Введение к работе
Актуальность проблемы.- Перинатальный период развития и момент рождения являются ключевыми для состояпия здоровья организма в тзчение не только детства и полового созревания, но и всей жизни (Ю.Н.Бараынев, 1993; И.И.Евсюкова, 1994; Н.Гладко-вич, 1985; В.И.Кулаков, Ю.И.Барашнев, 1994; А.Э.Липев, 19S4; Е.В.Максимова, 1979; И.М.Сеченов, 1943; К.В.Еулейкина, 1935; O.Benesova et al.; 1992, 1994; P.D.Glucknan, C.K.Williams, 1992 и др.). Перинатальные патогенные факторы искажают реализацию генетической программы, что проявляется на клеточном, субклеточном, биохимическом и молекулярном уровнях, и конечным результатом перинатальной патологии мояет.быть общее ухудшение здоровья, повышенная заболеваемость в течение всей екзни и ускореннее старение. Проблема- перинатальной заболеваемости имеет и экономический аспект. Например в США лечение только алкогольного синдрома -плода требует 321 миллиона долларов в год (E.L.Abel, R.J.Sokol, 1987) и включает расходы 'на госпитализацию новорожденных, лечение органических и нейросенсорных нарушений, воспитание, уход и лечение отставания умственного развития.
Какие же факторы являются основными причинами перинатальной .патологии? Прежде всего это нарушение окислительно-восстановительных -процессов вследствие кислородной недостаточности различной природы, или нарушения утилизации кислорода (Л.Н.Василевская, 1974; И.А.Михайлова, 1971; Г.И.Савельева и др., 1991; И.А.Скворцов и др., 1986; М.Я.Студеникин, 1955; М.Ф.Федорова, 1982; P.D.Gluckman, C.E.Willians, 1992 и др.). Подобные нарушения могут быть как при непосредственно гипоксических состояниях плода, таких как асфиксия при родах, так и при сердечно-сосудистой, легочной недостаточности беременвой аенцивы, инфекциях, травмах,, интоксикациях и наркоманиях, заболеваниях матки, плацентарных поражениях, нарушениях питания, стрессах.
С нарушением окислительно-восстановительных процессов довольно жестко связан биосинтез нуклеиновых кислот и белков (М.Я.СтуДеникин, 1985; Ё.Г.Сорокина,' 1384 'идо.).. Нарушение метаболизма информационных макромолекул в той или иной степени сопровождает большинство заболеваний (O.Benesova et al., 1984), может явиться побочным эффектом действия некоторых препаратов (K.Brendel et al., 1985), а такае быть результатом просто алиментарной (белковой) недостаточности (O.Benesova, A.Pavlik, 1983; S.K.Bhattacharya, 1994 и др. ).
Особое место в перинатальной патологии занимает проблема алкоголизма (Р.И.Кругликов, М.Я.Майзелис, 1987; А.Ы.Скосырева и др., 1SS3; CD.Coles, 1992 и др.). Помимо непосредственного токсического действия этанол и продукты его обмана подавляют белковый синтез (A'.K.R&wat; 1975) и угнзтают биознзргетику (М.Г.Айрапетянц и др., 1987; R.D.Vingan et al., 1986).
Система оказания помощи при перинатальных заболеваниях остается неразработанной. Практически ьсе системы лечения, как правило, направлены на ликвидацию уже развившегося патологического состояния -<ю. И.Бараинев, Л. П. Суханова, 1993; Г.Ы. Савельева, 1981; М,В.Федорова,. 1SS2; J.G.Young et al., 1987). Достаточно высокая оценка по шкале Апгар приводит к тому, что дети, даже при наличии перинатального патогенного фактора, выпадают из зона повышенного внимания, хотя в дальнейшем составляют группу "риска. Нэоаатологами и педиатрами осознается необходимость профилактических мероприятий (Я.И.Барапнез, 1993; 10. И. Барашыев, Л.Е.Суханова, 1993; Р .D .Gluokman, C.E.Williams, 1392b), поскольку церебральной катастрофе предшествует довольно продолжительный период обратимых нарушений (В.И.Кулаков, Ю.К.Баргші-іов, 1Э94; P.D.Gluckaan, С.Е.НіІІіазз, 1992): Однако ..медикаментозные воздействия с профилактической целью до настоящего времени остаются мало популярными <0.в.3акенова, Г.В.Козловская, 1993).
