Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Современные рекомендации по лечению язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и неязвенных диспепсий ассоциированных с HP 12
1.2. Обзор результатов и методов фармакоэкономического анализа, применяемого для оценки эффективности лечения язвенной болезни и неязвенных диспепсий 24
1.3. Клинико-экономический анализ эффективности антисекреторных средств из группы ингибиторов протонной помпы 29
1.4. Клинико-экономический анализ эффективности антибактериальных средств и препаратов коллоидного висмута, применяемых в комплексном лечении язвенной болезни и неязвенных диспепсий ассоциированных с HP 36
Глава 2. Материалы и методы 46
2.1. Дизайн исследования 46
2.2. Фармакоэпидемиологическое исследование 47
2.2.1.Описание ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования... 47
2.2.2. Методы эндоскопического и морфологического исследования 47
2.2.3. Методы верификации HP и контроль эффективности эрадикационной терапии 50
2.2.4. Критерии отбора пациентов по первичной медицинской документации при проведении ретроспективного исследования 50
2.3. Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование...52
2.3.1. Анкетирование посетителей аптек г. Волгограда 52
2.3.2. Анкетирование провизоров аптечных пунктов г. Волгограда 53
2.3.3. Анкетирование врачей - гастроэнтерологов г. Волгограда 53
2.4. Оценка клинической эффективности генериков азитромицина в схемах
стартовой 7-дневной тройной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной
кишки 53
2.5. Фармакоэкономическое исследование з
2.5.1. Анализ «затраты-эффективность» (СЕА - cost-effectiveness analysis) 54
2.6. Методы получения информированного согласия 55
2.7. Методы статистической обработки данных 55
Глава 3. Результаты собственных исследований 56
3.1. Анализ ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования 56
3.2. Изучение структуры назначения ингибиторов протонной помпы и антибиотиков, входящих в схемы эрадикационнои терапии 67
3.3. Фармакоэкономическое исследование схем тройной эрадикационнои терапии по материалам ретроспективного описательного исследования 76
3.4. Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование 79
3.4.1. Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование врачей-гастроэнтерологов 79
3.4.2. Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование фармацевтов и провизоров аптек 89
3.4.3. Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование посетителей аптек 101
3.5. Клинико-экономический анализ эффективности генериков азитромицина в схемах стартовой 7-дневной тройной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки ПО
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 124
Выводы 136
Практические рекомендации 137
Список литературы
- Обзор результатов и методов фармакоэкономического анализа, применяемого для оценки эффективности лечения язвенной болезни и неязвенных диспепсий
- Методы верификации HP и контроль эффективности эрадикационной терапии
- Фармакоэкономическое исследование схем тройной эрадикационнои терапии по материалам ретроспективного описательного исследования
- Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование посетителей аптек
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Язвенная болезнь желудка (ЯБЖ), двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) и неязвенные диспепсии (НЯД) по-прежнему остаются заболеваниями, занимающими одно из центральных мест по распространенности, медицинской и социальной значимости.
В настоящее время, по данным статистики, около 10% взрослого населения земного шара страдают ЯБЖ, а язвы дуоденальной локализации обнаруживаются в 4-13 раз чаще (Ивашкин В.Т., 2003; Минушкина И.Н., 2004). По материалам коллегии Минздрава России от 10.02.2004 года на долю ЯБЖ и ДІЖ в целом приходится 6,33% от общего числа обращений по поводу заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (Лазебник Л.Б., 2004). ЯБ остается среди пяти самых распространенных заболеваний органов пищеварения (Исаков В.А., 2005).
Актуальность проблемы неязвенной (функциональной) диспепсии (ФД) также объясняется ее высокой распространенностью - 15-20% населения имеют симптомы ФД; у каждого третьего пациента, обращающегося к врачу-гастроэнтерологу, выявляется данная патология (Старостин Б.Д., 2005).
Частота осложнений при ЯБ колеблется от 18% до 77% с тенденцией роста числа прободений и кровотечений в последние годы (Драпкина О.М., 2000).
Осложнения, вызванные ЯБ, приводят к значительным экономическим потерям системы здравоохранения и общества в целом (Дегтярева И.И., 2004).
