Содержание к диссертации
Введение
2. Современное состояние проблемы медикаментозного изменения! текучести крови в операционной ране в детской хирургической практике 15
2.1. Клинический диапазон анатомо-физиологических особенностей состояния мягких и твердых тканей операционных ран у взрослых и детей 17
2.2. Особенности местного и резорбтивного действия лекарственных средств, используемых для изменения текучести крови в области кровоточащих ран 28
2.3. Требования, предъявляемые к физико-химическим показателям качества лекарственных средств, вводимых для оптимизации гемостаза при паренхиматозных кровотечениях у взрослых и детей 33
3. Материалы и методы исследования 50
3.1. Методика ретроспективного анализа качества лекарственных
средств, применяемых для регуляции текучести крови в области хирургических ран 50
3.2. Методика определения величины объема, температурного режима, осмотической и кислотной активности растворов лекарственных средств, предназначенных для инъекционного и местного применения 51
3.3. Методики изучения свертывающей и противосвертывающей систем крови доноров 53
3.4. Оценка рассасывания постинъекционных клетчаточных инфильтратов в экспериментах на лабораторных животных 54
3.5. Методики экспериментального моделирования паренхиматозных кровотечений из мягких и твердых тканей и изучения локальной кровоостанавливающей активности лекарственных средств 56
3.6. Методика морфологического исследования эритроцитов in vitro до и после введения в порцию крови растворов лекарственных средств 58
3.7. Методика исследования in vivo транспортной функции эпителия ротоглотки лягушек 59
3.8. Методика статистической обработки результатов исследований 60
4. Изучение физико-химических факторов действия лекарственных средств на текучесть крови при хирургических вмешательствах в условиях детского хирургического стационара 61
4.1. Определение хирургических проблем, связанных с местным действием лекарственных средств на ткани в области хирургических ран у пациентов детского возраста 61
4.2. Определение перечня и качества лекарственных средств, применяемых для остановки паренхиматозных кровотечений при хирургических вмешательствах у пациентов детского возраста 67
4.3. Выявление in vitro физико-химических показателей качества лекарственных средств, наиболее существенно изменяющих текучесть крови 75
5. Экспериментальное изучение роли физико-химических факторов местного действия препаратов на состояние крови и других тканей 86
5.1. Местное действие раствора 3% перекиси водорода, 96% этилового спирта, порошков танина, лимонной и аскорбиновой кислоты на продолжительность истечения и массу теряемой крови при острых печеночных и почечных кровотечениях в условиях ишемии кровоточащей области 86
5.2. Влияние раствора 3% перекиси водорода, 96% этилового спирта, порошков танина и ацетилсалициловой кислоты на продолжительность и массивность кровопотери при острых селезеночных кровотечениях в условиях ишемии кровоточащей области 90
5.3. Действие локальной гипо- и гипертермии, кислотности, гиперосмотической, вяжущей и денатурирующей активности препаратов, а также гипотензии и ишемии на текучесть крови и функциональное состояние эпителия 93
5.4. Изучение на 2-х месячных поросятах влияния величины объема и осмотической активности растворов натрия хлорида на процесс формирования и рассасывания постинъекционных инфильтратов при подкожных и внутримышечных инъекциях 97
6. Разработка способов остановки кровотечений за счет местных медикаментозных воздействий на кровь и другие ткани 102
6.1. Разработка способа остановки паренхиматозных кровотечений за счет денатурации крови в ране 102
6.2. Разработка способов остановки кровотечений за счет создания тугого медикаментозного инфильтрата, понижения системного артериального давления, обдувания раны сухим теплым воздухом и присыпания порошком танина 106
7. Обсуждение результатов 116
8. Заключение 136
9. Выводы 139
10. Практические рекомендации 141
11. Список литературы 142
- Особенности местного и резорбтивного действия лекарственных средств, используемых для изменения текучести крови в области кровоточащих ран
- Методика определения величины объема, температурного режима, осмотической и кислотной активности растворов лекарственных средств, предназначенных для инъекционного и местного применения