При выборе превентивных средств коррекции отдаленных
нервно-психических, в частности интеллектуальных нарушений
различного характера, внимание дривлекают в первую очередь
препарати из группы коотропсв, усилизающие высиие иктегратизные
функции ':озга, - память, обучаемость, высшие ассоциативные
процессы, рассудочную деятельность (М. Д. Марковский," 1S95;
Т.А.Воронина, 19В9, 1S31; C.Giurgaa, 1977). Кроме того спектр
фармакологической аі-л-внооти воотропов как правило дополняется
противегипоз.сическим действием и способностью улучшать мозгоеоє
кровообращение, которые являются сущестЕэжамя компонентами их
лечебного эффекта. ' -
' Исходя кэ віїшесказанного,' целіа иселєдовавііл явилась разработка методологии оценки отдаленных нарушений функций ЦЯС при воздействии осяовиил перинатальных патогенних факторов (внутриутробной гиаоксиїі, перинатальной алкоголизации и раннего постнаталъного угнетения белкового синтеза) и выявление средств ф^.рмакокоррекции этил нарушений.
Задачи исследования:
- разработать методологию изучения отставленных нарушений
когнитивных функций, возникающих при действии внутриутробной
гилобарэтесксй гипоксии, внутриутробной гемической гипоксии,
перинатальной алкоголизации и угнетения белкового синтеза в
раннем постнатальном периоде развития;
. - изучить влияние стандартных препаратов с ноотропной активностью (пирацетама, натрия оксибутирата, лития оксибутира-та, ГЛМК и фенибута) на потомство, подвергшееся перинатапьно;-*у воздействию вышеперечисленных факторов;
- изучить влияние ряда вновь синтезированных соединений с
ноотропной активностью <носглютила, ГВС-111, ТГС-12, ТГС-20 и
С-3> на изменения функций ЦйС потомства, нарушенных перинаталь
ными патогенными факторами;
- сравнить терапевтический эффект пирацетама при его применении в раннем постнатальном онтогенезе и У половозрелых животных на модели алкогольной эмбриознцефалопатии;
выяснить роль фактора отмены алкоголя при внутриутробной алкоголизации в генезе отставленных изменений когнитивных функций потомства;
изучить чувствительность организма в ранний постнатальный период онтогенеза к стрессирующим воздействиям и их влияние на формирование нарушений когнитивных функций половозрелых крыс на модели алкогольной экбриоэнцефалопатии.
Научная новизна. Создана система постватальной оценки нарушений функций ЦНС, позволяющая выявить отдаленные последствия перинатальных патогенных воздействий.
Показано, что однократнзя гипобарическая и хроническая гемическая внутриутробная гипоксия, алкоголизация в течение всего пренатального развития и угнетение белкового синтеза в. критический цериод раннего постнатального онтогенеза вызывают сходные отдаленные нарушения высших интегративных функций мозга у половозрелых крыс. Эти изменения характеризуются ухудшением обучаемости и памяти в условнорёфлекторных моделях с разной мотивацией,, нарушением угашения- исследовательского поведения, изменением исходной двигательной активности, нарушением поведения экстраполяционного избавления. Поведенческие нарушения сопровоздаются изменением спектра мощности ЭКоГ, циклов восстановления корковых вызванных потенциалов. Выявленное нарушение длительной гишюкампальной потенциации свидетельствует об ухудшении синаптической- пластичности. Показано, что основными
нарушениями в веиромедиаторішх системах является сдвиг баланса серотонинергических и дофаминергичеэских систем и изменение функционирования холинергической и катехоламикергической систем.
Сходство выявленных нарушений позволяет сделать вывод об общности базисных механизмов патологии ЦНС, вызываемой различными перинатальными воздействиями.'
Спектр нарушений функций ЦНС зависит от характера и тязести патогенного фактора. На моделях субхреничесхой внутриутробной гемическей гипоксии и угнетения белкового синтеза в критический период раннагс постнатального онтогенеза наблюдаются более выраженные нарусеяия функций ЦНС и даяе морфологические дефекты.
Показано, что мягкое -стресссрное воздействие в раннем постнатальком онтогенезе у животных, ве подвергшихся воздействию перинатальных патогенных факторов, играет роль обогатителя окружающей среды, способствующего развитию высших интегра-тивных функций мозга. В противолологность этому посла прена-тальной алкоголизации нарушения функций ЦНС усугубляются этими же стрессорам;».
У пренатально алкоголизировакного потомства фактором, усиливающим отдаленные нарушения обучаемости к памяти, может быть резкая отмена, алкоголя после родоз, тогда как постепенное снихение дозы этанола в течение первой аедели еизки крысы или его отмена за 1-3 дня до родов смягчает когнитивный дефицит.
Применение вацестз с ноотропной активностью -в раннем постнатальнсм онтогенезе уменьшает или полностью предотвращает развитие отдакенньгх когнитивных нарукений. Пирацегам, натрия и лития оксибутират, фенибут, ГА1-ІК, и вновь синтезированные соединения с ноотропной активностью, НООГЛЮЇИЛ, ТГС-12, ТГС-20, ГВС-111 и С-3, уыеяьшали или устраняли нарушения обучаемости, рабочей памяти, длительного хранения и воспроизведения информации, замедляли забывание, ослабляли яеврологические нарушения.
