Введение к работе
Актуальность проблемы. Распространение сердечно-сосудистых забо-:ванлй приобрело эпидемический характер, о чем свидетельствует увеличившийся удельный вес болезней системы кровообращения (Чазов Е. И., 1992; рдашев В. И., СтекловВ.И.,2000).
Далеко не последнюю позицию в структуре сердечно-сосудистой патоло-іи занимают нарушения сердечного ритма, которые нередко ведут к инвали-«ации больных и порой представляют непосредственную угрозу для их жиз-і (Мандел Д., 1996).
Клиническая значимость аритмий определяется их способностью значи-:льно повышать риск внезапной смерти у больных с сердечно-сосудистой ла-шогией (Бокерия Л.А. и др„ 1998; Голицын СП. и др., 1998; Иванов Г.Г. и др., >98; Радзевич А.Э. и др., 1999; Болдуева С.А. и др., 2000). Именно желудочко-,ie нарушения ритма ишемического происхождения, особенно осложняющие чение острого инфаркта миокарда, являются прогностически опасными и іебуют устранения (Стражеско Н.Д. и др., 1995; Шубик Ю.В., Михайлова .Е., 1998). Современная медицина располагает различными немедикаментоз-лми методами коррекции нарушений сердечного ритма, однако ведущим и шболее доступным является фармакотерапия (Дощицын В.Л., Чернова Е.В., >96; Кушаковский М.С., 1998; Мс Alister F.T., Тео К.К., 1997).
Несмотря на несомненные успехи в создании новых антиаритмиков, что ізволило значительно расширить их арсенал (Каверина Н.В. и др., 1998),фар-шотерапия аритмий, особенно осложняющих ИБС, остается весьма сложной и туальной задачей.
Неудовлетворенность современной кардиологии возможностью рацио-льного выбора антиаритмика, в частности при лечении острого и подострого риодов инфаркта миокарда, обуславливается в первую очередь их недоста-чной эффективностью. Не меньшее значение имеют кардиодепрессивное и игмогенное действие (Каверина Н.В. и др., 1998; Чигинева В.В., Мазур А.,1998; Фогорост P.M., 1999; Morganroth J., 1992; Reiffel J. A. et al., 1994), личие которых нередко вызывает сомнение в целесообразности проведения ірмакологической коррекции нарушений ритма сердечной деятельности, осо-нно при ИБС (Мазур Н.А., Абдалла, 1995). Следует отметить, что и особен-сти фармакокинетики некоторых антиаритмиков, например лидокаина и имекаина, наиболее показанных при лечении аритмий, осложняющих ин-іркт миокарда, затрудняют их применение. Вследствие быстрой инактивации их препаратов в организме достаточно проблематично поддерживать их кон-нтрацию в крови на постоянном уровне.
Все вышесказанное объясняет значительный интерес, проявляемый кли-цистами и фармакологами к проблеме совершенствования фармакотерапии итмий (Дощицын В.Л., 1993, 1999; Сернов Л.Н. и др., 1989, 1993; Голицын П., 1997; Сулимов В.А., 1998; Радзевич А.Э., 1999). Отдавая должное всем шествующим направлениям повышения эффективности и безопасности лече-я нарушений сердечного ритма необходимо отметить, что одним из перспек-
тивных является создание новых классических противоаритмических средств отвечающих требованиям "evidense based medicine" (Каверина Н.В. и др., 1998)
Кафедра фармакологии Мордовского университета более 20 ле занимается исследованием противоаритмнческой активности четвертичны: производных антиаритмиков аймалина, лидокаина, тримекаина и пропранолол (Генденштейн Э.И. и др., 1981, 1984, 1988; Костин Я.В. и др., 1985,1986, 198: 1988; Сосунов Е.А и др., 1989). Показано, что путем кватернизацни атома азот антиаритмика и присоединения к свободной валентности радикалов различно структуры, можно получать соединения с высокой противоаритмнческой at тивностью. Аммониевые производные превосходят также своих предществе* ников по длительности противоаритмического эффекта. Результаты проводі мых многолетних исследований позволили выделить группу наиболее перспеї тивных соединений (Костин ЯЗ., 1998).