На обследование и лечение пациентов с диагнозом ФД в Швеции расходуется 400 млн долларов США на 10 млн населения (Hotz J. Reizmagen, 1992).
Существует несколько фундаментальных разработок зарубежных и российских групп по изучению кислотозависимых заболеваний ассоциированных с Helicobacter Pylori (HP) для повышения эффективности обследования и лечения, представленных в виде рекомендаций и согласительных документов. Расхождения, имеющиеся в них, создают для врачей определенные трудности в выборе оптимального варианта лечения.
Несмотря на широкий выбор схем лечения и применение
апти\еликобактерны\ средств, входящих в »и\ ппритіі п пппнпп победе над
\ РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ
хсликобакгерассоциировапными заболезаниям \ покад^дцЮТЕКЙся (И#аков В.А.,
2005). Объективно - из-за увеличения в популяции числа штаммов HP. резистетнтных к антибиотикам и ограниченной доступностью лекарственных препаратов. Субъективно - из-за несоблюдения пациентом сроков лечения, частое отсутствие контроля HP до и после лечения, неверного назначения врачом схем лечения, отсутствия четкого представления у врача кому и когда показана антихеликобактерная терапия, низкой приверженностью пациентов к лечению.
Ошибки в терапии ведут к увеличению резистентности HP к антибиотикам, а это, в свою очередь, снижает эффективность любой тройной терапии, в среднем на 15-30% (Исаков В.А., 2005).
Так же, в настоящее время имеются разногласия в соотношении понятий неязвенная диспепсия и функциональная диспепсия (Ивашкин В Т., 2003: Шептулин А.А., 2003; Циммерман Я.С., 2004; Пахарес-Гарсия Хосе, 2002).
Отсутствует четкое разграничение понятия функциональной (неязвенной) диспепсии от заболевания хронический гастрит (ХГ), несмотря на то, что по современным стандартам без морфологического исследования гастробиоптатов клинический диагноз гастрита практически не имеет смысла (Пахарес-Гарсия Хосе. 2002; Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И., 2004; Циммерман Я.С., 2004).
По одним источникам, ХГ включается в синдром функциональной диспепсии (Парфенов А.И., 2004), другие источники категорически отрицают такое объединение (Циммерман Я.С. 2003, 2004; Пахарес-Гарсия Хосе. 2002). Согласно III Московскому соглашению по лечению кислотозависимых заболеваний (2005). предлагается совмещать данные понятия - «хронический гастрит с синдромом неязвенной (функциональной) диспепсии», что, по мнению ряда авторов, вообще является «терминологическим гибридом».
Отсутствует единое мнение в целесообразности проведения эрадикационной терапии при синдроме неязвенной (функциональной) диспепсии ассоциированной с HP (Chey W., Talley N.J., Циммерман Я.С, Ивашкин В.Т., «III Московское соглашение 2005»).
Разногласия в постановке диагноза «неязвенная диспепсия» привели к трудностям в изучении эпидемиологии данного заболевания, используя в качестве источника информации первичную медицинскую документацию, так как врачи его практически не применяли.
5 С учетом сложившейся ситуации проведение эпидемиологического и фармакоэкономического анализа позволит оптимизировать ограниченные средства бюджета, выделенные на решение этой проблемы, а также улучшить качество терапии ЯБ и НЯД путем выбора наиболее эффективных и экономически приемлемых схем лечения (Петров В.И., Бакумов П.А., 2005).
Цель исследования.
Целью настоящего исследования является улучшение результатов фармакотерапии язвенной болезни и неязвенных диспепсий, ассоциированных с инфекцией Helicobacter Pylori, используя метод фармакоэкономического анализа -«затраты - эффективность».
Задачи исследования.
Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:
На основании фармацевтических бюллетеней ведущих региональных фирм - дистрибьютеров изучить структуру и объем продаж антисекреторных, антихеликобактерных средств из группы нитроимидазолов, макролидов, амоксициллина в г. Волгограде и Волгоградской области.
Изучить реальную клиническую практику лечения больных с HP -ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями (ЯБДПК, ЯБЖ, НЯД).
Провести анализ заболеваемости за 10 лет по городу и области, включая частоту осложнений ЯБ, частоту малигнизации ЯБ.
