Введение к работе
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний внутренних органов, а выбор адекватных схем ее лечения - к числу наиболее актуальных проблем внутренней медицины и клинической фармакологии. В последние 15 лет большинство исследований в данной области было посвящено изучению роли грам-отрицательного, микроаэрофильного, продуцирующего уреазу микроорганизма Helicobacter pylori, значение которого в генезе язвенной болезни считают доказанным (Ивашкин В.Т., 1999; European Helicobacter Pylori Study Group, 1996; Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 1998, ed. by R.H. Hunt et G.N.J. Tytgat).
По данным мультицентрических исследований в разных странах, с персистированием Helicobacter pylori связано около 100% язв 12-перстной кишки и более 80% язв желудка (Kuipers Е. et al., 1995; Walker М.М. et al., 1998). Инфекция Helicobacter pylori признана одной из самых распространенных в мире среди известных на сегодняшний день инфекций человека: в развивающихся странах более 50% населения инфицировано этим микроорганизмом к 50-летнему возрасту (Pathogenesis and host response in Helicobacter pylori infections, ed. byMoran A.P. etO'Morain C.A., 1997).
В то же время не теряет актуальности устоявшаяся точка зрения, согласно которой в основе развития язвы лежит преобладание факторов "агрессии" над факторами "защиты" (Гребенев А.Л.. Шептулин А.А., 1995; Hamlet A. et al., 1998). В первую очередь к факторам "агрессии" относится повышение кислотности и пептической активности желудочного сока в условиях нарушенной гастродуоденальной моторики. При этом Helicobacter pylori занимает одно из ведущих мест среди факторов агрессии, так как инициирует каскад реакций, активно способствующих язвообразованию (Златкина А.Р., 1998; Минушкин О.Н., 1998; Kirn N. et al., 1998).
В связи с этим в 1994 году Американский Колледж Гастроэнтерологов рекомендовал антихеликобактерную терапию в
качестве базисного лечения язвенной болезни (National Institute of Health, 1994). В последующем было показано, что уничтожение Helicobacter pylori способствует регрессии воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, восстановлению ее защитных свойств (Аруин Л., Григорьев П., Исаков В., Яковенко В., 1993), а при полной эрадикации микроорганизма прекращается рецидивирование язвенной болезни (Garrido A. et al., 1998). Соответственно, целесообразность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки сегодня не вызывает сомнения (Kelly D.J., 1998), а для лечения хеликобактерной инфекции целесообразно использовать комбинации антисекреторных и антибактериальных средств, так как при эрадикации Helicobacter pylori секреция хлористоводородной кислоты у больных ЯБ снижается на2/3 (Златкина А.Р., 1998).
Согласно утвержденным Министерством здравоохранения РФ Стандартам (протоколом) диагностики и лечения болезней органов пищеварения (Григорьев П.Я., Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Водолагин В.Д., Златкина -А.Р. и др., 1998), комбинированное антихеликобактерное лечение язвенной болезни включает один антисекреторный и два-три антибактериальных препарата, направленных соответственно на устранение фактора кислотно-пептической агрессии и эрадикацию Helicobacter pylori. Однако использование традиционных антибиотиков, в частности, тетрациклина, сопровождается плохой переносимостью лечения. В связи с этим нам представлялось целесообразным исследовать эффективность и безопасность антихеликобактерных режимов с антибиотиками, еще не нашедшими широкого применения для лечения язвенной болезни, такими как .щшрофлоксащш (представитель группы фторхинолонов), олететрин (отечественный комбинированный препарат на основе тетрациклина и олеандомицина фосфата) и джозамицин (представитель группы макролидов).
Среди антисекреторных препаратов в настоящее время лидируют Нг-блокатор гастаминовых рецепторов ранитидин и ингибитор протонного насоса омепразол. Перед поступлением в
системный кровоток эти препараты подвергаются существенному
пресистемному метаболизму в печени, вследствие чего их
биодоступность может быть относительно невысокой и варьирует в
широких пределах: 52+11% - для ранитидина и 53±29% - для
омепразола (Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998). В то же время, основные
антибактериальные препараты, используемые для
антихеликобактерного лечения, также преимущественно метаболизируются в печени и могут вступать в фармакокинетическое взаимодействие с антисекреторными препаратами, что обуславливает необходимость контролировать их концентрацию путем проведения терапевтического мониторинга, т.к. именно концентрация исследуемых препаратов является наиболее важным фактором, определяющим возникновение фармакологического эффекта, его интенсивность и длительность (Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Кукес В.Г., 1991, 1999; Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин Е.К., 1997).