Нами был проведен их скрининг с целью отбора наиболее -эффективног и безопасного соединения и его внедрения в кардиологическую практику.
Цель исследования. Совершенствование фармакотерапии нарушени сердечного ритма ишемического генеза путем зкспериментально-клиническої обоснования высокой эффективности и безопасности нового антиаритмика ш тернидина и его внедрение в медицинскую практику для лечения аритмий, оі ложняющих ИБС.
Настоящая работа выполнялась в соответствии с научной темой кафедр фармакологии Мордовского государственного университета "Фармакологич екая коррекция ритма сердечной деятельности" (номера государственной per: страции 01860049307 и 01830077910) и плана НИР Мордовского университета
Задачи исследования:
-
Исследование прогивоаритмической и прогивофибриллягорной активное группы аммониевых производных тримекаина на модели ранних окклюз онных и реперфузионных аритмий у кошек и собак с целью выделения на более эффективного соединения.
-
Исследование противоаритмнческой активности кватернидина при разш путях введения на модели желудочковой аритмии у собак в позднюю стади экспериментального инфаркта миокарда.
-
Изучение противоаритмической активности кватернидина при желудо ковых аритмиях, вызванных адреналином у собак в поздней стадии эксг риментального инфаркта миокарда, а также исследование влияния квате нндина на порог фибрилляции желудочков.
-
Исследование влияния кватернидина на центральную и периферическую і модинамику собак и кошек.
-
Исследование некоторых аспектов механизма действия кватернидина в зі перименте: изучение электрофизиологических эффектов, определение влі ния препарата на размеры зон ишемии и некроза при инфаркте миокарда, объемную скорость коронарного кровотока, на показатели систем гемосп и фибринолиза.
-
Исследование спектра противоаритмического действия кватернидина в kj ниже.
7. Углубленное исследование противоаритмической эффективности кватернидина при аритмиях, осложняющих ИБС. І. Исследование кардиогемодинамических эффектов кватернидина в клинике,
в том числе в острую стадию инфаркта миокарда. ?. Исследование антиангинальной активности кватернидина в клинике.
Научная новіші;!. В настоящей диссертационной работе впервые из ряда іетвертичішх производных тримекаина выделен наиболее эффективный анти-іритмик, оказывающий выраженный противоаритмический и противофибрил-іяторньїй эффект на модели желудочковой аритмии у кошек, вызванной пере-эязкой коронарной артерии и ее последующей реперфузией. Показано, что кватернидин в раннюю стадию инфаркта миокарда у собак предупреждает наступ-іение желудочковой экстрасистолии в первые 6-8 часов. Испытуемый препарат -акже обладает высокой антиаритмической эффективностью в позднюю стадию жспериментального инфаркта миокарда у собак, предупреждает аритмии, выданные адреналином, повышает порог фибрилляции желудочков. Последний іффект кватернидина наиболее выражено проявляется со стороны ишемизиро-іанного миокарда. Кватернидин выгодно отличается от препаратов сравнения римекаина, пропранолола, хинидина не только более высокой антиаритмиче-кой активностью и значительной длительностью действия, но и большей ши-ютой терапевтического действия и большей гемодинамической безопасностью.
С помощью электрофизиологических исследований впервые показано, то кватернидин не изменяет автоматию синусового узла, не угнетает проведете импульса в проводящей системе сердца, практически не влияет на эффек-ивный рефрактерный период в предсердиях, но удлиняет его в желудочках, то, по-видимому, и обусловливает высокую противоаритмическую эффектив-ость препарата при желудочковых аритмиях.
Кватернидин оказывает положительное влияние на процессы гемостаза и шбринолиза у собак после экспериментального инфаркта миокарда.
