Введение к работе
Актуальность проблемы. Современные диагностические и лечебные технологии в медицине немыслимы без рентгеноконтрастних средств (РКС) Практически нет ни одного органа и системы в организме человека, в диагностике заболеваний которых не применялись бы контрастные вещества
Самой многочисленной группой являются препараты для паренетераль-ных путей введения, главное место среди которых занимают йодсодержащие РКС
Кроме того, в настоящее время активно развиваются методики интервенционной радиологии, которые занимают достойное место в различных областях медицины, успешно конкурируя с традиционными хирургическими методами Такими областями, прежде всего, являются кардиохирургия и абдоминальная хирургия Этот процесс продолжает развиваться в сторону расширения спектра применения катетерной хирургии, которую невозможно представить без лучевого, прежде всего рентгенологического контроля с использованием РКС При хирургических заболеваниях брюшной полости уже многие годы с успехом используются эндоскопическая ретроградная папил-лосфинктеротомия, вирсунготомия, эндоскопическая ретро- и антеградная (чресфистульная) санация желчных путей при холедохолитиазе, баллонная дилатация и стентирование холедоха при стенозирующих процессах, чре-скожное чреспеченочное дренирование желчевыводящих путей, эндоскопическое наложение обходных билиодигестивных анастомозов при опухолевых поражениях и протяженных стриктурах общего желчного протока [Савельев В С , 1989, Авалиани М В , 1998, Yamanouchi Е, 1998]
Таким образом, потребность медицины в РКС растет с каждым годом Осознавая эту значимость, исследователи продолжают разработку новых диагностических контрастных средств Основными направлениями этих работ являются совершенствование йодсодержащих препаратов, прежде всего группы неионных трийодсодержащих РКС, а также создание контрастных средств на основе других «тяжелых» элементов Периодической системы Общее количество созданных к настоящему времени РКС превысило тысячу Вместе с тем, побочные действия йодсодержащих рентгеноконтрастних средств наблюдаются у 5—8% больных, у 0,1% больных их применение сопровождается тяжелыми осложнениями Частота смертельных исходов составляет от 1 40 000 до 1 50 000, по некоторым данным — 110 000 [Сергеев П В , 2003]
Развитие полостной интервенционной рентгенохирургии в последние десятилетия предъявляет высокие требования к используемым РКС [Сергеев П В , Свиридов Н К , Шимановский Н Л , 1993]
— высокая контрастность должна сочетаться с фармакологической, физиологической инертностью, низкой токсичностью,
способность равномерно тонким слоем адсорбироваться на поверхности слизистой органов и стенках полостных образований, не скапливаясь в' просветах малого диаметра и не вызывать их обструкцию,
быстро выводиться из организма,
иметь достаточно низкую стоимость
Использование масляных и водорастворимых йодсодержащих, а также барийсодержащих РКС не дает возможности полностью оценить просвет печеночного «дерева» и протоков других органов ввиду того, что равномерное четкое контрастирование с помощью упомянутых препаратов не всегда осуществимо по ряду причин
— механическое раздражение слизистых оболочек [Воль-Эпштейн Г Л,
1978],
— препараты сульфата бария, являясь высококонтрастными, медленно
выделяются из протоков, их частицы склеиваются в просвете и вызывают об
струкцию, вызывая холангиты, реактивные гепатиты и панкреатиты [Феофи-
ловГЛ, 1971, Johnson Т, 1971]
Рис 1 Структура нозологических форм побочных эффектов и осложнений при применении йодсодержащих РКС [Shehadi W, 1975]
В настоящее время широкое распространение получили водорастворимые йодсодержащие РКС, предназначенные для парентерального введения (урографин, тразограф, омнипак, ульравист и др ) Многие препараты данной группы используются также для внутриполостного введения При этом отмечаются те же побочные эффекты, что и при внутрисосуди-стом введении Это обусловлено способностью данных РКС всасываться в кровь в тонкой кишке при контрастирований-органов желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы Отмечено их токсическое действие на кровь, почки, печень, центральную нервную систему и особенно на щитовидную же-' лезу [Арчаков А И , 1975, Рабкин ИХ, 1977, Розенштраух Л С, 1978, Свиридов
Н К , 1979, Knoefel Р , 1974, Harvey L A , 1983] Побочные эффекты (ПЭ) и осложнения при использовании РКС разделяют по степени тяжести на легкие (2,1%), тяжелые (1,2%) и летальные (0,2% случаев) [Рабкин И X , 1977] Нозологические формы ПЭ представлены на рис 1 Предложенные различные пробы и тесты на индивидуальную переносимость РКС оказались клинически недостоверными Исследования показали, что положительная реакция на тест-пробу слабо коррелирует с аллергическими реакциями и поэтому ее ценность в прогнозировании летального исхода или тяжелых реакций на введение диагностической дозы РКС весьма проблематична ПЭ и осложнения развиваются у больных с отрицательными тест-пробами [Hildreth Е et al, 1960, Ansel G , 1970] Кроме того, при введении йодсодержащих РКС в про-токовую систему печени и поджелудочной железы достаточно часто развиваются холангиты, острые панкреатиты (вплоть до панкреонекроза)
