Введение к работе
Актуальность темы. Существенной характеристикой
фармакокинетики лекарственных веществ является скорость их элиминации из организма. Основная роль в этом процессе принадлежит печени и почкам, представляющим функционально единую систему удаления чужеродных веществ из организма.
В процессе эволюции на мембране гепатоцитов и клеток
проксимального канальца почек сформировалась система транспорта
ксенобиотиков, представленнная белковыми молекулами,
характеризующимися определенным функциональным, морфологическим и кинетическим сходством [Бреслер В.М., Никифоров А.А., 1981; Berkhin Е.В., Humphreys М.Н., 2001].
Хорошо известно, что кроме транспортной функции, печень участвует в метаболизме попавших в организм чужеродных соединений, в том числе и лекарственных.
Печеночный метаболизм ксенобиотиков осуществляется
гемсодержащими ферментами, относящимися к семейству цитохрома Р-450, способными катализировать большое количество реакций с участием огромного арсенала химических веществ [Anzerbacher F., 2000; Voirol Р et al., 2000].
Метаболизируясь в печени, химические соединения, в том числе и лекарственные, изменяют свою первичную структуру и становятся более полярными. Гидрофильность образовавшихся метаболитов, как правило, более выражена, чем у исходных веществ, попадающих в печень. Это обстоятельство предполагает дальнейшее их более быстрое удаление из организма при помощи почек.
Однако, данное утверждение нельзя считать бесспорным, поскольку, в
почечной элиминации наряду с клубочковой фильтрацией важная роль
принадлежит канальцевой секреции ксе^^инТдатонАЛМШ1 Ьидрофильные
1 ' БИБЛИОТЕКА !
ыя&ОО \
С.Пете**Л»Г / !
соединения, в том числе уже подвергшиеся метаболизму в печени, удаляются с помощью клубочковой фильтрации достаточно легко, то канальцевая секреция соединений такого типа может быть затруднена. Это обусловлено тем. что конечный этап секреции в почечных канальцах предполагает пассивный переход вещества через апикальную мембрану в просвет канальца, а гидрофильные соединения, как известно, с трудом преодолевают биологические барьеры. Это обстоятельство заставило нас уделить данному компоненту почечной экскреции особое внимание. Не исключено, что эта часть экскретируемого чужеродного вещества представляет большую потенциальную опасность для самих почек, так как, задерживаясь в клетке почечного канальца, может вступать во взаимодействие с различными внутриклеточными структурами и оказывать нефротоксическое действие.
В настоящее время известно большое количество веществ, среди которых велик удельный вес лекарственных, способных изменять активность ферментов монооксигеназной системы печени [Саратиков А.С. и соавт., 2002; Easterbrook I. et al., 2001; Zi P. et al., 2001]. Примечательно, что эти же вещества способны оказывать влияние и на почечную канальцевую секрецию. Кроме того, активность монооксигеназной системы печени часто изменяется и при многих патологических состояниях. Так что, в печени может изменяться метаболизм ксенобиотиков, что, в свою очередь, вполне может отразиться и на почечной элиминации веществ, предварительно прошедших через печень.
В литературе имеются обширные данные о влиянии веществ, изменяющих активность микросомальных ферментов, на процессы биотрансформации чужеродных веществ в печени, однако крайне скудны сведения, отражающие состояние почечного канальцевого транспорта в этих условиях.
В практической медицине для проведения рентгенодиагностики широко применяются йодсодержащие ренттеноконтрастные средства. Эти
вещества метаболизируются в печени, а затем удаляются из организма при помощи почечной канальцевои секреции. Возникло закономерное предположение, которое требовало экспериментального подтверждения о том, что применяемые в медицине рентгеноконтрастные средства, метаболизировавшись в печени, могут элиминироваться из организма в трансформированном виде, что в свою очередь может привести к изменению их канальцевого транспорта.
С теоретической точки зрения это исследование представляет интерес, поскольку расширяет наши знания и представления о канальцевои секреции веществ, подвергшихся метаболическим изменениям при прохождении через печень. Кроме того, появляется возможность объяснения нефротоксичности широко применяемых в клинике рентгеноконтрастных средств.
С практических позиций результаты исследования позволяют четко определить круг лекарственных препаратов, при использовании которых проведение рентгенодиагностики с применением некоторых рентгеноконтрастных средств становится небезопасным, из-за возможного появления побочного действия. Это дает возможность использовать традиционно применяемые средства для снижения побочного действия рентгеноконтрастных средств.
Цель исследования. Установить роль печени и почек в элиминации рентгеноконтрастных средств.
Теоретически обосновать причину изменения почечного канальцевого транспорта рентгеноконтрастных средств в условиях применения веществ, изменяющих активность микросомальных ферментов.
