Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из важных проблем экспериментальной и клинической фармакологии является поиск и разработка новых средств терапии астенических расстройств, наименее специфических и широко распространенных проявлений психической патологии.
Для коррекции и терапии астенических нарушений в настоящее время применяется широкий спектр психофармакологических препаратов (стимуляторы «мобилизующего» и «экономизирующего» типа, актопротекторы, ноотропы, анксиолитики, антидепрессанты, нейролептики и др. [Александровский Ю.А., 1976; Ласков Б.И., Лобзин B.C., Липгарт Н.К., Солодовников И.Д., 1981; Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., 1982; Бобков Ю.Г. и др., 1984; Смулевич А.Б., 1987; Аведисова А.С., 2004], что вполне соответствует современным представлениям об этиологической и патогенетической гетерогенности астенических состояний, развивающихся при воздействии различных психогенных и физиогенных факторов [Ласков Б.И. и др., 1981], а также при соматических, инфекционных, эндокринных, экзогенно-органических, эндогенных и других заболеваниях [Крейндлер А., 1963; Смулевич А.Б., 1987; Князева Н.А., 1989].
С позиций оценки астенических состояний в качестве симптоматической «мишени» терапевтического воздействия [Freyhan FA, 1979] следует указать, что вне зависимости от генеза, ведущими в их клинической картине являются выраженные в разной степени сочетания основных компонентов, представленных повышенной истощаемостью и утомляемостью, слабостью, вялостью, снижением психической активности и гиперестетическими проявлениями - раздражительностью, тревожностью, аффективной лабильностью, что определяет наибольшую адекватность применения для их терапии препаратов стимулирующего типа действия и анксиолитиков [Александровский Ю.А., 1976; Арушанян Э.Б., 2003] или комбинации психостимуляторов и транквилизаторов [Ласков Б.И. и др., 1981; Незнамов Г.Г., 1987; Середенин СБ. Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П., 2007]. Наиболее обосновано применение указанных препаратов при относительно простых по структуре астенических нарушениях (первичные реактивные состояния и функциональная умственная недостаточность по Э.Б. Арушаняну (2003), а также в стрессогенных ситуациях и при утомлении, развивающемся у практически здоровых лиц при чрезмерных нагрузках [Бобков и др., 1984]. Для терапии структурно более сложных астенических расстройств при их сочетании с другими нарушениями, как правило, используются дополнительно и иные комплексы препаратов.
Однако использование психостимуляторов и анксиолитиков при астенических расстройствах связано с существенными ограничениями. При назначении для указанных целей типичных психостимуляторов амфетаминового ряда и производных фенилалкиламинов они связаны с проявлениями гиперстимуляции в виде усиления тревоги, эмоционального
напряжения, вегетативных расстройств и нарушений сна, с существенной индивидуальной вариабельностью действия препаратов, реализующейся в 10-20% случаев в развитии «парадоксального» седативного эффекта [Серейский М.Я., 1943; Закусов В.В., 1953; Александровский Ю.А., 1976], с развитием последействия, обусловленного истощением резерва катехоламинов [Бобков Ю.Г. и др., 1984], с аддиктивным потенциалом [Шабанов П.Д., 2002]. Позитивное влияние анксиолитиков, особенно бензодиазепинов, на эмоционально-гиперестетический компонент астенического синдрома часто сопровождается усилением истощаемости психической деятельности, углублением астении [Александровский Ю.А. и др., 1982; Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова Е.С. и др., 1995; Сафарова Т.П., 1997] и нарушений психофизиологических функций [Морозов И.С. и др., 1980; Середенин СБ. и др., 2007], опасностью формирования лекарственной зависимости [Шабанов П.Д., 2002].
В этой связи принципиально новым направлением в терапии астенических состояний является применение препаратов, разработанных и изученных в последние годы в ГУ НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН, сочетающих в спектре психотропной активности психостимулирующее и анксиолитическое действие и лишенных указанных выше побочных эффектов (гидазепама, мексидола, бемитила, афобазола) [Вальдман А.В. и др., 1985; Бойко С.С. и др., 1986; Воронина Т.А., 1992; Яркова М.А., 1996; Середенин СБ. и др., 1998].
В клинических исследованиях показана высокая эффективность этих препаратов, оказывающих терапевтическое влияние на оба основных компонента астенических расстройств - повышенную истощаемость и эмоционально-гиперестетические нарушения [Сафарова Т.П., 1997; Незнамов Г.Г. и др., 2001], что позволяет их рассматривать в качестве адекватной альтернативы другим, в том числе комбинированным, способам лечения .
