Введение к работе
Актуальность проблемы. Хотя человечество вступило уже в XXI век, однако болезнью движения (БД), или укачиванием, известной еще в глубокой древности, могут страдать огромное количество людей в связи с появлением новых видов наземного транспорта, интенсивного развития мореплавания и авиации, освоения космического пространства и др. (О.Г.Газенко, 1994; В.СШашков и соав., 1994; Э.И.Мацнев, 2002; Turner, Griffin, 1999; Seydl, 2002; Bacal et al., 2003; Watt, Lefebvre, 2003; Bonato et aL, 2004). Так, например, при использовании наземных транспортных средств (автомашины, автобусы и т.д.) среди детей в возрасте до 12 лет укачиваются 58 %, в возрасте от 12 до 20 лет - 47 % (Э.И.Мацнев, 2002). Примерно 40-50 % космонавтов и около 70 % астронавтов страдают в той или иной степени космической формой БД (АД.Егоров, Е.М.Юганов, 1985; О.Г.Газенко и соавт., 1986; А.И.Григорьев, АД.Егоров, 1988; Г.И.Горгиладзе, И.И.Брянов, 1989; Lakner, DiZio, 1991; Putcha et al., 1999; Ishii, 2001). Поэтому профилактика и лечение БД до сих пор остается одной из важнейших проблем авиакосмической и морской медицины, а также для путешественников (А.И.Тригорьев, 1993; В.В.Яснецов, В.СШашков, 1993; Э.И.Мацнев, 2002; Gordon et al., 2003; Buckey et al., 2004; Miller, Muth, 2004). Очевидно, что для решения этой проблемы необходимо иметь исчерпывающее представление о механизмах, лежащих в основе возникновения и развития БД, однако до настоящего времени отсутствует даже общепринятая концепция патогенеза БД, в том числе и ее космической формы (В.СШашков и соавт., 1987-2000; А.И.Григорьев, 1993; ВА.Правдивцев и соавт., 1997; В.В.Яснецов и соавт., 1997; С.Б.Козлов, 1998; Э.И.Мацнев, 2002; Yates, 1998; Bles et al., 2000; Mallinson, Longridge, 2002).
Фармакологический метод борьбы с укачиванием хотя и считается наиболее приемлемым, однако сегодня арсенал высокоэффективных противоукачивающих средств (в том числе и их комбинаций), используемых у человека, довольно беден (В.Васнецов, В.СШашков, 1993; Н.Н.Каркищенко, 1993; Н.М.Киселева, 1994; В.Н.Каркищенко, 1998; Yates et al., 1998; Cowings, Toscano, 2000; Levine et al., 2000, Cheung et al., 2003). Зачастую эти препараты (скополамин, D-амфегамин, промегазин и др.) действуют непродолжительно, оказывают слабое лечебное действие, вызывают побочные эффекты и существенно снижают работоспособность человека-оператора (В.СШашков и соавт., 1994-2000; В.Н.Каркищенко, 1998; Davis etal., 1992,1993; Muth etal., 1995; Weinstein, Stern, 1997; Lucot, 1998a; Reidet al., 2000; Gordon et al., 2001; Lien et al., 2003). Поэтому поиск новых средств профилактики и лечения БД является своевременным и актуальным.
Г РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕК*
Перспективными в плане поиска новых веществ с вестибулопрогекторной активностью являются производные 3-оксипиридина (3-ОП), впервые синтезированные Л.Д.Смирновым и В И.Кузьминым в НИИ фармакологии РАМН. Так, например, было установлено, что ряд производных 3-ОП обладает антиоксидантными, противогипоксическими и актопротекторными свойствами (К.М.Дюмаев и соавт., 1995; В.Э.Сизаева, 2001; Н.П.Катунина, 2002; Е.Н.Стратиенко и соавт., 2002; Е.Н.Стратиенко, 2003; С.Ф.Садоян, 2004). Более того, было обнаружено, что отечественный препарат нового поколения мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат: 2-эгил-6-метил-3-ОП сукцинат), разрешенный для широкого медицинского применения, в частности в психиатрии и хирургии (ТА.Воронина, С.Б.Середенин, 1998; ТАВоронина, 2003, 2004), способен оказывать противоукачивающее действие у крыс (И.Н.Крылова, 1998). Однако в этом отношении мексидол не исследован у человека, также не изучены в эксперименте вестибулопротекторные свойства других производных 3-ОП.