При исследовании кватернидина в клинике нами впервые показана высо-ая противоаритмическая активность препарата при желудочковых аритмиях, сложняюших ИБС. Наиболее выражено терапевтическая эффективность кса-грнидина проявляется в острую стадию инфаркта миокарда.
Кватернидин превосходит препараты сравнения лидокаин и пропранолол о противоаритмической активности, длительности действия и выгодно отли-ается от пропранолола благоприятным эффектом на показатели кардиогемо-. инамики.
Впервые установлено, что кватернидин обладает антиангинальным эф-ектом, что, возможно, связано с позитивным действием препарата на ишеми-фованную зону, о чем свидетельствуют данные о влиянии препарата на сек-зральную сократимость миокарда.
Имеют научную значимость данные о профилактическом противоарит-ическом действии кватернидина в острую стадию инфаркта миокарда, кото-Зіе хорошо коррелируют с аналогичными экспериментальными данными.
Научно-практическая значимость диссертационной работы главным эразом заключается в том, что представленные в ней результаты являются
экспериментально-клиническим обоснованием высокой эффективности и без< пасности кватернидина при лечении аритмий, осложняющих ИБС, в том числ в острый период инфаркта миокарда.
Результаты диссертационной работы также являются содержательной ч; стью отчета, представленного в фармакологический комитет МЗ России, коп рый разрешил применение кватернидина в медицинской практике (приказ мі нистра здравоохранения РФ №133 от 23.04.98г.). Главным результатом, пре; ставляющим научно-практическую ценность настоящей работы, являете включение в арсенал эффективных противоаритмических средств нового оті чественного антиаритмика - кватернидина, который в настоящее время вьіпуі кается для медицинского применения ООО "Фармсинтез" (г. Санкт-Петербург
Применение кватернидина в медицинской практике позволит соверши ствовать фармакотерапию аритмий при ИБС и улучшить прогноз при инфарк-миокарда.
Результаты экспериментальных исследований дают основания полагат что кватернидин может оказаться эффективным в профилактике внезапне кардиальной смерти у больных ИБС и являются предпосылкой для дальнейии исследований.
-
Из испытуемых аммониевых производных тримекаина кватернидин обнар жил наиболее выраженную противоаритмическую активность в острую ст дию экспериментального инфаркта миокарда у кошек и собак, а также і других моделях аритмий ишемического генеза.
-
Кватернидин обладает противофибрилляторной активностью, предупрежу развитие фибрилляции желудочков при окклюзии коронарной артерии и nj ее последующей реперфузии, а также повышая порог фибрилляции ишем зированного миокарда животных.
-
Кватернидин в эксперименте выгодно отличается от большинства ангиари миков гемодинамической безопасностью, отсутствием отрицательного др мотропного эффекта, избирательным действием на эффективный рефра терный период желудочков сердца.
-
При клиническом исследовании кватернидин проявил наибольшую против аритмическую активность при желудочковых аритмиях, осложняющих ИБ превосходящую эффективность лидокаина и пропранолола. Препарат пра тически не влияет на кардиогемодинамику больных.
-
Противоаритмическое действие кватернидина сопровождается антианг нальным эффектом.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и с суждены на Огаревских чтениях - ежегодной научной конференции Морде ского госуниверситета им. Н.П.Огарева (Саранск, 1993-2000), на I съезде Рс сийского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), на Всеросси ском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996, 195 2000), на Всероссийском научно-практическом семинаре "Современные вс можности холтеровского мониторирования" (Санкт-Петербург, 2000), на Вс
российской научно-практическом конференции "Рациональное использование лекарств" (Пермь, 2000), на V Всероссийской конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения" (Москва, 2000), на научном симпозиуме в рамках I международной специализированной выставки "Скорая помощь" (Москва, 2000), II Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 1 патент РФ.
Обьеи її структура диссертации. Работа построена по традиционному плану, изложена на 368 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, восьми глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 719 источников, в том числе 495 отечественных и 224 иностранных авторов. Работа документирована 57 таблицами и иллюстрирована 38 рисунками.
