Введение к работе
Актуальность работы. Проблема оценки роли физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике в виде инъекций, актуальна при местном их действии на все ткани, включая подкожно-жировую клетчатку, кровь, головной, спинной мозг и ликвор, в связи с непредсказуемостью последствий их прямого взаимодействия с ними (Стрелков Н.С. и соавт.. 2002; Тихомирова М.Ю., 2004). В частности, при инъекциях лекарств постинъекционные повреждения чаще всего касаются таких тканей, как кожа, подкожно-жировая клетчатка и скелетная мышца, поскольку они чаще других ощущают на себе прямое местное воздействие большинства лекарственных средств, вводимых в виде инъекций (Машковский М.Д., 2000; Харкевич Д.А., 2005). При этом физико-химическое состояние мозговой ткани и ликвора, с одной стороны, кожи, подкожно-жировой клетчатки и скелетной мышцы, с другой стороны, имеют существенные отличия друг от друга по температурному режиму, упругости, вязкости и ряду других показателей. В то же время, степень отличия лекарств и тканей друг от друга по физико-химическим показателям качества остается недостаточно изученной, несмотря на выпуск лекарств с определенным стандартом качества (Арзамасцев А.П. и соавт., 2002; Хабриев Р.У.,2005).
С другой стороны, все больше данных свидетельствует о том, что кислотность, осмотичность, вязкость и температурный режим отечественных и зарубежных растворов для инъекций могут иметь существенные отличия друг от друга, а также от соответствующих показателей качества многих тканей организма, для введения в которые производятся (Краснюк И.И., 1999; Витер В.И и соавт., 2003; Садилова ШЮ., 2003; Иванов СВ., 2004; Стрелкова Т.Н., 2004; Уракова Н.А., 2005). В связи с этим можно предположить, что непредсказуемость местного постинъекционного действия некоторых лекарственных препаратов, наблюдающаяся в неврологической практике, может быть обусловлена вариабельностью и недостаточной изученностью их физико-химических показателей качества.
Цель исследования. Конкретизировать значение некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств в процессах их местной внутритканевой фармакокинетики и фармакодинамики при подкожных и люмбальных инъекциях.
Задачи исследования. В работе были поставлены следующие задачи:
-
Определить перечень, дозы и клинические особенности введения растворов лекарственных средств в неврологической практике в виде инъекций.
-
Изучить диапазон температурного режима, удельного веса, вязкости, кислотности (щелочности) и ocMOTH4HOcrapjicrBojtoB лекарственных средств, применяемых в неврологической практике 9вттщ^щ^^~я
I БИБЛИОТЕКА |
-
Исследовать в модельных условиях in vitro особенности гравитационных процессов перемещения в спиномозговой жидкости растворов местных анестетиков и рентгеноконтрастных средств.
-
Экспериментально изучить роль кислотности и осмотичности растворов рентгеноконтрастных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств в формировании ими постинъекционного медикаментозного инфильтрата при подкожных инъекциях.
-
Разработать новые высокоэффективные и безопасные способы спиномозговой анестезии, экспертизы качества лекарств и выявления лекарственных средств в полостях организма, заполненных коллоидными жидкостями.
Научная новизна работы. В результате исследований физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике в виде инъекций, обнаружено, что многие показатели качества лекарств выходят за пределы диапазона, гарантирующего безопасное местное взаимодействие их с живыми тканями организма. Показано, что растворы многих качественных лекарственных средств, инъецируемые в клинических условиях под кожу, в скелетную мышцу, в кровь или в ликвор, имеют температуру ниже 37С, величину рН -ниже 7,4, величину осмотичности - значительно ниже или выше диапазона 280 - 300 мОсм/л воды, удельный вес - ниже 1,052 кг/л, показатель относительной вязкости - ниже 8 (показателей нормальной крови). Выяснено, что показатели удельного веса растворов местных анестетиков и рентгеноконтрастных средств, вводимых эндолюмбально, могут не соответствовать удельному весу ликвора, поэтому всплывают, либо тонут в нем, перемещаясь соответственно вверх, либо вниз от места пункционного введения.
В опытах in vitro с введением лекарств в полость, заполненную ликвором и иммитирующую спиномозговой канал, показано, что неравенство их плотности, температурный режим вводимого лекарства и изменение расположения полости в пространстве оказывают существенное влияние на процесс перемещения раствора лекарственного средства в ликворе. В частности, показано, что раствор 0,25% новокаина имеет меньший удельный вес, чем ликвор и кровь, поэтому всплывает в них кверху, а раствор 76% и 60% урографина является более тяжелым, чем кровь и спиномозговая жидкость, поэтому тонет в них и перемещается в нижний отдел полости, заполненной биологической жидкостью. Кроме этого, показано, что холодные растворы лекарственных средств имеют более высокий удельный вес, чем теплые, поэтому введение в ликвор холодных растворов местных анестетиков повышает вероятность их перемещения вниз.
