Введение к работе
Актуальность проблемы. Одним из ранних важных сдвигов в ряду многочисленных метаболических и функциональных нарушений, сопровождающих прогресснрование туберкулеза, является гипоксия тканей (Ильницкий И.Г. и др., 1990; Визель А.А., 1991; Демихова О.В. и др., 1995). Развитию кислородной недостаточности и энергетического дисбаланса при данной инфекции способствуют: непосредственное повреждение легочной ткани, туберкулезная интоксикация, ведущая к нарушению митохондриального дыхания и постепенному разобщению окисления и фосфорилирования (Малюк В.И., 1984; Александрова А.Е. и др., 1988; Атаман А.В. и др., 1989). Изменение митохондриальных функций обусловлено и усилением процессов перекисного окисления липидов, которые инициируются как гипоксией, так и туберкулезной интоксикацией (Костина З.С. и др., 1988; Характер Ж.З. и др., 1990; Скакун Н.П., 1991). Среди причин нарушения доставки кислорода и нарастания гипоксии выделяют повреждение микроциркуляторного русла (Уварова О.А.. Ерохин В.В., 1988; Кузник Б.И. и др., 1989), что, в свою очередь, поддерживается сдвигами в свертывающей системе крови (Худзнк Л.Б. и др., 1988; Приймак А.А. И др., 1995 и др.).
Кислородное голодание тканей при туберкулезе усугубляют и используемые противотуберкулезные средства (Коржов В.И., 1988; Проток Р.Г., Радловская З.Т., 1990; Toshiaki S et al., 1984; Khedum S.M. et al„ 1992).
Возникающий в результате кислородной недостаточности энергетический дефицит в организме существенно отражается на течении энерго-завнсимых процессов (иммунологической реактивности, регенерации, воспаления, гемокоагуляции и др.) (Романова Л.К., 1984; Яковлев Г.М. и др., 1990; Горанчук В.В., 1993; Breimer D.D., 1987 и др.).
Основываясь на роли гипоксии в патогенезе туберкулеза в конце 70-х годов А.Е.Александровой было предложено включать в состав средств патогенетической терапии лекарственные препараты, повышающие сопротивляемость организма к кислородному голоданию. Установлено, что введение в комплексную терапию туберкулеза некоторых антигипоксантов сопровождается повышением эффективности этиотропного лечения (Александрова А.Е., 1985; 1988; Борисова Л.Е., 1988; Мишин В.Ю., 1992).
Среди антигипоксантов в настоящее время наиболее известны олн-фен и амтизол, относящиеся к разным химическим классам. По данным литературы препараты обладают выраженным защитным эффектом при пшоксиях разного генеза, что показано в эксперименте и клинике (Алек-
4 .
сандрова А.Е., 1978; 1994; Смирнов А.В. и др., 1992; 1994; Филев Л.В. и др., 1993; Пастушенков Л.В., Лесиовская Е.Е., 1994 и др.).
Цель работы. Изучение некоторых» полезных для фтизиатрии, сторон фармакологической активности олифена и амтизола и сравнительная оценка эффективности их использования при экспериментальном туберкулезе.
Задачи исследования.
-
В условиях in vitro изучить непосредственное действие исследуемых веществ на рост микобактерий туберкулеза и их влияние на активность основных туберкулостатиков.
-
Определить и сравнить острую токсичность олифена и амтизола при различных путях их введения.
-
Дать сравнительную оценку лечебного действия указанных антигипок-сантов, применяемых в сочетании с этиотропной терапией на стандартной модели генерализованного туберкулеза у животных.
-
Оценить выраженность гипоксических проявлений у животных при развитии инфекции и в процессе их лечения.
-
Дать сравнительную оценку антиоксидатных свойств амтизола и олифена.
-
Охарактеризовать состояние макрофагального звена системы иммунитета у инфицированных и леченных антигипоксантами животных.
-
Изучить противовоспалительное действие олифена и амтизола.
-
Сравнить особенности влияния данных препаратов на регенераторные процессы.
-
Исследовать влияние олифена и амтизола на показатели гемокоагуля-ционного потенциала зараженных животных.
Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые в эксперименте изучена возможность применения антигипоксанта амтизола в качестве средства патогенетической терапии туберкулеза легких и проведено сопоставление его эффективности с другим антигипоксантом олифеном. Обнаружено, что амтизол обладает некоторым непосредственным ингибирующим действием на жизнеспособность микобактерий туберкулеза и усиливает туберкулостатическую активность изониазида. В сравнительном аспекте дана фармакологическая характеристика исследуемых антигипоксантов. Выявлены и сопоставлены их противовоспалительная активность, антиоксидантиые свойства, влияние на процессы
регенерации, инмунотропная активность, действие на свертывающую систему крови.
Практическая значимость работы. Выявленные в экспериментальных исследованиях особенности фармакодннамики олифена и амтизола будут способствовать обоснованному их назначению конкретным больным туберкулезом, повысят результативность фармакотерапии.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Туберкулезный процесс, вызванный у экспериментальных животных,
приводит к развитию гипоксии, активации ПОЛ, гиперкоагуляции кро
ви, снижению функциональной активности макрофагов. Присоединение
к этиотропной терапии экспериментального туберкулеза антигипоксан-
тов олифена или амтизола сопровождается существенным повышением
эффективности лечения.
-
Благоприятное действие олифена и амтизола при туберкулезной инфекции реализуется за счет проявления нескольких сторон их фармакологического действия (антигипоксическая, антиоксидантная, иммуномо-дулирующая, противовоспалительная, анаболическая, антикоагулянг-ная). Ведущей является антигипоксическая активность, создающая возможность улучшения энергетического обеспечения различных, в том числе защитных, функций организма.
-
Определенный вклад в высокую эффективность амтизола при туберкулезе вносит наличие у препарата непосредственного ингибирую-щего действия на жизнеспособность микобактерйй и усиление им специфической активности изониазида.
Реализация результатов работы. По результатам исследования составлено инструктивное письмо "Выбор антигипоксантов п качестве средств патогенетической терапии туберкулеза"'(1993).
Апробация комплексного лечения больных туберкулезом легких с введением п терапию олифена проведена в клинике Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмоиологии МЗ и МП РФ.
Данные о повышении эффективности этиотропной терапии с помощью присоединения к ней олифена или амтизола включены в соответствующие разделы лекционного курса на кафедрах фармакологии и фтшиопульмонологни Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии, а также на кафедре фтизиопульмоиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.
&
Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Челябинск, 1991; Москва, 1994); на XI-ом съезде врачей-фтизиатров (Санкт-Петербург, 1992); Всероссийской конференции "Антигипоксанты и актопротекторы" (Санкт-Петербург, 1994); Н-ом Национальном конгрессе по профилактической медицине (Санкт-Петербург, 1995); Н-ом и Ш-ем Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995; 1996); 1-ом Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995); научной конференции молодых специалистов и фтиэиопульмонологов России (Москва, 1995); на юбилейной научной сессии Уральского НИИ фтизиопульмонологии (Екатеринбург, 1996). По материалам диссертации опубликовано 13 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на j^-Ol страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав с изложением использованных методов и результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, указателя литературы, включающего 392 источника, в том числе 293 отечественных и 99 иностранных. Работа содержит 14 таблиц и 15 рисунков.
