Введение к работе
Актуальность темы. В последние годы достигнут определенный прогресс в создании лекарственных препаратов, применяемых для лечения злокачественных новообразований. Вместе с тем, эффективность противоопухолевых средств остается весьма незначительной, что обусловлено рядом причин, к числу которых относят различную степень чувствительности клеток первичной опухоли и метастазов к противоопухолевым препаратам, способность последних индуцировать или усиливать лекарственную резистентность, подавлять иммунитет, вызывать другие побочные эффекты (нарушение кроветворения, диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения, изменения функции сердца, почек и печени), нарушающие специфическую активность применяемых фармакологических веществ (Miyamoto Y., Miyamoto М., 2004, Orditura М., Quaglia R, Morgillo F. et al, 2004, Jefford M., Michael M., Rosenthal M.A. et al., 2004) Так, антиметаболиты (Morimoto S., Shono Y., Tsuji T. et al., 2003), алкилирующие агенты (Gullbo J., Wallinder C, Tullberg M. et al., 2003), L-аспарагиназа могут инициировать перекисное окисление липидов в гепатоцитах и вызывать токсическую гепатопатию (William М., Lee M.D., 2003, Zhang Y-T et al, 2004, Giannini E.G. et al, 2005). Повреждения печени, обусловленные применением противоопухолевых средств, существенно ограничивают возможности химиотерапии опухолей. В связи с этим, актуальность создания и изучения лекарственных препаратов, с помощью которых были бы созданы условия для предотвращения и/или устранения гепа-тотоксического действия химиотерапевтических средств, очевидна.
Большинство исследователей как в Российской Федерации (Курлянд-ский Б.А., Филов В.А., 2002), так и за рубежом (Lee W.M., 2003, Rashid М., Goldin R., Wright M., 2004, Sigala R, Kostopanagiotou G., Andreadou I. et al., 2004) считают, что перекисное окисление липидов в печени, «запускаемое» противоопухолевыми веществами, является, по-видимому, основной причиной развития токсической гепатопатии. Это обстоятельство позволяет предположить наличие способностиу антиоксидантов ослаблять индуцированные
противоопухолевыми средствами токсические повреждения печени, что должно способствовать повышению эффективности химиотерапии опухолей. Среди лекарственных препаратов этой группы значительный интерес вызывает пробукол. Синтетический антиоксидант пробукол, являясь классическим примером пространственно-затрудненных фенолов, относится к мембраноак-тивным антиоксидантам и обладает более выраженной ингибирующей активностью в отношении перекисного окисления липидов, чем эндогенные антиоксиданты. Низкая токсичность пробукола способствовала его широкому клиническому применению для профилактики атеросклероза у людей с гиперхолестеринемией (Зенков Н.К., Панкин В.З., Меньшикова Е.Б., 2001).
Таким образом, изучение способности пробукола повышать терапевтическую эффективность противоопухолевых средств в условиях экспериментальной гепатопатии должно расширить арсенал лекарственных средств, используемых в онкологической практике.
Цель исследования: Изучение противоопухолевой эффективности ци-тостатиков у экспериментальных животных с токсическим поражением печени и разработка фармакотерапевтических подходов к повышению эффективности лекарственного метода лечения опухолей.
Задачи исследования:
-
Создать модель токсической гепатопатии у экспериментальных животных.
-
Определить противоопухолевую эффективность рубомицина, цикло-фосфана и ифосфамида у животных с нормальной и нарушенной функцией печени.
-
Изучить характер спонтанного метастазирования карциномы легких Льюис в условиях токсической гепатопатии.
-
Исследовать влияние пробукола на параметры противоопухолевой и антиметастатической эффективности рубомицина, циклофосфана и ифосфамида при экспериментальной гепатопатии.
-
Оценить влияние противоопухолевых препаратов и пробукола на отдельные показатели перекисного окисления липидов.
-
Выявить влияние рубомицина, циклофосфана, ифосфамида на активность монооксигеназ печени экспериментальных животных.
Научно-практическая значимость работы:
-
Разработана модель токсической гепатопатии у экспериментальных животных со спонтанно метастазирующей карциномой легких Льюис (Lewis Lung Carcinoma - LLC).
-
Установлено снижение эффективности изученных противоопухолевых средств при токсическом поражении печени.
-
У экспериментальных животных с токсической гепатопатией выявлено увеличение представительства числа метастазов карциномы легких Льюис на единицу площади среза поврежденного органа.
-
Показана возможность использования антиоксиданта пробукола для коррекции побочных эффектов и повышения эффективности противоопухолевых препаратов в условия токсической гепатопатии.
-
В сравнительном плане изучено влияние рубомицина, циклофосфана и ифосфамида при раздельном и совместном применении с пробуколом на ряд показателей перекисного окисления липидов и на состояние монооксигеназ печени экспериментальных животных.
Внедрение результатов работы в практику
Выполненные экспериментальные исследования являются основанием для клинической апробации включения антиоксиданта пробукола в схемы комбинированной лекарственной терапии злокачественных опухолей с использованием рубомицина, ифосфамида и циклофосфана с целью снижения риска развития нежелательных побочных реакций и повышения эффективности этих цитостатических средств.
Положения, выносимые на защиту:
-
Противоопухолевые препараты - циклофосфан, ифосфамид, рубомицин, цитотоксическая активность которых обеспечивается за счет образования активных метаболитов, в условиях токсического поражения печени теряют свою специфическую эффективность.
-
При токсическом поражении печени тетрахлорметаном у мышей C57BI/6 с карциномой легких Льюис увеличивается вероятность развития в поврежденной печени микрометастазов.
3. Антиоксидант пробукол обладает свойствами модификатора биологических реакций, использование этого препарата в схемах комбинированной химиотерапии опухолей целесообразно для коррекции побочных эффектов и повышения эффективности противоопухолевых средств. Апробация работы.
Основные положения и результаты диссертационной работы были доложены на:
-
VI Международной конференции «Биоантиоксидант», Москва, 16-19 апреля 2002 г.;
-
Заседании кафедры онкологии ММА им. И.М. Сеченова, РОНЦ им. ЕН.БлохинаРАМН, Москва, 25 апреля 2003 г.;
-
Совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, онкологии ММА им. И.М.Сеченова и Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, 1 марта 2005 г.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4 научных публикациях.
Личное участие автора в получении результатов. Автором разработана и апробирована модель токсической гепатопатии для проведения исследований по изучению противоопухолевой эффективности цитостатиков. Диссертантом также лично получены показатели противоопухолевой и антиметастатической эффективности рубомицина, ифосфамида и циклофосфана.
Соискателем изучены отдельные показатели перекисного окисления липидов у экспериментальных животных при воздействии противоопухолевых препаратов и пробукола и оценено влияние противоопухолевых препаратов (рубомицина, циклофосфана, ифосфамида) на состояние монооксиге-наз печени экспериментальных животных.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования и 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и библиографического указателя, включающего 174 наименования, из них 121 отечественных и 53 зарубежных авторов. Материалы иллюстрированы 19 таблицами, 23 рисунками.