Фармакологический контроль за эффективностью и безопасностью комбинированной антихеликобактерной терапии приобретает особую актуальность как средство предупреждения побочных эффектов, возникающих в 10-49% случаев при использовании различных схем эрадикации, предупреждение которых представляет значительную научно-клиническую проблему. Следует признать, что целый ряд вопросов, связанных с эффективностью комбинированной антихеликобактерной терапии, в частности, характер и продолжительность антиацидотического и постантиацидотического эффектов ранитидина и омепразола, влияние антихеликобактерной терапии на качество жизни пациентов, а также вопросы экономической эффективности различных режимов эрадикации требовали проведения комплексного исследования, которое представлено вашему вниманию.
повысить эффективность и безопасность комбинированного антихеликобактерного лечения язвенной болезни с применением мониторного подхода при использовании фармакологических методов исследования.
1. Проанализировать особенности клинической картины
язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, в
зависмости от возраста пациентов и наличия хронического
алкоголизма.
2. Оценить эффективность антихеликобактерной терапии в
отношении сроков устранения клинических проявлений язвенной
болезни.
3. Определить характер и продолжительность
антиацидотического и постантиацидотического эффекта ранитидина
и омепразола в составе комбинированной антихеликобактерной
терапии.
4. Проанализировать взаимодействие антисекреторных и
антибактериальных препаратов в процессе комбинированной
антихеликобактерной терапии по данным терапевтического
мониторинга концентрации ранитидина и омепразола в крови.
5. Определить частоту побочных эффектов при
комбинированном антихеликобактерном лечении и разработать
фармакбтерапевтические и фармакокинетические подходы к их
прогнозированию и профилактике.
6. Исследовать качество жизни пациентов с язвенной болезнью
до начала лечения и спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев после завершения
комбинированного антихеликобактерного лечения при помощи
модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale.
7. Провести фармакоэкономический анализ различных
режимов антихеликобактерной терапии язвенной болезни с учетом
частоты рубцевания язвенных дефектов и эрадикации Helicobacter
pylori.
Впервые проведено комплексное сравнительное исследование эффективности и безопасности различных режимов антихеликобактерной терапии под контролем фармакологических методов исследования. Установлено, что устранение симптомов язвенной болезни под влиянием антихеликобактерной терапии происходит в среднем на 5-6 день лечения вне зависимости от
возраста пациентов и выбора антисекреторного препарата. Клинические проявления язвенной болезни у больных с хроническим алкоголизмом купируются в более поздние сроки независимо от стадии алкоголизма и исходного состояния печени. При комбинированном антихеликобактерном лечении с омепразолом у всех больных, вне зависимости от использованных антибактериальных препаратов, а также возраста и наличия хронического алкоголизма, было получено нормацидное, а в ряде случаев и гипоацидное состояние секреции. После отмены омепразола уровень рН практически не снижался, что свидетельствует о его выраженном постантиацидотическом эффекте, в отличие от ранитидина, который оказывает умеренный антиацидотический эффект и не обладает постантиацидотическим действием. Наиболее эффективными режимами антихеликобактерной терапии оказались комбинации ранитидин+метронидазол+ джозами-цин и омепразол+метронидазол+кларитромицин, при которых частота рубцевания язвенных дефектов и эрадикации Helicobacter pylori превышает 87% и 91% соответственно. Эти же режимы обладают и наибольшей затратной эффективностью. Более дешевым и сопоставимым по эффективности режимом эрадикации является комбинация ранитидин+метронидазол+олететрин, клиническая эффективность которого составляет 84%. Взаимодействие антисекреторных и антибактериальных препаратов в процессе