Эффект яоотропов проявляется в нормализации различных, чаете противополоЕНЫХ поведзнчесхих отклонений у потомства и имеет, тал їм образом, .регулирукыий характер. ' .
Профилактическое использование ноотропоз в рахшен постна-тальном онтогенезе, хогда наруиения высхих психических функций ейе не проявляется, оказывает лучший терапевтический эффект, чем при введении половозрелым кивотицм.
Научао-драхтическая значимость. Раэработава методология базисной оценки нарушений функций ЦНС при-воздействии перина-
тальншс патогенних факторов. Методология нохет быть применена з исследовании:;, использудацих в качестве воздействия в перинатальный период не только факторы, примененкне в настоящей работе, но и другие: интоксикации, токсикомании, радиацию, стресс и т.д.
- Апробирована система сценки эффективности вээмоакых корректоров нарушений высших интегратшзкых функций мозга у потомства, подвергшегося воздействию повреждающих агентов в перинатальный период (гипоксии, белкового дефицита, алкоголя).
Выполненное исследование позволяет рекомендовать пирацетам и натрия оксибутират для клинического изучения в качестве фармакокорректоров у дэтс-й из групп риска (среди перенесших внутриутробную гипоксию, прэнатальное воздействие алкоголя, белковую недостаточность различной природы), даае в тех случаях, когда сразу после родов каких-либо отклонений развития не наблюдается).
На основании полученных данных можно дать рзкокендгпии для работы с беременными, больными алкоголизмом: резкое прекращение приема этанола более опаско для ксгнитинвного развития потомства, чем постепенное уменьшение приема этилового спирта.
Результаты исследования по нсоглютилу всили з основные материалы доклинического изучения препарата, представленные в Фармакологический Комитет КЗ РФ."
Некоторые результаты, изложенные з диссертации вошли в US Patent Н 5,433,330 1395.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены и доложены на Всесоюзном симпозиума "Медиаторы в генетической регуляции - поведения" (Новосибирск, 1986), на Всесоюзном рвбочем совещании "Медиаторы и поведение" (Новосибирск, 198В), на Всесоюзной научной конференции "Опенка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходи" (Купавна. Московская обл., 1989), на "VIII советско-итальянском симпозиуме по нейропсихофармакологии" (Москва, 1990), на "Всесоюзном симпозиуме по химии пептидов" (Рига, 1930), на конференции "Фармакологическое и клиническое .значение регуляторних пептидов" (Горький/Нижний Новгород, 1990), на "VIII International lieurobiological Syaposiua" (Magdeburg, Germany, 1990), на "15th International SyEposium.of Насгосусііс Cheaistry" (Odessa, 1990), на the 3rd international symposium "Pharaacology of Transmitter Interactions" (Sofia, Bolgaria, 1990), на 2-й Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррек-
ция гипоксических состояний" (Гродно, 1991), на IV Соловецком общественно-политическом форуме "Человек и общество. Психическое здоровье и экология культуры" (Архангельск-Соловки,, 1992), на 2-й научно-практической и научно-методической конференции молодых ученых.с участием деятелей науки стран СНГ и зарубежья "Человек-общество-наука" (Москва, 1993), на международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний" (Москва, 1994), на Российской научной конференции "Антигипоксанты и актопротекторы: итоги4 и перспективы" (С.-Петербург, 1994), на VII Всероссийском симпозиуме "Эколого-физиологические проблемы адаптации" (Москва, 1994), на the 5th Meeting of the EBPS (Berlin, Gernany, 1994), на II Российском национальном коигрессе " Человек и лекарство" (Москва, 1995), на the 1st European Congress of Pharmacology (Kilan, Italy, 1995), ка IX Magdeburg International Neurobiological Sinposiua "Learning and Memory: Synaptic and -Systenic Views" (Magdeburg, GernaHY, 1995), на XII съезде психиатров России (Москва, 1995), ка The International Conference "Heurochemistry and Pharmacology of Drug Addiction and Alcoholisn" (S.-Peterburg, 1996).
Публикации.-По теме диссертации опубликовано 45 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация содержит введение,, обзор литература, материалы и .методы исследования, б глав по результатам собственнее исследований, заключение, выводы и библиографический указатель, включающий работы на русском (198)' и иностранаых (223) языках. Диссертация излохена на 370 страницах машинописного текста и иллюстрирована 54 таблицами и 74 рисунками.
![Клинико-экономическое исследование фармакотерапии метаболического синдрома [Электронный ресурс]](/i/i/4416/196590.png "Клинико-экономическое исследование фармакотерапии метаболического синдрома [Электронный ресурс] Жилина Анна Николаевна")