Основные задачи исследования. В соответствии с намеченной целью предстояло решить следующие задачи:
Изучить характеристики почечной элиминации рентгеноконтрастных средств кардиотраста, верографина, йодамида и омнипака.
Провести идентификацию транспортной системы для ионных
контрастных средств.
Изучить влияние индукторов микросомальных ферментов на канальцевый почечный транспорт кардиотраста, а также ионных и неионных контрастных средств.
Изучить влияние фенобарбитала на содержание кардиотраста и верографина в плазме крови и корковой ткани почек крыс.
Изучить влияние ингибиторов микросомальных ферментов на почечный секреторный транспорт рентгеноконтрастных средств.
Выявить возможную роль микросомальных ферментов в реализации эффекта индукторов на секреторный почечный транспорт рентгеноконтрастных средств.
Провести идентификацию продуктов, экскретирующихся из организма с мочой при введении животным рентгеноконтрастных средств.
Научная новизна работы. Идентифицирована транспортная система почек, с помощью которой из организма экскретируются рентгеноконтрастные средства. Установлена способность индукторов микросомальных ферментов снижать почечную секрецию ионных и неионньгх контрастных средств.
Выявлена способность фенобарбитала вызывать накопление в корковой ткани почек крыс верографина. Выяснено, что фенобарбитал вызывает уменьшение накопления в почках кардиотраста, маркера почечного секреторного транспорта. Впервые установлено, что ингибиторы микросомальных ферментов усиливают почечный транспорт рентгеноконтрастных средств.
Показана возможная роль микросомальных ферментов в реализации влияния индукторов на канальцевый почечный транспорт контрастных средств. Установлено, что экскретирующиеся с мочой рентгеноконтрастные средства выделяются из организма в трансформированном виде.
Научная и практическая значимость работы. Основное значение
работы заключается в установлении влияния веществ, изменяющих активность микросомальных ферментов на секреторный почечный транспорт ионных и неионных рентгеноконтрастных средств, что значительно расширяет знания о фармакокинетике этих веществ.
С теоретической точки зрения важными являются полученные доказательства того, что изменение почечного транспорта контрастных средств веществами, влияющими на активность микросом&чьных ферментов, является следствием непрямого действия этих веществ на секреторно-транспортную систему почек. Установленные изменения реализуются, скорее всего, за счет прямого действия индукторов и ингибиторов на микросомальные ферменты. Это обусловливает практическое значение работы, поскольку, с одной стороны, открывается возможность снижения отрицательного влияния на почки рентгеноконтрастных средств при использовании традиционно применяемых лекарственных препаратов. С другой стороны, это заставляет ограничить проведение рентгенодиагностики с использованием контрастных веществ на фоне лечения лекарственными средствами, обладающими свойствами индукторов микросомальных ферментов.
Выявлена новая сторона печеночно-почечных взаимоотношений в едином процессе обезвреживания ксенобиотиков.
Основные положения, выносимые на защиту.
Верографин, йодамид и омнипак подобно кардиотрасту, способны секретироваться почечными канальцами.
Индукторы микросомальных ферментов вызывают существенное снижение максимального транспорта рентгеноконтрастных средств.
Индукторы фенобарбиталового типа (фенобарбитал, зиксорин) вызывают снижение максимального почечного транспорта верографина и йодамида в динамике в течение нескольких недель.
Фенобарбитал ускоряет очищение плазмы крови от кардиотраста и
верографина, вызывая при этом уменьшение содержания кардиотраста в корковой ткани почек. Концентрация верографина при этом в корковой ткани существенно увеличивается.
Ингибиторы микросомальных ферментов (циметидин, кадмия хлорид) вызывают существенное увеличение почечного канальцевого транспорта верографина и йодамида. Циметидин предотвращает влияние индукторов на почечный транспорт верографина, йодамида и омнипака.
Полученные изменения секреторного транспорта рентгеноконтрастных средств, вероятно, связаны с их метаболической трансформацией в организме.
Апробация материалов диссертации. Основные результаты диссертационных исследований докладывались и обсуждались на заседаниях Алтайского отделения общества фармакологов (Барнаул, 1989, 1997, 1999), на III Всероссийской научной конференции «Фармакология почек» (Барнаул, 1990), на IV Всероссийской научной конференции по фармакологии почек и водно-солевому обмену (Чебоксары, 1993), на симпозиуме, посвященном 100-летию А.Г. Гинецинского «Физиология почки и водно-солевого обмена» (Новосибирск, 1995), на научной конференции, посвященной 40-летию кафедры фармакологии Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 1996), на IV научно-практической конференции Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2000), на итоговой научной конференции Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2003), на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), на 2 съезде Российского Научного Общества фармакологов (Москва, 2003).
Публикации. По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 229 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 31
таблицей, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, шести глав собственных исследований, обсуждения результатов, общих выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, в котором приведено 434 источника, и приложения. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором.