комбинированной антихеликобактерной терапии приводит к возрастанию максимальных концентраций ранитидина и омепразола в крови после присоединения к ним метронидазола и антибиотиков при всех исследованных режимах фармакотерапии. У пациентов с хроническим алкоголизмом не наблюдается достоверной динамики концентрации антисекреторных препаратов в крови. Соответственно, клиническая эффективность лечения пациентов с хроническим алкоголизмом при применении ранитидина (частота рубцевания -64,7%, частота эрадикации Helicobacter pylori - 76,4%) ниже по сравнению с использованием омепразола (77,8% и 83,3% соответственно). Побочные эффекты антихеликобактерной терапии в среднем наблюдаются у 22,5% обследованных, достоверно чаще развиваются у пожилых больных и во всех случаях связаны с
наличием сопутствующих хронических гепатобилиарных заболеваний. Наибольшая частота побочных реакций отмечена при применении амоксициллина, джозамицина и ципрофлоксацина, наименьшая - при использовании кларитрормицина и олететрина. Высокая частота побочных эффектов (40%) наблюдается у больных язвенной болезнью на фоне хронического алкоголизма. Развитию побочных эффектов комбинированной антихеликобактерной терапии предшествует выраженный рост концентрации ранитидина и омепразола в крови, что может служить прогностическим критерием их развития. Исследование качества жизни больных язвенной болезнью с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale показало, что до начала лечения большинство из них (80,8%) испытывало постоянный гастроинтестинальный дискомфорт средней и высокой степени тяжести, что соответствовало уровню КЖ ниже 40%. Через 1 месяц после завершения антихеликобактерной терапии КЖ всех пациентов значительно возросло и 60,8% из них совсем не испытывали гастроинтестинального дискомфорта либо ощущали легкий и непродолжительный дискомфорт (уровень КЖ выше 60%). Через 6 месяцев после завершения антихеликобактерного лечения у большинства обследованных пациентов (89,2%) уровень КЖ соответствовал верхнему пределу и составлял 70%. Соответственно, комбинированная антихеликобактерная терапия с ранитидином (омепразолом), метронидазолом и антибиотиком (олететрином, кларитромицином, джозамицином, амоксициллином и ципрофлоксацином) приводит к значительному возрастанию качества жизни пациентов с язвенной болезнью. При всех исследованных режимах антихеликобактерной терапии показатель затратной эффективности рубцевания язвенных дефектов превышает затратную эффективность эрадикации Helicobacter pylori.
Практически значимо, что клиническая картина язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, имеет ряд особенностей в зависимости от возраста пациентов и злоупотребления алкоголем. Так, у больных среднего возраста
доминируют эпигастральные боли (91,5%), изжога и отрыжка
(76,6%), в то время как у пожилых пациентов заболевание
преимущественно проявляется диспептическиии расстройствами
(100%), нарушениями стула в виде запоров (88,5%) и снижением
массы тела (76,9%). У больных язвенной болезнью на фоне
хронического алкоголизма картина абстиненции характеризуется
преобладанием висцеральных нарушений в виде болевого синдрома
(100%), синдрома желудочной (100%) и кишечной (48,6%)
диспепсии. В большинстве случаев (91,4%) обострению язвенной
болезни у данных пациентов предшествует алкоголизация.
Комбинированная антихеликобактерная терапия с использованием
ранитидина (омепразола), метронидазола и антибиотика
(ципрофлоксацина, джозамицина, олететрина, кларитромицина или
амоксициллина) при последовательном присоединении
антибактериальных препаратов к антисекреторному обладает
хорошим клиническим и противорецидивным эффектом и повышает
качество жизни пациентов, вследствие чего может являться
средством выбора в лечении язвенной болезни, ассоциированной с
Helicobacter pylori. Учитывая необратимый характер ингибирования
желудочной секреции и выраженный антисекреторный эффект
омепразола при назначении с антихеликобактерными препаратами
можно рекомендовать уменьшать его суточную дозу до 20 мг.
