торможением ведущих механизмов клеточного повреждения: перекисного окисления лгашдов, инактивации энергетического обмена и работы мемб-раносвязанных ферментов (Мусил Я., 1985; Меерсон Ф.З. и соавт., 1988, 1992, 1993). Эти возможные компоненты механизма действия противоарнтмическнх средств изучены мало, хотя их учет лечащим
врачем может существенно сказаться на качестве лечения заболевания.
В Институте фармакологии АМН СССР были синтезированы и в настоящее время широко применяются в клинической практике типичные представители 1 класса антиаритмических препаратов - этмо-зин н этацизин (Машковский М.Д., 1994). Как показал анализ литературы, механизм влияния данных анпіаритміїков на симпатическую нервную систему изучен не достаточно, но установлено, что их структурный предшественник нонахлазин (антиангинальный препарат с антиаритмическими свойствами) обладает способностью .стимулировать симпатические воздействия на миокард (Григорьева Е.К., Добрецов Г.Е., 1976; Марко Р. и соавт., 1983) и кровеносные сосуды (Шишкин СБ., Баранов А.Г., 1981; Пилипчук Д.Б., 1981), а также энергетический обмен миокарда (Резников К.М. и соавт., 1982).
В связи с этим, учитывая важную роль симпатико-адреналовой системы в генезс нарушения сердечного ритма представляло іштєрес изучить влияние этмозина и этацизина в сравнешш с нонахлазшюм на медиаторный обмен и некоторые звенья внутриклеточного метаболизма миокарда.
" * Работа выполнялась в соответствии с научными темами кафедры биохимии "Строение и проницаемость биологических мембран, закономерности обмена веществ в клетке" (№ГР 01870009146) и кафедры фармаколопш "Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности" (№ ГР 01860049307) Мордовского госуниверситета имени Н.П.Огарева
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось сравнительное экспериментальное исследование некоторых биохимических аспектов фармаколопіческого действия противоаритмнческих препаратов зтмозшіа и этацизина.
В соотвегствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
-
Изучить влияние зтмозшіа и этацизина на состояние симпатической иннерващш миокарда и коронарных сосудов.
-
Оценить воздействие антиаритмиков на функциональную активность капилляров.
-
Исследовать влияние зтмозшіа и этацизина на активность НАД-зависимых дегидрогеназ и интенсшшость перекисного окисления липидов миокарда.
.)
Научная новизна. Впервые установлено, что производные фе-ногиазина этмозин и этанизнн изменяют медиаторный обмен миокарда. Этмозин способствует увеличегапо аксоплазматического, и уменьшению депопировагаюго норадреналина, а эташгаш уменьшает свободный и в меньшей степени - депонированный норадреналин в нервных терминалях миокарда.
Установлено угнетающее действие этмозина и этацизина на активность Ыа,К-АТФазы миокарда. Выявлено воздействие исследуемых препаратов на активность НАД зависимых депгдрог еназ: лак-татдегидрогеназы (ЛДГ), малатдепщрогеназы (МДГ), глицерофос-фатдегадрогеназы (ГФДГ), глутаматдепгдрогеназы (ГДГ). Обнаружена способность этмозина и этацизина стимулировать использование НАД-зависимых субстратов.
Научно-практическая ценность работы. Полученные данные послужили экспериментальным обоснованием для расширения представлений о механизмах антиаритмического действия этмозина и этацизина.
Материалы диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедр фармакологии и нормальной физиологии медицинского факультета Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева (акты о внедрении от 20.03.1997 года).
Положения выносимые на защиту.
-
Этмозин повышает, а этацизин уменьшает содержаште норадреналина в адренергичеект нервных терминалях миокарда.
-
Этмозин усиливает синтез норадреналина из дофамина н эк-зощітоз нейромедиатора .
-
Антнадренергнческое действие этацизина обусловлено торможением образования норадреналина на уровне дофамин-Р-гид-роксилазы.
-
Этмозин и этацизин увеличивают содержание серотоннна и повышают количество функционально активных капилляров в миокарде.
-
Этмозин и этацизин повышают активность НАД-зависимых депідрогепаз миокарда. Зтащізин, в отличие от зтмозіша, снижает содержание диеновых коньюгатов в миокарде.
Основные сведения об апробации работы. Результаты исследований докладывались и обсуждались на Огарсвских чтениях (научных конференциях Мордовского госуниверситета 1982 - 1984, 1986,
1996 гг.); на 9-ой Всесоюзной конференции по биохимии нервной системы (Ереван, 1983); на научном совещании на тему "Гистология -медицине" (Леїшнград, 28 - 30 марта 1984 г.), Межвузовской научной конференции "Биомембраны", г.Саранск, 1984 г.; на 5-ом Всесоюзном биохимическом съезде (Москва, 1986 г.); на IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997г.); на расширенных заседаниях кафедр фармакологии и биохимии Мордовского госуниверситета (1986, 1997 гг.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 147 стр. машинописного текста, документирована 10 таблицами и 45 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав с изложением собственных экспериментальных данных, заключения, вьвзодов и списка литературы, включающего в себя 194 работы отечественных и 183 работы шюстрапных авторов.
Похожие диссертации на Исследование некоторых аспектов механизма действия этмозина и этацизина