4. Выполнить ретроспективное описательное фармакоэпидемиологическое
исследование (по первичной медицинской документации) с целью
изучения структуры применения врачами антисекреторных препаратов,
антихеликобактерных средств из группы нитроимидазолов, макролидов,
полусинтетических пенициллинов в регионе.
5. Провести одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое
исследование для изучения структуры применения пациентами
антисекреторных препаратов, антихеликобактерных средств из группы
нитроимидазолов, макролидов, полусинтетических пенициллинов, структуры назначения этих средств врачами и степени влияния аптечного звена (фармацевты, провизоры) на выбор пациентами данных лекарственных средств.
С помощью методов фармакоэкономики провести сравнительный анализ клинической эффективности, безопасности и стоимости применения различных фармакотерапевтических режимов лечения заболеваний ассоциированных с инфекцией HP.
На основании полученных данных разработать рекомендации по оптимизации фармакотерапии заболеваний, ассоциированных с инфекцией HP в г. Волгограде и Волгоградской области.
Научная новизна.
Впервые проанализирована заболеваемость язвенной болезнью желудка, язвенной болезнью 12-перстной кишки и неязвенными диспепсиями ассоциированными с инфекцией Helicobacter Pylori в г. Волгограде. Впервые изучена структура продаж, врачебных назначений, оценено соответствие реальной клинической практики лечения язвенной болезни и неязвенных диспепсий ассоциированных с инфекцией Helicobacter Pylori и существующих Российских и международных рекомендаций.
Научно-практическая значимость исследования и внедрение результатов в практику.
Впервые показана структура назначения и применения антисекреторных и антибактериальных препаратов из группы нитроимидазолов, макролидов. амоксициллина в г. Волгограде и Волгоградской области.
Представлены практические рекомендации по оптимизации терапии ЯБ и НЯД антисекреторными и антибактериальными препаратами из группы нитроимидазолов, макролидов, амоксициллина с учетом данных фармакоэкономического анализа.
Диссертационная работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии и иммунологии ФУВ
7 Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И. Петров). Диссертация является составной частью научно-исследовательских работ ВолГМУ. Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ протокол № 2 от 13.10.2004 г.
Полученные результаты используются в работе клиник г. Волгограда (Отделенческая клиническая железнодорожная больница ст. Волгоград 1. МУЗ ГКБ № 25). Результаты исследований включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета. Материалы диссертации включены в монографию «Прикладная фармакоэкономика» Руководство для студентов. Петров В.И., Бакумов П.А. и др. Москва, ГЕОТАР-Медиа, 2005 г.
Положения, выносимые на защиту.
На основании фармакоэпидемиологического исследования, проведенного нами, выявлено, что в структуре продаж лидируют ингибиторы протонной помпы, наблюдается устойчивый рост потребления Н2-гистаминоблокаторов, главным образом связанный с самолечением. Показано, что реальная клиническая практика лечения ЯБ и НЯД ассоциированных с HP не совпадает с международными и Российскими рекомендациями, что заключается в несоблюдении сроков лечения, использовании неадекватных схем лечения, в отсутсівие четкого представления у врача о показаниях к антихеликобактерной терапии и низкой приверженности пациентов к лечению.
Показано отсутствие контроля эрадикации HP до и после лечения ЯБ и НЯД.
Сравнительный фармакоэкономический анализ схем 7-дневной трехкомпонентной антихеликобактерной терапии с применением генериков азитромицина показал, что по фармакоэкономическим показателям среди изучаемых вариантов антихеликобактерной терапии наиболее предпочтительной оказалась схема: ИПП (Гастрозол) в стандартной
дозировке + генерик азитромицина - Азивок (Wokhardt, Индия) + амоксициллин (Флемоксин).
Апробация работы.
По теме диссертации опубликовано 7 работ. Материалы диссертации были представлены на 62-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2004г.). доложены на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004г.), представлены и обсуждены на XII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005г.), в рамках V съезда научного общества гастроэнтерологов России, XXXII сессии научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 2005г.), на 7-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2005» (Санкт-Петербург, 2005), на Четвертой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004г.) и на научно-практической конференции «Клиническая фармакология - практическому здравоохранению» (Ставрополь, 2005).
Объем и структура работы.
Обзор результатов и методов фармакоэкономического анализа, применяемого для оценки эффективности лечения язвенной болезни и неязвенных диспепсий
Эпидемиологические данные, полученные в различных странах, свидетельствуют о том, что практически 100% язв, локализованных в двенадцатиперстной кишке, и более 80% язв желудочной локализации связаны с персистированием HP (Ивашкин В.Т. с соавт.,1999; Маев И.В. с соавт., 2004).
В современной гастроэнтерологии не вызывает сомнений необходимость эрадикации микроорганизма HP у больных гастродуоденальными язвами. Уровень таких рекомендаций имеет наивысшее значение с позиций доказательной медицины, так как, по данным многоцентровых рандомизированных исследований, убедительно продемонстрирована возможность многократного снижения количества рецидивов и осложнений гастродуоленальных язв после успешной эрадикационной терапии (Пиманов СИ. с соавт., 2004). Так, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (Hentschel Е. et al., 1993) изучали частоту рецидивов язвы ДПК у больных после эрадикации HP и без таковой. Оказалось, что в течение 1 года рецидивы возникли у 2% больных при отсутствии HP и у 85% - при его наличии (р 0,001).
В двойном слепом рандомизированном мультицентровом исследовании (Bayerdorffer Е. et al., 1995; Meihlke S. et al., 1995) было показано, что в отсутствие HP после эрадикации рецидивы язвы в течение 1 года не возникали вообще, а в течение 2-х лет возникли у 7% больных, причем все они оказались НР-позитивными. В то же время среди больных, у которых дуоденальные язвы зажили после лечения омепразолом, рецидивы в течение 1 года возникли у 52%, а в течение 2-х лет — у 76% больных (р 0,001).
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании (Logan R. et al., 1995), проведенном у 148 больных, показано, что рецидивы язвы в ДПК в течение 1 года возникали у 6% больных, которым назначали омепразол (40 мг 1 раз в день) и кларитромицин (500 мг 3 раза в день), и у 76 % - больных, которым назначали омепразол и плацебо вместо кларитромицина (р 0,001).
Основным критерием для выбора схемы антихеликобактерной терапии служит ее предполагаемая эффективность. Маастрихтское соглашение II определяет, что эффективная схема антихеликобактерной терапии должна обеспечивать достаточно высокую частоту эрадикации HP. Помимо этого, схема лечения должна быть простой, хорошо переноситься и выполняться больным, а также иметь приемлемую стоимость. Длительность такой терапии должна составлять минимум 7 дней.
Согласно II Маастрихтскому соглашению, таким требованиям отвечает тройная терапия первой линии: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + Кларитромицин 500 мг 2 раза в день + Амоксициллип 1000 мг 2 раза в день, или метронидазол 500 мг 2 раза в день, длительность как минимум 7 дней.
Терапия второй линии предполагает режим квадротерапии: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + Коллоидный висмут 120 мг 4 раза в день + Метронидазол 500 мг 3 раза в день + Тетрациклин 100 мг 4 раза в день. Как видно, перечень антибиотиков, применяемых в эрадикационных схемах, включает группы пенициллинов, нитроимидазолов, макролидов, тетрациклинов и препаратов солей коллоидного висмута. Такое консенсусное ограничение оправдано для предупреждения развития полирезистентности хеликобактера. Целесообразно применять принцип ротации антибиотиков, который широко используется при нозокомиальных инфекциях.
Как выбрать препарат внутри группы? В отношении пенициллинов все предельно ясно. В нашей стране зарегистрирован единственный метилпенициллин с высокой биодоступиостью, способный создавать высокие концентрации в желудочном соке — амоксициллин (Захарова Н.В., 2003), и сохраняющий высокую чувствительность к HP у всех больных. (N. Horiki et al., 2003; Шептулин А.А., Морданова О.А., 2004).
Из группы нитроимидазолов используются метронидазол и тинидазол. По некоторым данным резистентность к метронидазолу составляет 40-60 % (Megraud F., 1999; Кудрявцева Л.В., 1999), по другим источникам - 59,7 % (Циммерман Я.С., 2004; Realdi G., 1999). В целом, за последние 5 лет в странах европейского континента, где тройные схемы эрадикации стали использовать раньше, резистентность к нитроимидазолам увеличилась с 21,3 до 74 % (2002). В России уровень резистентности к HP составил 70-90 %, а частота эрадикации при этом снижается до 69% (Маев И.В., 2002), тогда как согласно современным стандартным требованиям этот процент составляет 80-90% (Лазебник Л.Б.и др., 2003).
Несмотря на это, в России, согласно стандартам «Диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с HP» от 2003 года и от 6 февраля 2004 года (Ивашкина В.Т., 2003), метронидазол все еще остается одним из важнейших препаратов, применяемых в антихеликобактерной терапии, при этом дженерик «Трихопол» рекомендуется не использовать при проведении эрадикации, целесообразно применять оригинальный препарат (II Московское соглашение, 2004; Ивашкина В.Т., 2003). Аналогичная информация дается в рекомендациях III Московского соглашения по лечению кислотозависимых состояний от 2005 года. По данным зарубежных авторов (Graham D.Y. et al., 2000) метронидазол так же все еще выступает одним из ключевых препаратов в эрадикационной терапии.
Методы верификации HP и контроль эффективности эрадикационной терапии
Всего опрошено 33 посетителя в 19 аптеках, расположенных в различных районах г. Волгограда.
Анкетирование проводилось по специально составленному опроснику (приложение № 2) на момент посещения ими аптеки с целью изучения структуры назначения и потребления антисекреторных и антихеликобактерных средств пациентами, страдающими ЯБ или НЯД.
Анкета так же позволяла определить структуру заболеваемости, наличие жалоб, связанных с патологией желудочно-кишечного тракта у посетителей аптеки, первичный курс лечения ЯБ и НЯД, длительность и эффективность лечения, побочные эффекты фармакотерапии, проведение контроля эрадикации, субъективную оценку эффективности лечения и собственно отношение к покупаемым лекарственным средствам Российского производства.
Всего опрошено 30 провизоров в 19 аптеках, расположенных в различных районах г. Волгограда.
Анкетирование проводилось по специально составленному опроснику (приложение № 3) с целью изучения структуры потребления антисекреторных и антихеликобактерных средств пациентами, страдающими ЯБ или НЯД, выявления источника, рекомендующего данные препараты. Предполагалась возможность определить уровень информированности провизоров о вариантах антихеликобактерной терапии, эффективности ряда препаратов в лечении ЯБ и НЯД с точки зрения международных и Российских консенсусов, оценить влияние аптечного звена на выбор пациентами тех или иных лекарственных средств.
Всего опрошено 44 врача-гастроэнтеролога. Опрос проходил в рамках заседания, посвященного терапии кислотозависимых состояний, проводимого обществом гастроэнтерологов г. Волгограда.
Анкетирование проводилось по специально составленному опроснику (приложение № 4). Анкета позволяла определить структуру назначения антихеликобактерных и антисекреторных средств врачами поликлиник и стационаров, продолжительность лечения, уровень информированности врачей об антихеликобактерных схемах терапии язвенной болезни, знание международных и Российских рекомендаций по лечению кислотозависимых заболеваний.
2.4. Оценка клинической эффективности эрадикационной терапии.
На втором этапе было выполнено простое, открытое, рандомизированное, сравнительное, краткосрочное исследование применения антихеликобактерной терапии, включающей аналоги азитромицина в лечении ЯБДПК.
Перед началом исследования пациенты подписывали информированное согласие, подтверждая добровольность своего участия.
Во время первого визита проведен скрининг пациентов на соответствие критериям включения и исключения данного исследования. I Включенные в исследование пациенты были рандомизированны методом случайной выборки, не имели достоверных отличий по половому и возрастному составу, по размеру язвенного дефекта.
На третьем этапе на основании данных ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования и собственно клинического простого, открытого, рандомизированногое, сравнительного, краткосрочного исследования был проведен фармакоэкономический анализ стартовых комбинаций, направленных на лечение ЯБ и НЯД ассоциированных с HP, применяющихся в реальной клинической практике и схем трехкомионентной 7-дневной антихеликобактерной терапии с включением генериков азитромицина при лечении ЯБДПК с применением анализа «затраты/эффективность».
В качестве метода оценки экономической эффективности проводимой терапии был выбран анализ «затраты-эффективность».
Для анализа использовались прямые медицинские затраты, а именно стоимость курсовой терапии. Стоимость лекарственной терапии рассчитывался в рублях на июль 2005 года. Прямые немедицинские и непрямые затраты в расчет не принимались, так как были практически одинаковыми, поскольку каждому из пациентов выполнялись лабораторно-диагностические исследования по одной и той же схеме. Поэтому различия в прямых затратах выражались лишь в размере средств, затраченных на необходимое количество лекарственных препаратов. При проведении данного типа анализа для каждого компонента антихеликобактерной терапии рассчитывалось соотношение «затраты-эффективность» по формуле: СЕА = (DC+IC) / Eff, где СЕА - соотношение «затраты-эффективность» (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности), 1С (indirect cost) - непрямые затраты, DC (direct cost) - прямые затраты, Ef (effectivness) - эффективность лечения. Более приемлемым с экономической точки зрения является тот препарат, который характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности.
Перед включением в работу пациенту предлагалось ознакомиться с информацией о целях проводимого исследования, а также обязанностях в случае несогласия принимать в нем участие. Таюке пациентам сообщалось о положительных и возможных нежелательных эффектах используемых препаратов. Подчеркивалось, что участие в исследовании является добровольным и его можно прекратить в любой момент, что не повлияет на дальнейшее лечение и отношение со стороны медицинского персонала. Участникам гарантировалась конфиденциальность полученных во время исследования данных. После ознакомления с представленной информацией пациенты подписывались в информированном согласии, подтверждая добровольность своего участия.
Результаты исследования обрабатывали с помощью стандартного пакета статистических программ Statistica 6.0. Нормальность распределения вариационных рядов оценивалась по критерию Шапиро-Уилкса. Вариационные ряды, удовлетворяющие критерию нормальности распределения, обрабатывались с помощью дисперсионного анализа, не удовлетворяющие - по критерию Краскала-Уоллиса. Сравнение распределений частот ответов проводилось с привлечением критерия х2- Для сравнения групп одновременно по нескольким показателям использовался математический аппарат дискриминантного анализа. Доверительные интервалы для пропорций оценивались по критерию % с использованием программы Statistica 6.0 StatSoft.
Оценка достоверности различий количества пациентов с положительным эффектом лечения различными препаратами " проводилась с помощью двухстороннего t-критерия Стьюдента.
Фармакоэкономическое исследование схем тройной эрадикационнои терапии по материалам ретроспективного описательного исследования
Снижение (р 0,005) числа пациентов, которым назначаются Н2-блокаторы, наблюдается и среди тех, кто страдает ЯБ (рис.9). При этом на графиках представлен рост назначений ИПП как в схемах так и в качестве монотерапии. В данном случае мы не рассматриваем правильность назначения схем эрадикационной терапии, а лишь подчеркиваем нарастание частоты упоминания ИПП во врачебных назначениях.
Рисунок 10 показывает доли препаратов в общем количестве назначений ИПП. Рисунок 11 отражает динамику общего количества назначений ИПП различных поколений при помощи линейных трендов, для которых приведены соответствующие показатели наклона и стандартная ошибка.
Анализируя структуру назначения ИПП (рис.10), было показано, что их основу составляют представители ИПП I и III поколений.
Особо следует подчеркнуть среди всех ИПП рост назначений врачами доли ИПП I поколения (р 0,05). Так, если в 2002 году их доля составляла около одной трети от всех применяемых ИПП, то к 2004 году их доля составляла уже более половины (рис.10). По общему количеству назначений ИПП I поколения наблюдается тенденция к росту (р=0,08) (рис.11). ИПП I представлены такими препаратами как омепразол, омез, ромесек, плеом, промез, омитокс и ультоп.
Наблюдаются тендениции (р=0,42), которые проявляются в статистически достоверном снижении доли ИПП II за 2002-2003 г. (р 0,05). ИПП II поколения представлены такими препаратами как ланцид, ланзап и лансопрозол. III поколение характеризуется отсутствием динамики (рис.11). ИПП данного поколения представлено на нашем рынке лекарственных средств рабепразолом, или «Париетом». Используется данный препарат стабильно.
Отмечаются единичные назначения препарата IV поколения - эзомепразола (Нексиума). Так, в структуре назначений ИПП доля назначений Нексиума в 2002 году составляла менее 5%, в 2003-2004 гг. он вообще не применялся. Возможно, это связано с высокой ценовой политикой данного препарата на рынке лекарственных средств, в то время как выраженная тенденция роста ИПП I поколения может быть связана с доступностью их большинству населения.
Одной из задач, которая стояла перед нами, было изучение по первичной медицинской документации стартовых врачебных предписаний, т.е. тех, которые назначались с целью проведения эрадикационной терапии при поступлении больного в стационар с диагнозом ЯБ или НЯД.
На рисунке 8 и 9 показано распределение пациентов с диагнозом ЯБ и НЯД по видам стартовых схем, назначенных врачами.
Типичной ошибкой является применение не рекомендованных Маастрихтским соглашением 2000 схем антихеликобактерной терапии. В частности, не обоснованное сочетание препаратов.
Как видно из рисунка 9, число пациентов с диагнозом ЯБ ассоциированная с HP, проходивших лечение по схемам соответствующим международным и Российским стандартам уступает числу пациентов, принимающих не рекомендованные схемы (по графику так называемые «другие схемы», рекомендованные схемы подчеркнуты линией, приложение 5). Они характеризуются некорректным сочетанием препаратов с разнонаправленным механизмом действия, часто не имеющих синергизма в отношение HP и эффективность которых не доказана крупными мультицентровыми исследованиями. Некоторые из схем вообще нельзя рассматривать как схемы антихеликобактерной тройной терапии (монотерапия ИПП, Н2-блокаторами), поскольку они подразумевают сочетание ИПП и двух антибиотиков. В частности, сочетание ИПП с двумя антибиотиками, такими как кларитромицин и амоксициллин, обеспечивает наилучший синергизм и позволяет реализоваться максимальному антихеликобактериому эффекту антибиотиков. Это подтверждено крупнейшими мультицентровым плацебо контролируемым исследованием МАСН 2, а также исследованиями в России. Как видно из данных, представленных на рисунке 9, число пациентов принимающих данную схему уступает тем, кто принимает не рекомендованную терапию. При этом, следует отметить, что процент пациентов, лечащихся схемой ИПП+Кларитромицин+Амоксициллин в 2004 году увеличился практически втрое по сравнению с 2002 г. (р 0,05) и составил 30,3%, в то время как количество пациентов, принимающих неадекватные схемы лечения, снижается (р 0,05), оставаясь при этом недопустимо высоким. В назначениях все еще присутствуют схемы, представленные сочетанием ИПП, амоксициллина и метронидазола.
Возвращаясь к данным, представленным на рисунке 8, число пациентов с диагнозом НЯД ассоциированной с HP, проходивших лечение по схемам соответствующим международным и Российским стандартам так же значительно уступает числу пациентов, принимавших монотерапию ИПП и Н2-блокаторами. Необоснованно часто среди назначений применялся викалин. Достаточно высок процент пациентов с назначениями, характеризующимися различными сочетанием препаратов (по графику так называемые «другие схемы», приложение б), но не соответствующие общепринятым рекомендациям, причем наблюдается тенденция к увеличению (р=0,1)числа пациентов с подобными назначениями.
Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование посетителей аптек
Лечение ЯБЖ и ЯБДПК ассоциированных с HP в настоящее время невозможно представить без терапии, направленной на эрадикацию инфекции HP. Успех такой терапии позволяет достичь заживления язвенного дефекта, купирования симптомов обострения и стойкой ремиссии. Используемые в настоящее время комбинированные схемы - это результат большого числа клинических исследований. Оптимальные режимы терапии, апробированные в испытаниях, отвечающих требованиям доказательной медицины, утверждаются в нормативных документах органах управления здравоохранения и национальных рекомендациях для врачей и специалистов.
Согласно II Маастрихтскому соглашению, наиболее эффективной схемой эрадикации HP в качестве первого лечебного курса является тройная терапия на основе ИПП, кларитромицина и амоксициллина (или метронидазола). Таким образом, антибиотик из группы макролидов - кларитромицин является постоянным и неизменным компонентом схемы первой линии.
Выбранный нами для исследования антибиотик азитромицин обладает рядом особых свойств, которые делают его применение в схемах для эрадикации HP перспективным. Он стабилен в кислой среде, достигает высоких концентраций в слизистой желудка. После однократного приема 0,5 г азитромицина его концентрация в слизистой желудка держится выше минимальной подавляющей концентрации для HP (МПК90) в течение 5 дней.
Учитывая наличие большого количества генерических аналогов азитромицина (таблица 23), нами было проведено срвнительное исследование, в которое были включены оригинальный препарат «Сумамед» и препараты -генерики азитромицина - Зитролид, Азивок, Сумазид. По данным источников литературы и фармакопии известна заявленная эквивалентность данных генерических препратов азитромицина.
Азитромицин Сумамед(Pliva, Хорватия) Азитромицин (Фармасинтез, РФ)Азивок (Wokhardt,HHflrai)Азитрал (Shreya Life, Индия)Азитрокс (ION Октябрь, РФ)Азитромицин-Акос (Синтез, РФ)Зи-Фактор (Верофарм, РФ)Зитролид (Щелковский витаминныйзавод, РФ)Сумазид (Брынцалов-А, РФ)Сумамокс (Oxford Labs., Индия)Хемомицин(Нетоґагт,Югославия)
Известно, что для эффективной борьбы с пилорическим хеликобактериозом схема должна включать в себя препараты, подавляющие кислотообразование в желудке - предпочтительно ИПП. Это необходимо, чтобы максимальное число вирулентных микроорганизмов подверглось действию антибиотиков (Шептулин А.А., Rtchter X, 2003). Аптечный рынок препаратов ИПП заполнен преимущественно зарубежными образцами весьма высокой стоимости. Мировым лидером по продажам стал «Лосек» (Astra, Швеция, 2003). В России из-за высокой цены далеко не каждая аптека включает его в свой ассортимент. В связи с дженериками индийского производства, например, омезом, неоднократно поднимался вопрос о том, оправдана ли замена дорогого лекарства на дешевое, но некачественное. В таких условиях целесообразно стимулировать выпуск отечественного омепразола. При этом одним из главных условий успеха для российского дженерика становится биоэквивалентность. В нашем исследовании в качестве ИПП был взят российский препарат «Гастрозол». Согласно исследованию, проведенному Проблемной лабораторией по изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, процессы всасывания, распределения и элиминации омепразола после приема препаратов «Гастрозол» и «Лосек» одинаковы. Исследованные лекарственные формы биоэквивалентны.
Согласно II Маастрихтскому соглашению и III Московскому соглашению 2005 года в качестве третьего компонента рекомендуется амоксициллин или метронидазол. По некоторым данным резистентность к метронидазолу составляет 40 - 60 % (Megraud F., 1999; Кудрявцева Л. В., Исаков В. А., 2003), по другим источникам (Циммерман Я.С, 2004; Realdi G. et al., 1999) - 59,7 %. В целом, за последние 5 лет в странах европейского континента, где тройные схемы эрадикации стали использовать раньше, резистентность к нитроимидазолам увеличилась с 21,3 до 74 % (2002). В России уровень резистентности к HP составил 70-90 %, а частота эрадикации при этом снижается до 69% (Маев И.В., Выочанова Е.С., Петрова Е.Г., 2003), тогда как согласно современным стандартным требованиям этот процент составляет 80-90% (Лазебник Л. Б., Васильев Ю. В., Григорьев П. Я. и др., 2003, 2005).
Исходя из этого, третьим компанентом антихеликобактерной терапии для проведения клинического исследования нами был взят амоксициллин как единственный из метилпенициллинов зарегистрированный в нашей стране. Это антибиотик с высокой биодоступностью, способный создавать высокие концентрации в желудочном соке (Захарова Н.В., 2003), и сохраняющий высокую чувствительность к HP у всех больных. (N. Horiki и соавт., 2003). Нами был выбран препарат «Флемоксин» фирмы Yamanouchi.