Таким образом, причинами, заставляющими исследователей продолжать поиск новых РКВ, можно назвать следующие
1) токсические воздействие йодсодержащих РКС на систему крови [Сергеев П В , 1966,1997, Жукоцкий А В , 1992, Knoefel Р, 1974], печень [Сергеев П В , 1997, Winzer К, 1954, Pieracci Р, 1985], почки [Наполов Ю К , 2004, Harvey L А , 1983, Gomes A S , 1989, Nelson I Н , 1996, Morcos S К , 2001], поджелудочную железу [Loperfido S, 1998, Goebel С, 2000, Masci Е, 2001], центральную нервную систему [Свиридов НК, 1979], эндокринную систему (в особенности на щитовидную железу) [Розенштраух Л С 1978, HeitzC 1979, Morcos S К 2001],
местно-раздражающее действие РКС на слизистые оболочки, в том числе эпителий трахеобронхиального «дерева», печеночных и панкреатических протоков, эндотелий артериальных, венозных, лимфатических сосудов и сердца, мозговые оболочки [Розенштраух Л С, 1978, Сергеев ПС, 1991, Свиридов Н К , 2000, Harvey L А , 1983, Nelson I Н , 1996, Goebel С, 2000],
вызываемые ими различные виды аллергических реакций, в том числе и анафилактический шок [Шимановский Н Л 1988, Brasch RC 1980],
достаточно высокая стоимость предлагаемых фармацевтической промышленностью РКС в настоящее время, в то время как многие рентгенохи-рургические методики требуют достаточно большого количества вводимого контрастных препаратов, что значительно повышает себестоимость выполняемых оперативных вмешательств
Развитие данного раздела фармакологии осуществляется по нескольким основным направлениям
совершенствование препаратов группы трийодсодержащих РКС, и особенно подгруппы неионных трийодсодержащих РКС [Амосов И С , 1985, Свиридовы К, 1997,2004],
поиск новых «носителей» йодсодержащих РКС, обеспечивающих избирательное накопление РКС в органах (липосомы, мицеллы) [Сергеев П В , 1993, Seltzer S, 1988, Torchihn V, 2000],
синтез РКС на основе других «тяжелых» элементов Периодической системы [Рабинович РМ, 1978, Мезенцев И А, 1980, Шафировский ББ, 1983, Сергеев П В , 1993, Winchell Н S , 1978],
создание РКС со свойствами управляемого накопления в органах и системах организма (ферромагнитные РКС) [Цыб А Ф , 1981, Амосов И С , 1985],
комбинирование РКС разных классов [Федоров Г Л , 1980],
использования различных добавок, позволяющих уменьшить дозу комбинированного РКС (например, для биконтрастного исследования), улучшающих органолептические свойства (для энтеральнных РКС)
Основным направлением совершенствования РКС в настоящее время все же остается разработка новых йодсодержащих препаратов и улучшение ор-ганолептических свойств препаратов сульфата бария Заметным успехом стало создание неионных три йодсодержащих РКС, имеющих более низкую токсичность по сравнению ионными моно- и дийодсодержащими [Сергеев П В, 1993, Свиридов Н К , 2002]
Вместе с тем продолжается поиск средств, содержащих другие элементы периодической системы, обладающие высокой плотностью и низкой токсичностью для организма Большой интерес исследователи проявляют к группе редкоземельных элементов, в частности танталу, лантану, иттрию, ниобию, цирконию, гафнию [Сергеев ПС, 1993, Зуев МГ, 1997, 1999, Nadel J А , 1968, Wolf W, 1968, Grainger К, 1971] Из группы танталатов уже описано и доклинически оценено РКС — ортотанталат иттрия [Карташов В М, 1995, Куничан А Д , 1995, Можокина Г Н , 1995, Зия А В , 1995, Зуев М Г , 1997] Данный препарат показал высокие контрастные свойства при его сравнительной оценке in vitro с сульфатом бария, тразографом, урографином и in vitro при бронхографии порошкообразной формой препарата
Основной сложностью для использования водонерастворимых РКС является то, что водная суспензия этих препаратов представляет собой крайне неустойчивую систему время полного оседания взвеси составляет всего несколько минут даже при высокой дисперсности препарата Все это вызывает ряд сложностей, ограничивающих применение данной формы РКС
техническая сложность хранения и непосредственного введение в организм РКС (препарат быстро оседает на стенках емкостей, практически сразу вызывает окклюзию просвета инъекционной иглы, мелких протоков),
недостаточная рентгенодиагностическая ценность, обусловленная неполным заполнением РКС мелких полостных образований и невозможностью получения, тем самым, целостной рентгенологической картины печеночного «дерева», недостоверность диагностики окклюзионных процессов,
высокий риск воспалительных и гнойно-септических осложнений хо-лангитов, гепатитов, панкреатитов, пакреонекрозов, холангиогенного сепсиса (при холангиографии)
Цель исследования: создать новое химическое соединение - ортотанталат лантана, в виде жидкой гелевой формы, специально адаптированной для контрастирования желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта
Задачи. 1 Обосновать преимущества в рентгеноконтрастности химического соединения на основе «тяжелых» элементов III и V групп Периодической системы лантана и тантала в сравнении с йодсодержащими рентгено-контрастными веществами
Создать препарат на основе ортотанталата лантана в лекарственной форме, пригодной для внутриполостных рентгенологических исследований и рентгенохирургических вмешательств
Оценить острую и хроническую токсичность гелевой суспензии ортотанталата лантана
Отработать концентрации гелевой суспензии ортотанталата лантана, пригодные для рентгеноконтрастных исследований и вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей, и сравнить его рентгеноконтрастные свойства с йодсодержащими и барийсодержащими препаратами
5 Провести сравнительную оценку токсического воздействия гелевой
суспензии ортотанталата лантана на гелевой основе и урографина на слизи
стую оболочку желчевыводящих путей лабораторных животных
Научная новизна. В качестве нового отечественного рентгеноконтрастного средства предложено соединение на основе элементов III и V групп Периодической системы Доказаны высокие рентгеноконтрастные свойства, безопасность для организма гелевой суспензии ортотанталата лантана (ОТЛ) в сравнении с йодсодержащими РКС и стандартной водной суспензией сульфата бария (СВССБ)
Впервые для анте- и ретроградной холецистохолангиографии (ХХГ) успешно применено водонерастворимое РКС - гелевая суспензия ОТЛ Созданный препарат обладает высокими рентгеподиагностическими свойствами при контрастировании желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и желчевыводящих путей (ЖВП) экспериментальных животных Особого внимания заслуживают факты отсутствия токсических свойств полученного препарата при ХХГ в отличие от традиционно используемых йодсодержащих РКС
Практическая значимость работы
Гелевая суспензия ОТЛ является новым препаратом класса твердотельных РКС Не обладает острой токсичностью, общей хронической токсичностью, местно-раздражающим, кожно-резорбтивным, сенсибилизирующим, мутагенным действием, отрицательным влиянием на функцию основных органов и систем организма
Гелевая суспензия ОТЛ по рентгенодиагностическим свойствам при ХХГ не уступает современным йодсодержащим РКС, но, в отличие от них, не обладает токсическим воздействием на слизистую оболочку ЖВП Это делает новый препарат перспективным и безопасным для использования в абдоминальной хирургии при эндоскопической ретроградной холангиопан-креатографии (ЭРХПГ), интраоперационной, чресфистульной ХХГ, методиках эндобилиарной интервенционной радиологии (ЭИР) Внедрение гелевой суспензии ОТЛ в клиническую практику при рентгенодиагностических и рентгенохирургических вмешательствах на желчных протоках позволит из-
бежать самих ПЭ и осложнений, связанных с токсическим действием самого РКС
Кроме того, новый препарат имеет низкую себестоимость Несомненным достоинством изучаемого РКС является отсутствие необходимости в профилактике и лечении ПЭ и осложнений, связанных с токсическим действием РКС Нет необходимости в использовании дополнительного рентгеновского и эндоскопического оборудования Рентгенография с использованием гелевой суспензии ОТЛ производится на стандартных физико-технических условиях
Положения, выносимые на защиту
1 Ортотанталата лантана представляет собой новое поколение твердотельных рентгеноконтрастных средств, эффективно поглощающих рентгеновское излучение Максимум рентгеноконтрастности препарата приходится на диапазон рентгеновского излучения, используемого в современной рент-генодиагностической медицинской аппаратуре
Гелевая суспензия ортотанталата лантана нетоксична, не обладает ме-стно-раздражающим действием, кожно-резорбтивным, сенсибилизирующим, мутагенным действием, не оказывает отрицательного действия на функциональное состояние основных органов и систем
Ортотанталат лантана в гелевой диагностической форме не уступает по рентгеноконтрастным свойствам йодсодержащим рентгеноконтрастным средствам, превосходит барийсодержащие препарата и имеет преимущества при контрастировании желчевыводящих путей
Апробация результатов исследования. Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на 60-ой научной конференции молодых ученых и студентов, Екатеринбург, 2005, научно-практической конференции, посвященной 75-летию медицинской службы и 10-летию госпиталя ГУВД Свердловской области, Екатеринбург, 2005, Всероссийском конкурсе молодых ученых, СПб, 2006, проблемной комиссии «Общая патология» Уральской государственной медицинской академии, 2007
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей Внедрение в практику. По результатам исследований получен патент на изобретение (RU 2261114 С1 от 27 09 05)
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 120 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований заключения, выводов, практических рекомендаций списка цитированной литературы, иллюстрирована 21 таблицами и 58 рисунками Библиографический список содержит 142 источника, из них 79 отечественных и 63 зарубежных