- Определение перечня и качества лекарственных средств, применяемых для остановки паренхиматозных кровотечений при хирургических вмешательствах у пациентов детского возраста
- Влияние раствора 3% перекиси водорода, 96% этилового спирта, порошков танина и ацетилсалициловой кислоты на продолжительность и массивность кровопотери при острых селезеночных кровотечениях в условиях ишемии кровоточащей области
Введение к работе
Актуальность темы. Раневые кровотечения, возникающие в детском
организме при хирургических вмешательствах, чаще всего удается
эффективно остановить механическими способами посредством перевязок и
сдавливаний кровеносных сосудов в ране. Однако эти способы не всегда
обеспечивают в детской хирургии достижение эффективного, срочного и
окончательного гемостаза при паренхиматозных кровотечениях,
возникающих при ранениях и травмах таких органов, как селезенка, печень и
почки. Трудности гемостаза при паренхиматозных кровотечениях у детей
нередко приводят к массивной кровопотере, к необходимости интенсивной
фармакотерапии с применением кровоостанавливающих,
плазмозамещающих и прочих лекарственных средств, а иногда и к необходимости удаления кровоточащего органа (Михайлов И.Б., 2001; Каркищенко Н.Н. и соавт., 2001; Харкевич Д.А., 2007; Машковский М.Д., 2007; Jacob L.S., 1996). При этом резервы в оптимизации процессов тромбообразования в ранах паренхиматозных органов могут быть найдены путем изучения роли физико-химических факторов взаимодействия лекарств с кровью (Ураков А.Л. и соавт., 2008).
Исследованиями последних лет доказано, что особенности локальной фармакокинетики и фармакодинамики многих лекарственных средств, выявляемые на путях введения в детский организм, зависят в значительной мере от качества лекарств и степени соответствия их физико-химических показателей качества физико-химическому состоянию тканей (Стрелков Н.С. и соавт., 2005). Причем более всего они определяются такими факторами взаимодействия, как температурный режим, кислотность, осмотичность, удельный вес и вязкость (Стрелкова Т.Н., 2004; Бояринцева А.В., 2004; Стрелков Н.С. и соавт., 2006; Ураков А.Л. и соавт., 2006; 2007). Однако, роль этих и других физико-химических показателей качества кровоостанавливающих, плазмозамещающих, антисептических и прочих
7 лекарственных средств в их действии на текучесть крови, истекающей из
ран паренхиматозных органов, остается недостаточно изученной.
Цель работы. Усовершенствование выбора и способов местного применения лекарственных средств при паренхиматозных кровотечениях за счет выяснения роли физико-химических факторов взаимодействия в изменении текучести крови.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:
1. Провести ретроспективный анализ встречаемости и локализации
паренхиматозных кровотечений, перечня и технологий местного
применения кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих
лекарственных средств у пациентов детского возраста с
абдоминальными травмами. ^
Изучить диапазон значений температурного режима, кислотности, осмотической активности, концентрации и вязкости кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств, наиболее часто применяемых в детской хирургии при паренхиматозных кровотечениях.
Изучить влияние величины системного артериального давления, интенсивности кровоснабжения раневой поверхности, температурного режима крови и степени разведения ее растворами плазмозамещающих жидкостей на массивность кровопотери, продолжительность кровотечения и показатели свертываемости плазмы и разработать способы остановки паренхиматозных кровотечений.
Изучить влияние на текучесть крови и на состояние эритроцитов таких физико-химических факторов местного действия кровоостанавливающих, плазмозамещающих, антисептических и прочих лекарственных препаратов, как закисляющая и осмотическая активность.
Изучить влияние величины объема и осмотической активности растворов натрия хлорида на динамику размеров постинъекционных инфильтратов, возникающих при подкожных и внутримышечных инъекциях,
8
а также изучить возможность использования медикаментозной
инфильтрации тканей для пережатия кровеносных сосудов и остановки
кровотечений.