В развитие поиска антиастенических средств в ГУ НИИ фармакологии
им. В.В. Закусова РАМН разработан новый препарат ладастен (первоначальное
название - бромантан), отличающийся по спектральным характеристикам и
механизму действия от указанных выше препаратов, обладающий сочетанием
психостимулирующих, анксиолитических, актопротекторных и
иммуностимулирующих свойств [Морозов И.С. и др., 1999-2001; Галушина Т.С, Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г., 1996; Яркова М.А., Воронин М.В., Середенин СБ., 2005].
Учитывая выявленный в экспериментальных исследованиях оригинальный спектр фармакологических эффектов и уникальный механизм действия ладастена, принципиально отличный от характеристик известных психостимуляторов и анксиолитиков, следующим логичным этапом в разработке препарата представлялось проведение клинико-фармакологического исследования для оценки особенностей его действия в качестве антиастенического средства, индивидуальной вариабельности эффектов,
эффективности, переносимости и определения перспективности для использования в медицинской практике.
Настоящее исследование проведено в соответствии с клинико-фармакологическим фрагментом темы НИР ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (№ 01.2.006 06601) и планами темы НИР «Создание лекарственных препаратов для селективной регуляции мембранно-рецепторных процессов» Федеральной научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» на 2002-2005 годы, блок 2 «Поисково-прикладные исследования и разработки», раздел «Технологии живых систем», подраздел «Медицина» (№ 01.200.2. 02821); разрешением Департамента государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Министерства здравоохранения Российской Федерации на проведение клинических исследований ладастена № 26 от 23 января 2003 г.
Цель исследования
Клинико-фармакологический анализ особенностей психотропного действия ладастена и разработка на его основе рекомендаций о перспективных направлениях применения препарата при терапии астенических расстройств.
Задачи исследования
-
Клинико-фармакологическое изучение особенностей действия ладастена при однократном и курсовом применении у больных с психогенными астеническими расстройствами.
-
Анализ индивидуальной вариабельности действия ладастена.
-
Изучение фармако-ЭЭГ характеристик действия ладастена.
-
Оценка влияния ладастена на показатели психофизиологического состояния.
-
Сравнительный анализ терапевтического действия, переносимости и эффективности ладастена, психомоторного стимулятора сиднокарба и актопротектора бемитила.
-
Обоснование рекомендаций о перспективных направлениях применения препарата у больных с астеническими расстройствами.
Научная новизна исследования
Впервые получено клинико-фармакологическое подтверждение данных экспериментальных исследований о наличии в спектре психотропного действия ладастена терапевтически значимого сочетания психостимулирующего и анксиолитического эффектов.
Получена фармако-ЭЭГ характеристика действия ладастена, объективизирующая результаты клинического анализа спектра психотропной активности препарата.
Показано, что ладастен обладает высокой эффективностью и переносимостью у больных с психогенными астеническими расстройствами.
Установлено позитивное влияние ладастена на параметры психофизиологического состояния у больных с психогенными астеническими расстройствами, подтверждающее его терапевтическую эффективность и отсутствие у препарата поведенческой токсичности. Выявлены различия в проявлении основных эффектов препарата от индивидуально-типологических особенностей больных.
Показаны преимущества ладастена по сравнению с сиднокарбом и бемитилом при лечении больных с психогенными астеническими расстройствами. На основании полученных данных обоснована перспективность практической реализации разработки ладастена в качестве антиастенического средства и определена целесообразность его дальнейшего клинического изучения при широком спектре астенических состояний различной этиологии.
Практическая значимость исследования
Разработаны рекомендации по практическому применению ладастена при терапии больных с психогенными астеническими расстройствами.
По результатам клинического исследования ладастена представлен отчет и получено разрешение Министерства здравоохранения и социального развития РФ №490 от 21.11.2007 на проведение III фазы расширенного клинического изучения препарата.
Полученные данные явились основой для разработки протокола III фазы мультицентрового клинического исследования препарата.
Результаты работы и рекомендации по применению ладастена при лечении больных с астеническими расстройствами внедрены и используются в научной деятельности и лечебной практике ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава», Клинической психиатрической больницы №12 Департамента здравоохранения города Москвы.
Основные сведения об апробации работы и публикациях
Результаты работы доложены на IV Всероссийской научно-практической конференции «Современные подходы к медико-психологической реабилитации лиц опасных профессий», (Москва 2004 г.), XIV Съезде психиатров России (Москва 2005 г.), симпозиуме, посвященном 75-летию ГосНИИИ ВМ МО РФ «Боевой стресс: механизмы стресса в экстремальных условиях» (Москва, 2005), Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (Москва, 2006 г.), 8th ECNP
Regional Meeting (Москва, 2005 г.), Ill Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007 г.), межлабораторных конференциях ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (Москва, 2007,2008 гг.)
Основные материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах.
Объем и структура работы
![Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс]](/i/i/4421/195755.png "Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс] Любимова Наталья Евгеньевна")