Показано, что кожа и подкожно-жировая клетчатка передней стенки живота поросят обладает высокой чувствительностью к физико-химическим воздействиям лекарственной природы и удобна для экспериментальной фармакологической экспертизы качества лекарств.
В экспериментах на поросятах показано, что подкожные инъекции чрезмерно кислых и (или) чрезмерно гиперосмотичных растворов лекарственных средств способны вызывать неспецифическое постинъекционное повреждение кожи и подкожно-жировой клетчатки. Выяснено, что наиболее гиперосмотичными являются растворы 2,5% диклофенака натрия и растворы 76% урографина (обладающие осмотичностью в пределах 4000 мОсмоль/л воды), а наиболее кислыми являются растворы 5% пиридоксина, 5% тиамина хлорида и 0,5% кавинтона (обладающие кислотностью в пределах рН 2,5 - 4,0), поэтому подкожные инъекции этих средств сопровождаются наиболее выраженным воспалением кожи и подкожно-жировой клетчатки.
Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон физико-химических показателей качества лекарств, наиболее часто назначаемых в неврологической практике в виде инъекций. Показано, что эти препараты вводятся в мягкие ткани в различных объемах, с различной кислотностью, осмотичностью, вязкостью, температурой и удельным весом, что влияет на процессы их постинъекционной внутритканевой фармакокинетики и фармакодинамики в мягких тканях и в ликворе.
Предложен высокоэффективный и безопасный способ спиномозговой анестезии, основанный на обеспечении надежности перемещения раствора анестетика внутри спиномозгового канала в сторону крестца. Для этого в спиномозговой канал в сидячем положении пациента предлагается вводить смесь, состоящую из равных объемов раствора 1% местного анестетика, раствора 2% натрия хлорида и ликвора пациента, и охлажденную до 18 -20С.
Предложен новый экспериментальный фармакологический способ экспертизы качества лекарств. Для этого предлагается произвести инъекцию анализируемого раствора под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта «лимонной корочки», а затем определить динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений дать заключение о низкой безопасности препарата и возможности провоцирования им постинъекционого некроза мягких тканей.
Разработан способ прижизненного или посмертного выявления лекарственного препарата в той или иной полости организма. Для этого предварительно инструментальными методами определяют форму полости и ее наибольшую протяженность, фиксируют часть тела, в которой находится эта полость, в таком положении, при котором наибольший размер полости совпадает с вертикальной плоскостью, затем через 1-2 минуты пунктируют самую нижнюю, самую верхнюю и среднюю части полости, аспирируют жидкость и анализируют ее содержимое.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Растворы лекарственных средств, применяемые в неврологической практике в виде инъекций в мягкие ткани и спиномозговую жидкость и
произведенные в полном соответствии с требованиями фармакопейных статей, имеют сумму физико-химических показателей качества, отличающую их от физико-химического состояния подкожно-жировой клетчатки и ликвора, что при чрезмерном отличии может лежать в основе местного постинъекционного медикаментозного повреждения этих тканей.
2. Сочетание закисляющей, гиперосмотической и денатурирующей
активности растворов лекарственных средств снижает их безопасность,
поскольку повышает выраженность их местного постинъекционного
неспецифического повреждающего действия на ткани.
3. Растворы местных анестетиков могут быть легче или тяжелее ликвора,
поэтому при спиномозговой анестезии они могут всплывать или тонуть в
нем. занимая соответственно самые верхние или самые нижние отделы
спиномозгового канала, что объясняет клиническую нестабильность
эффективности и безопасности спиномозговой анестезии.
Внедрение в практику. Разработанные способы экспертизы качества лекарств, спиномозговой анестезии и выявления лекарств в полостях организма, заполненных коллоидными жидкостями, используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами, клиническими ординаторами и курсантами на кафедрах общей и клинической фармакологии, а также судебной медицины Ижевской государственной медицинской академии. Кроме этого, эти способы внедрены в работу неврологического отделения республиканской клинической больницы № 1 города Ижевска и республиканского бюро судебно-медицинской экспертизы республики Удмуртии.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, подано 3 заявки на изобретения, получено 1 положительное решение о выдаче патента на изобретение.
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научной конференции «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 9-Ю сентября, 2004), на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эфферентная иммунокоррегирующая терапия в хирургической практике» (Ижевск. 2004), на Пятом конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человека» (Томск, 20-21 мая 2004 г.), на Первой конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 12-14 октября 2005 г.).
Объем и структура работы. Диссертация объемом 154 страницы, иллюстрирована 12 таблицами, 8 рисунками, 2 фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список состоит из 282 библиографических названий (182 отечественных и 100 зарубежных).
![Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс]](/i/i/4421/195755.png "Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс] Любимова Наталья Евгеньевна")
![Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии [Электронный ресурс]](/i/i/4258/182090.png "Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии [Электронный ресурс] Соколова Наталья Вадимовна")