Научная новизна работы. Показано, что в период с 1998 по 2007 годы в детской республиканской клинической больнице города Ижевска была оказана хирургическая помощь 96 детям, получившим абдоминальные травмы, сопровождавщиеся желудочно-кишечными кровотечениями, а таюке кровотечениями печени, селезенки и почек. Пострадавшие имели возраст от 5 месяцев до 14 лет, массу тела от 6 кг до 60 кг, в момент поступления в клинику находились в состоянии шока различной степени тяжести, имели кровопотерю, составляющую от 10 до 40% от объема циркулирующей крови. В процессе оказания хирургической помощи один ребенок умер, остальные были выписаны в удовлетворительном состоянии, но для спасения жизни 11 детей при селезеночных кровотечениях у них была удалена селезенка. Всем пострадавшим вводился практически один и тот же перечень плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств в одинаковых лекарственных формах и с использованием устройств, предназначенных для введения в организм взрослых пациентов.
В результате проведенных исследований клинического диапазона
некоторых физико-химических показателей качества крови, теряемой при
хирургических кровотечениях, и растворов некоторых
кровоостанавливающих и плазмозамещающих лекарственных средств,
вводимых в кровь, обнаружено их несоответствие друг другу. При этом
показано, что физико-химические показатели качества
кровоостанавливающих препаратов, вводимых и в вену, и в кровоточащую область при паренхиматозных кровотечениях, не отличаются друг от друга. В частности, и те, и другие имеют температурный режим ниже 37С (нормального показателя температуры крови), величину рН - ниже 7,38 (нормального показателя изощелочности плазмы крови), величину
осмотичности - выше 280 - 300 мОсмоль/л воды (диапазона
изоосмотичности плазмы крови), показатель относительной вязкости - ниже 8 (нормального показателя относительной вязкости крови). Показано, что введение в кровь плазмозамещающих жидкостей снижает ее вязкость, интенсивность коагуляции плазмы, повышает массивность кровопотери и продолжительность раневых кровотечений.
Кислыми оказались растворы 5 и 10% глюкозы для инфузионного введения (рН 3,0-4,1), полиглюкин, реополиглюкин (рН 4,0 - 6,5), раствор 0,9% натрия хлорида, раствор Рингера (рН 4,5 - 7,0).
Гиперосмотическими оказались растворы 10% кальция хлорида и 12,5% этамзилата, 10% глюкозы, инфезол 40, желатиноль. Наиболее близкими к уровню изоосмотичности плазмы оказались раствор Рингера, растворы 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, 6% хаес-стерила и полиглюкин. Гипоосмотическими оказались ацесоль и дисоль.
В опытах на наркотизированных беспородных собаках и кошках с селезеночными, печеночными и почечными кровотечениями показано значение величины системного артериального давления и кровоснабжения раневой поверхности. Установлено, что временная обратимая ишемия и нагревание кровоточащей области до +42 - +45С способствуют свертыванию крови в ране и обеспечивают гемостаз при паренхиматозных кровотечениях.
В опытах на бодрствующих 2-х месячных поросятах породы ландрас с подкожными и внутримышечными инъекциями показано значение показателей концентрации, величины осмотической активности и объема растворов натрия хлорида для динамики размеров постинъекционного медикаментозного инфильтрата. Выяснено, что подкожные инъекции 1-10 мл растворов 0,45 - 2% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 15 - 35 минут, инъекции растворов 3 -4% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 40 - 70 минут, а подкожные инъекции растворов 5 - 10% натрия хлорида
10
вызывают образование инфильтратов, которые через 6
минут начинают воспаляться, через 10-15 минут воспаление инфильтрата
приобретает необратимый характер, после чего они некротизируются.
Показано, что внутримышечные инъекции 1 — 10 мл растворов 0,45 - 2%
натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за
0,5 - 2 минуты, инъекции растворов 3 - 4% натрия хлорида вызывают
образование инфильтратов, рассасывающихся за 3 - 4 минуты, а
внутримышечные инъекции растворов 5 - 10% натрия хлорида вызывают
образование инфильтратов, которые рассасываются практически бесследно
за 6- 10 минут.
В опытах на наркотизированных и гепаринизированных беспородных
собаках с ранением селезенки и экстракцией премоляров нижней челюсти
изучена возможность использования медикаментозной инфильтрации ткани
селезенки и клетчаточной ткани, окружающей питающие кровеносные
сосуды, для пережатия артерий и остановки кровотечений. Исследована
динамика рассасывания постинъекционных инфильтратов в ткани и
клетчатке сосудистой ножки селезенки, а также в клетчатке крылочелюстной
области экспериментальных животных с учетом величины объема и
осмотической активности вводимого раствора натрия хлорида. Показана
низкая кровоостанавливающая эффективность данного способа при
паренхиматозных кровотечениях и высокая кровоостанавливающая
эффективность при луночковых кровотечениях из нижней челюсти.