Изменение клинической картины абстиненции у больных
хроническим алкоголизмом с преобладанием висцеральных
нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может служить
показанием для проведения у них эзофагогастродуоденоскопии с
целью выявления язвенной болезни. Учитывая, что клиническая
эффективность терапии с ранитидйном у больных с хроническим
алкоголизмом оказалась сниженной, данным пациентам
предпочтительнее назначать антихеликобактерное лечение с
омепразолом. При проведении комбинированной
антихеликобактерной терапии следует учитывать, что группами риска по развитию побочных эффектов являются пожилые больные, пациенты с хроническими заболеваниями гепатобилиарной области и больные язвенной болезнью, протекающей на фоне хронического алкоголизма. Пациенты, относящиеся к группам риска по развитию
побочных эффектов, с целью их предупреждения нуждаются в проведении терапевтического мониторинга концентрации антисекреторных препаратов в крови. В качестве более безопасных режимов эрадикационной терапии им можно рекомендовать лечение с применением олететрина или кларитромицина. Экономически значимо, что увеличение эффективности рубцевания язвенных дефектов на 1% при применении кларитромицина требует увеличения расходов на 159 руб. 40 коп. по сравнению с наиболее дешевым режимом терапии (с использованием олететрина), а возрастание частоты рубцевания при использовании джозамицина увеличит расходы на 32 руб. 30 коп. на одного больного. Антихеликобактерное лечение с использованием ципрофлоксацина дает более высокий уровень эрадикации, однако по сравнению с применением олететрина требует увеличения расходов на 81 руб. 04 коп на одного пациента. В то же время повышение частоты эрадикации при использовании кларитромицина и джозамицина требует меньшего увеличения расходов. Исследование качества жизни больных язвенной болезнью с помощью модифицированного опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale до начала лечения и после его завершения позволяет более детально оценить состояние больного и отсроченную эффективность проводимого лечения. Пациентам с низким уровнем качества жизни, обусловленном язвенной болезнью, рекомендуются фармакотерапевтические режимы с применением олететрина, кларитромицина и джозамицина, которые способствуют более быстрому восстановлению качества жизни пациентов.
Материалы диссертации доложены на Четвертой Российской конференции "Гепатология сегодня" (Москва, 1999); VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (работа была удостоена диплома победителя конкурса гастроэнтерологов) (Москва, 1999); Ш научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования "Успехи теоретической и клинической медицины" (Москва, 1999); научном форуме "Фарминдустрия-99" - "Достижения клинической фармакологии"
(Москва, 1999); I Конгрессе "Национальные дни лабораторной
медицины России - 99" (Москва, 1999); Пятой Российской
Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 1999); конференции
"Кислотозависимые и Helicobacter pylori ассоциированные
заболевания ЖКТ" (Москва, 1999); IV Международной научно-
практической конференции "Пожилой больной. Качество жизни"
(Москва, 1999); Третьем Ежегодном Конгрессе
гастроинтестинальной хирургии и гепатологии (Египет, 1999); Европейском конгрессе Международной Гепатопанкреатобилиарной Ассоциации (Венгрия, 1999); Всемирном конгрессе гастроэнтерологов "Gastro'99" (Канада, 1999); Пятой Российской конференции "Гепатология сегодня" (Москва, 2000); Западно-Сибирском терапевтическом форуме Тюмень-2000 "Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов" (Тюмень, 2000); II Конгрессе специалистов клинической лабораторной диагностики России "Национальные дни лабораторной медицины России-2000" (Москва, 2000); V Международной научно-практической конференции "Пожилой больной. Качество жизни" (Москва, 2000); Шестой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2000); II Всероссийском конгрессе "Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия" (Москва, 2000); 8-й Объединенной европейской гастроэнтерологической неделе (Брюссель, 2000); межклинической межкафедральной научной конференции кафедр клинической фармакологии и внутренних болезней, внутренних болезней № 1, терапии ФПДО МГМСУ; кафедр геронтологии и гериатрии, клинической токсикологии РМАПО; сотрудников Московских городских клинических больниц №№ 50, 33.
По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 31 статья в центральных рецензируемых научно-медицинских журналах, из них 16 - в моноавторстве; 1 учебное пособие; 10 статей в сборниках научно-медицинских трудов; 4 тезиса докладов на международных конгрессах.
По материалам диссертации зарегистрированы и внедрены два рационализаторских предложения: "Усовершенствованный способ лробоподготовки сыворотки крови больных" № 9/97 от 16.06.97. и "Способ мониторинга токсических эффектов комбинированного антихеликобактерного лечения" № 1/99 от 03.02.99. Получен Патент Российской Федерации на изобретение № 2141661 "Способ лечения язвенной болезни". Отчет о научно-исследовательской работе "Лечение больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в современной клинике", составленный по материалам диссертации, был удостоен премии мэрии г. Москвы в области здравоохранения и медицины за 1998 год. Результаты исследования и рекомендации по диссертации внедрены в практику работы терапевтических и гастроэнтерологических отделений городских клинических больниц № 50, 33 г. Москвы, а также используются в научном и научно-педагогическом процессах на кафедрах внутренних болезней и клинической фармакологии МГМСУ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