Цель исследования. Изыскание новых средств профилактики и лечения БД.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:
Исследовать противоукачивающую активность 5 новых производных 3-ОП (в сравнении с мексидолом) у крыс.
Оценить противоукачивающие свойства мексидола и МК-801 у кошек.
Исследовать противоукачивающее действие мексидола у добровольцев.
Исследовать противоукачивающее действие двух новых комбинированных препаратов у добровольцев.
Исследовать лечебное действие некоторых лекарственных средств при БД у добровольцев.
В эксперименте исследовать возможный механизм противоукачивающего действия мексидола на нейронном уровне.
Научная новизна исследования. Впервые в эксперименте показано, что два новых фенилэтилзамещенных производных 3-ОП (соединения под шифрами СК-Ш и СК-132) оказывают выраженное противоукачивающее действие у крыс. Выявлено, что мексидол и МК-801 дают заметный вестибулопрогекторный эффект у "чувствительных" к БД кошек. Обнаружено, что мексидол способен оказывать прямое влияние на большую часть нейронов медиального вестибулярного ядра; при этом в реализации угнетающего действия препарата на спонтанную активность клеток" в более чем 50 % случаев участвуют ГАМКл-рецепторы, а
5 у 42 % нейронов мексидол ослабляет вызванные ответы на адекватное раздражение вестибулярного аппарата.
Впервые в исследованиях с участием добровольцев установлено наличие вестибулопрогекторной активности у мексидола, а также то, что новые комбинированные препараты икарон-1 и икарон-2 оказывают выраженное противоукачивающее (профилактическое) действие у 100 % испытуемых. Оба препарата практически полностью предупреждают или существенно ослабляют резкое повышение сразу после вращения содержания адренокортикотропного гормона (АКТГ) и вазопрессина в плазме крови мужчин-добровольцев. Обнаружено, что комбинация веществ (дипразин /промегазин/ 50 мг + эфедрин 25 мг + стрихнин 1 мг) эффективна при лечении [внутримышечное (в/м) введение] БД у людей, а также поддерживает на исходном уровне их физическую работоспособность.
Практическая ценность работы. Результаты работы позволяют рекомендовать новые комбинированные препараты икарон-1 и икарон-2, а также мексидол в качестве средств профилактики БД у людей. В качестве основы при дальнейшей разработке высокоэффективных комбинированных препаратов для лечения БД у людей рекомендуется комбинация дипразина (50 мг) с эфедрином (25 мг) и стрихнином (1 мг). Оригинальные отечественные соединения под шифром СК-119 и СК-132 рекомендуются для дальнейшего изучения в качестве потенциальных вестибулопротекторов.
Основные положения, выносимые на защиту:
Наличие у новых фенилэтилзамещенных производных 3-ОП СК-119 и СК-13; вестибулопротекторной активности у крыс.
Наличие у мексидола вестибулопротекторной активности у человека и животных.
Способность новых высокоэффективных комбинированных препаратов (икарон-и икарон-2) давать выраженный противоукачивающий эффект у 100 % добровольцев.
Способность комбинации дипразина (50 мг) с эфедрином (25 мг) и стрихнином ( мг) при в/м введении оказывать заметное лечебное действие при БД добровольцев, а также поддерживать на исходном уровне их физическу работоспособность.
Способность мексидола оказывать прямое влияние на нейроны медиально вестибулярного ядра.
Апробация работы. Результаты и основные положения диссертации доложены обсуждены на 1-ом и 5-ом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарстве
расширенном заседании отдела фармакологии Научно-производственного центра Тидробиос" МЗ РФ (Москва, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 195 источников. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 3 рисунка.
![Поиск новых потенциальных противотромботических средств на экспериментальных моделях с метаболическими нарушениями [Электронный ресурс]](/i/i/4309/204252.png "Поиск новых потенциальных противотромботических средств на экспериментальных моделях с метаболическими нарушениями [Электронный ресурс] Бочарникова Наталья Владимировна")