Выяснено, что одномоментная инъекция от 10 до 20 мл раствора 2 - 5 - 10%
натрия хлорида в клетчатку крылочелюстной области обеспечивает создание
тугого медикаментозного инфильтрата, рассасывающегося через 25 — 65
минут и временно пережимающего нижнюю альвеолярную артерию с
остановкой истечения крови при луночковом кровотечении из нижней
челюсти на срок от 1 до 20 минут. Полученные результаты позволили
разработать способ кратковременного пережатия нижнечелюстной артерии
за счет медикаментозной инфильтрации клетчатки при инъекции в нее
гипертонического раствора натрия хлорида. Помимо этого анализ клинических вариантов анатомо-функционального состояния твердых и мягких тканей нижней челюсти детей в норме и патологии позволил выявить участок нижнечелюстной артерии, наиболее выгодно расположенный для механического пережатия. Показано, что при атрофии жевательной мышцы пережать нижнечелюстную артерию можно пальцем руки с надетым на него наперстком.
Практическая значимость работы. В результате проведенных
исследований конкретизированы клинические диапазоны объемов
кровопотери у детей с паренхиматозными кровотечениями при
абдоминальных травмах, объемов вводимых им плазмозамещающих
жидкостей и интенсивности производимых инфузионных вливаний.
Конкретизирован клинический диапазон физико-химических показателей
качества кровоостанавливающих и плазмозамещающих лекарственных
средств, наиболее часто применяемых в практике детских хирургов при
паренхиматозных кровотечениях. Показано отсутствие учета оптимальных 1
соотношений между величинами объемов производимых инфузий и объемов циркулирующей крови у пациентов, несоответствие диапазонов показателей кислотности, вязкости, осмотической активности и температуры вводимых плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств диапазону оптимального физико-химического воздействия на кровь, циркулирующую по кровеносным сосудам или истекающую из них в ранах, что нужно учитывать при введении их в кровь для оказания местного или общего действия.
Данные экспериментальных и лабораторных исследований позволяют рекомендовать для остановки паренхиматозных кровотечений уменьшение степени кровоснабжения кровоточащего органа путем снижения системного артериального давления с помощью гипотензивных препаратов, либо путем создания ишемии кровоточащей области за счет окклюзии кровеносных сосудов с помощью механического пережатия органа или создания в нем
12
тугого медикаментозного инфильтрата, сгущение и
свертывание крови в ране путем обдувания ее потоком теплого сухого
воздуха с порошком танина, аскорбиновой, лимонной или
ацетилсалициловой кислоты, либо путем прижигания 96% этиловым
спиртом. Такое физико-химическое воздействие уменьшает интенсивность
истечения крови из зияющих сосудов и ускоряет свертывание крови в ране
независимо от ее свертывающей способности.
Для остановки мандибулярных кровотечений предложена одномоментная инъекция в крылочелюстное пространство ротовой полости 10-20 мл раствора 2-5% натрия хлорида комнатной температуры, что создает тугой инфильтрат, который кратковременно пережимает нижнюю альвеолярную артерию и временно прекращает кровоснабжение нижней челюсти. Остановка истечения крови в ране на срок, превышающий время ее свертывания, способствует свертыванию крови в ране и останавливает кровотечение. Для остановки кровотечения из нижней челюсти при атрофии жевательной мышцы предложено надавливание ребром наперстка, надетого на палец руки, вглубь нижнечелюстной вырезки в восходящей части нижней челюсти, что позволяет пережать находящуюся там нижнюю альвеолярную артерию.
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Подмосковье, 13-16 марта 2006 г.) и на межкафедральном совещании сотрудников кафедры хирургических болезней детского возраста и кафедры общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии в марте 2008 году.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Текучесть и свертываемость крови при местном действии на нее кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств могут изменяться под влиянием таких физико-химических факторов,
13
как температурный режим, показатели кислотности,
осмотической активности, вязкости и объема вводимых препаратов.
