Введение к работе
Актуальность проблемы
Наше время - время интенсивных научно-технических исследований и достижений - требует от человека максимальных интеллектуальных усилий для его жизнедеятельности. Поэтому в настоящее время востребованными становятся лекарственные препараты, восстанавливающие нарушенные мнестические и мыслительные функции, снижающие психоневрологические дефициты и повышающие резистентность организма к экстремальным воздействиям. Тем не менее, средств, полностью отвечающих этим требованиям на текущий момент недостаточно, и идет поиск новых препаратов, оказывающих многогранное, комплексное положительное влияние на сложнейшие психофизиологические функции организма. Согласно литературным данным, производные пиримидина обладают противоопухолевой (Tomao S. et al., 2002, Connoly G.P. et al., 1999), противовирусной (Озеров A.A., 1999, Weber 0. et al., 2002, Saladino R. et al., 2002, Holy A. et al., 2002), иммуномодулирующей, мембранно-стабилизирующей, кардиотропной (Петров В.И., 1988, Каркищенко Н.Н. и др., 1989) активностью, анальгетическим и жаропонижающим эффектом (Jarvis M.F. et al., 2002), сокращают размеры инфаркта головного мозга и улучшают сенсомоторную дисфункцию после церебральной ишемии (Mitsuyama Т. Et al., 2002), проявляют антидепрессивную, анксиолитическую и ноотропную активность (Prakash С. et al., 1997,1998; Egushi J., et al., 1997; Ballaz S., et al., 1997; Darias V., et al., 1999). Пиримидиновые рецепторы головного мозга имеют сродство практически ко всем группам психоактивных средств. Результаты исследований психотропных свойств пиримидинов позволяют рассматривать их в качестве лигандов к интрацентральным рецепторам психотропных средств (Каркищенко Н.Н., 1993). Эти сведения делают перспективным поиск новых психотропных соединений в ряду производных пиримидина. В связи с этим, впервые в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета было проведено изучение ноотропной активности новых производных 4- и 5-аминоурацила с целью выявления соединений, наиболее перспективных для коррекции мнестических нарушений.
і РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ
1 БИБЛИОТЕКА
4 Цель исследования
Целью работы является теоретическое обоснование возможности применения
новых производных 4- и 5-аминоурацила для коррекции мнестических нарушений.
Основные задачи исследования
Провести комплексную оценку психотропной активности новых производных 4- и 5-аминоурацила.
Выявить соединения с наиболее сбалансированным спектром психотропной активности.
Изучить аспекты механизма нейротропной активности новых производных 4- и 5-аминоурацила.
Провести углубленное изучение ноотропной активности наиболее активных соединений на экспериментальных моделях изучения памяти животных.
Изучить влияние наиболее активных соединений на повреждающее действие скополамина и электрошока.
Изучить влияние наиболее активных соединений на физическую работоспособность.
Изучить влияние наиболее активных соединений на поведение животных в тесте зоосоциального взаимодействия.
Научная новизна
Впервые была проведена оценка ноотропной активности новых производных 4- и 5-аминоурацила. Установлено, что характер психотропной активности изученных соединений зависит от строения и взаимного расположения химических радикалов, введенных в структуру молекулы.
Среди 18 новых производных 4- и 5-аминоурацила было выделено соединение с лабораторным шифром ПИР-98-34, ноотропная активность которого сопоставима с активностью пирацетама и пиразидола. При этом по своему влиянию на кратковременную память это соединение превосходит пирацетам.
Впервые установлено, что в основе механизма действия соединения ПИР-98-34 лежит стимулирующее действие на высвобождение норадреналина и дофамина, а также отчетливое центральное М-холинопозитивное действие.
5 Научно-практическая ценность и реализация результатов исследования
Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол N 4 от 10 марта 2004 года).
В ходе работы показано, что соединения изученного химического ряда проявляют психостимулирующую, антидепрессивную, ноотропную и анальгетическую активность. Соединение ПИР-98-34 (1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-4-(М-морфолино)пиримидин-2(Ш)-он), которое оказывает стимулирующее действие на высвобождение норадреналина, дофамина и проявляет центральное М-холинопозитивное действие, положительно влияет на обучение и повышает устойчивость организма к агрессивным воздействиям у животных.
Представленные в работе данные обосновывают перспективность поиска эффективных ноотропных соединений среди производных 4- и 5-аминоурацила. Результаты изучения зависимости «структура - психотропная активность» используются химиками Волгоградского НИИ фармакологии для целенаправленного синтеза производных 4- и 5-аминоурацила с заданным типом фармакологической активности.
Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и слушателями факультета усовершенствования врачей (ФУВ): на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии, а также фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.
Положения, выдвигаемые на защиту
Выявлено наличие у соединений изученного химического ряда антидепрессивной (ПИР-98-25, ПИР-98-27 и ПИР-98-41), антиамнестической (ПИР-98-20, ПИР-98-31, ПИР-98-32, ПИР-98-34, ПИР-98-39, ПИР-98-40), анальгетической (ПИР-98-32, ПИР-98-38) активности и психостимулирующих свойств (ПИР-98-29, ПИР-98-30).
Установлена зависимость между структурой и психотропной активностью. Спектр фармакологической активности изученных производных 4- и 5-
аминоурацила определяется химическим строением радикалов, введенных в их молекулу в положении N-1, С-3, С-4, С-5. Перемещение морфолинового заместителя из положения С-5 в С-4 при наличии ароматического заместителя в положении N-1 исходного соединения, приводит к появлению ноотропных свойств у производных 4-аминоурацила.
3. Ноотропный эффект соединения ПИР-98-34 (10 мг/кг) сопоставим по эффективности с действием пирацетама. В основе ноотропного эффекта соединения ПИР-98-34 лежит центральное дофамино- и норадреналинопозитивное действие.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической конференции, посвященной 150-летию со дня рождения Н.Е. Введенского (Волгоград 2002), 58-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск 2003), 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ (Волгоград, 2003); 2-м Съезде Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» (Москва 2003); Российской научно-практической конференции с международным участием «Рациональное использование лекарств» (Пермь 2004); международной научно-практической конференции Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии, посвященной 85-летию академии «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета): вчера, сегодня, завтра» (Санкт-Петербург 2004).
Объем и структура работы
Похожие диссертации на Ноотропная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила
