Введение к работе
Актуальность проблемы. Эпилепсия является одной из распространенных Золезней нервной системы. В популяции число людей, страдающих эпилепсией, :остакляет 5-Ю человек на 1000. При этом не менее одного припадка в лечение жизни зереноеят 5% населения и у 20-30% больных заболевание является пожизненным (Е.И. Гусев и IX. Бурд, 1994; Карлов В.А., 2000; JUL Тойтмап и соавт., 2000, Hauser, 1995, Oliveros. 19971. Несмотря на большое количество работ, посвященных медикаментозному течению эпилепсии, Солее 75% из 40 млн. больных эпилепсией не получают адекватного течения; при этом качество жизни пациентов остается неудовлетворительным (Е.И. Гусев ї соавт., 1999; Yerbey, 2000). В значительной степени такое состояние вопроса связано с недостаточной эффективностью и побочным действием известных іротнвозлилегггических препаратов.
Продуктивным подходом к повышению эффективности и спижепшо побочного даЧеіния аипікоппульсангав является их комбинированное использование с шгиоксидантами (СМ. Серсденин, Т.А. Воронина 1998), что обосновывается тоявивнтимпся в последние годы данными о важной роли свободнорадикальных фоцессов в патогенезе эпилепсии (К.И. Никушкии, 1995; YuksOcn. 2000). Однако, юзможности применения такой терапии для оптимизации лечения больных эпилепсией :ще недостаточно изучены и этой проблеме посвящены лишь единичные работы. В іастностп, показана высокая эффективность комбинированного применения фенитоина и лексидола в эксперименте (А.Н. Алиев, Л.Н. Неробкова, 1987) и комбинации сарбамазепина и мексидола у больных с парциальной эпилепсией (Г.Н. Авакян. О.Л. іадалян 1998).
В настоящее время базисными противоэпилептическими препаратами широкого яіекгра действия, которые могут использоваться при различных формах эпилепсия и фактически всех тинах припадков, являются нальпроаты. Однако, имеющиеся у них юбочные эффекты, усиливающиеся при длительном применении антиконвульсантов этой руппы, являются причиной снижения дозы препарата, что вызывает уменьшение ффективностн лечения.
В связи с этим представляется целесообразным исследовать возможности юмбпннрованного применения валъпроата с антиоксидантом.
Для комбинированного изучения был выбран вальпроат натрия (дспакин-хроно), как ідин пз наиболее эффективных и широко применяемых в России препаратов, и новый >течественный препарат мексидол с широким спектром антиоксидантній и іембрапопротекторньгх свойств, разработанный в НИИ Фармакологии РАМН и
2 Институте Биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН (Л.Д. Смирнов, К.М. Дюмаев, 1982; Т.А. Воронина, 1985, 2001).
Последние годы ознаменовались внедрением в практику таких совершенных методов нейрофизиологической информации, как цифровая ЭЭГ с компьютерными методами обработки, видео-ЭЭГ-мониторинг, полисомнографические исследования, современные методы нейровизуализации. Вместе с тем, остаются малоизученньши нейрофизиологические механизмы формирования эпилептической системы и возникновения вторично-генерализованных припадков, а также пути их фармакологической коррекции.
Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы явилось изучение возможности применения вальпроата натрия, антиоксиданта мексидола и их комбинации для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Исследовать в эксперименте нейрофизиологические характеристики формирования эпилептической системы и определить критические параметры возникновения вторично-генерализованных тонико-клонических судорог.
-
Изучить влияние вальпроата натрия, антиоксиданта (мексидола) и их комбинации на детерминантные очаги эпилептической системы в эксперименте.
-
Определить целесообразность применения вальпроата натрия, фепитоина, мексидола, а также комбинации вальпроата и мексидола для лечения и профилактики вторично-генерализованных тонико-клонических судорог в эксперименте.
-
Изучить нейрофизиологические характеристики пациентов со вторично-генерализованными припадками методом компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом когерентности, локализации эквивалентных дилольных источников пароксизмальной активности и математических показателей биоэлектрической активности головного мозга.
-
Оценить эффективность антиконвульсанта вальпроата натрия, антиоксиданта мексидола и их комбинации для профилактики и лечения вторично-генерализованных припадков у пациентов с эпилепсией.
Научная новизна. В экспериментальном исследовании показано, что для развития вторично-геперализовашшх тоїшко-клонических судорог необходимым условием является формирование стойкой эпилептической системы с устойчивым уровнем синхронизации корковых и подкорковых структур. Впервые показано, что критическим, для возникновения стойкой эпилептической системы и появления вторично-
генерализованных тонико-клонических судорог, является формирование детермитгатггпого" очага в гипоталамусе, а црозивоэпилептическая активность вальпроата натрия н мексидола связана, прежде всего, с подавлением активности этого очага.
Впервые установлено, что комбинированное применение мексидола и вальпроата натрия приводит к подавлению как гипоталамического, так и коркового очага, что существенно как для лечения, так и профилактики вторично-генерализованных топнко-клонйческих судорог. Сочетание применения вальпроата натрия с мексидолом позволяет снизить чффегптптгуто дозу вальпроата до 66,7%, усилить противосудорожное действие и уменьшить побочпые эффекты, что является обоснованием изучепия этой комбинации для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков у пациентов с эпилепсией.
В клиническом исследовании показано, что тип электроэнцефалограммы не зависит от формы эпилепсии и разновидности припадков, а когерентные характеристики пространственной оргапизации биоэлектрической активности головного мозга не зависят or гипа электроэнцефалограммы.
Впервые установлено, что наиболее характерной особенность пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга пациентов со вторично-генерализованными припадками является усиление когерентных связей в левой височной области. Иод влиянием вальпроата натрия происходит угнетение генераторной активности лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых структур и отмечается тенденция к перемещению зон геперации в левое полушарие, что связано с растормажттванпем дстермтптантгшх очагов левого но.тутпзрия при угнетении вторичных очагов.
Показано, что комбинированное применение вальпроата натрия и мексидола расширяет спектр воздействия препарата, в том числе пугем нормализации когерентных связей, что приводит к усилению эффективности терапии.
Практическая значимость. Впервые экспериментально доказана и клинически подтверждена патогенетическая обоснованность применения комбинации вальпроата натрия и мексидола и ее' высокая эффективность при курсовом лечении пациентов со вторично-генерализованными эпилептнгческими припадками.
На основании компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом когерентности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмалыюй активности и математических показателей биоэлектрической активности головного мозга расширены возможности диагностики вторично-генерализованных эпилептических
4 припадков. Разработанный подход дает возможность оценки эффективности терапии антиконвульсантом при динамическом наблюдении.
Применение антиоксиданта мексидола позволяет снизить эффективную дозу вальпроата натрия на 33,3%, избежать побочных токсических эффектов, повысить качество жизни пациента и снизить стоимость лечения.
Основные положения, выносимые на защиту:
Показана значимость гипоталамуса как ведущей (детерминантной) структуры патологической эпилептической системы при формировании вторично-генерализованных припадков.
Выявлена избирательность действия вальпроата натрия и мексидола на гипоталамические структуры. Показано, что комбинация вальпроата с мексидолом значительно расширяет спектр его воздействия на структуры мозга, в том числе и на корковые очаги.
Комбинированное применение вальпроата натрия и мексидола позволяет снизить дозу антиконвульсанта на 33,3 % и усилить эффект; расширить спектр воздействий препарата, прежде всего путем нормализации когерентных связей, предотвратить появление побочных эффектов антиконвульсанта, улучшить качество жизни пациента.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, лаборатории по изучению нарушений мозгового кровообращения РГМУ, мужского и женского неврологических отделений ГКБ №1 и лаборатории психофармакологии НИИ Фармакологии РАМН от 12.03.2002г. Основные положения диссертации доложены и обсуждены па VII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000г.), VIII Всероссийском Съезде Неврологов (Казань, 2001 г), III Восточно-Европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Украина, Гурзуф, 2001).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна работа принята в печать.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 238 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего публикации отечественных и иностранных авторов. Работа иллюстрирована 85 рисунками, 16 таблицами; содержит 2 приложения.