Наиболее существенно способствуют свертыванию крови и плазмы
гипертермия и гиперкислотность вводимых лекарств. Гиперосмотическая
активность препаратов может стать одной из вероятных причин чрезмерного
сморщивания эритроцитов и постинъекционного некроза подкожно-жировой
клетчатки.
Гипотензия, ишемия кровоточащей области, обдувание ее теплым сухим воздухом в смеси с порошком танина, лимонной, аскорбиновой или ацетилсалициловой кислоты, а также прижигание раны 96% этиловым спиртом уменьшают массивность и интенсивность кровопотери и способствуют свертыванию крови в ране при паренхиматозном кровотечении. Свертывание крови в ране паренхиматозного органа за счет локального денатурирующего медикаментозного воздействия может быть оправдано при паренхиматозном кровотечении, осложненном пониженной свертываемостью крови.
Инъекционное введение в скелетную мышцу, ткань селезенки 1-10 мл растворов 0,45 - 10% натрия хлорида формируют в них медикаментозный инфильтрат, рассасывающийся практически бесследно за период до 10 минут. Подкожные инъекции 1 - 10 мл 0,45 — 4% натрия хлорида формируют в подкожно-жировой клетчатке медикаментозный инфильтрат, рассасывающийся практически бесследно за период от 10-15 минут до 1 часа, а подкожные инъекции 1 - 10 мл растворов 5 - 10% натрия хлорида вызывают образование в клетчатке не рассасывающегося медикаментозного инфильтрата воспалительного характера, завершающегося некрозом.
Инъекция в клетчатку крылочелюстной области до 20 мл раствора 2 — 10% натрия хлорида комнатной температуры ведет к кратковременному формированию тугого медикаментозного инфильтрата, способного пережать нижнюю альвеолярную артерию и остановить мандибулярное кровотечение.
14 Внедрение в практику. Разработанные способы остановки
паренхиматозных кровотечений при хирургических кровотечениях
используются при чтении лекций и проведении практических занятий со
студентами на кафедрах общей и клинической фармакологии,
хирургических болезней детского возраста, а также с интернами,
клиническими ординаторами и курсантами Ижевской государственной
медицинской академии. Кроме этого, способы остановки кровотечений и
способ пережатия нижней луночковой артерии внедрены в работу МУЗ
«Городская клиническая больница № 1» города Ижевска.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы (в том числе З в журналах, рекомендованных ВАК), получен 1 патент на изобретение.
Объем и структура работы. Диссертация объемом 170 страниц, иллюстрирована 19 таблицами, 5 рисунками и 3 фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 251 библиографических названий (189 отечественных и 62 зарубежных авторов).
^
Особенности местного и резорбтивного действия лекарственных средств, используемых для изменения текучести крови в области кровоточащих ран
Абсолютное большинство статей и книг о лекарственных средствах содержит информацию о фармакокинетике и фармакодинамике кровезаменителей, плазмозаменителей и кровоостанавливающих лекарственных средств в виде общего их влиянии на весь организм без указания возрастных и половых отличий пациентов и особенностей местного действия лекарств на те или иные ткани организма, включая кровь (Машковский М.Д., 2000; Харкевич Д.А., 1999, 2003; Государственный реестр лекарственных средств. Т.2. Типовые клинико-фармакологические статьи., 2000; Tripathi K.D., 1994; Jacob L.S., 1996). При этом авторы исходят из того, что крове- и плазмозамещающие жидкости предназначены не для абсолютной и долговременной замены крови или плазмы, а лишь для объемного и кратковременного замещения ими плазмы или крови, утраченных организмом при острых кровопотерях, а также при шоке различного происхождения, нарушениях микроциркуляции, интоксикациях и других процессах, связанных с ухудшением гемодинамики во всем организме.
Несмотря на то, что некоторые из этих лекарственных средств иногда называют кровезаменителями, эти препараты не могут выполнить целиком абсолютно все функции крови (Машковский М.Д.,2007;1 Heis М.М.,2000). Кроме этого, эти препараты чаще всего не содержат форменных элементов крови и энергетических источников питания, поэтому представляют собой не живую клеточную ткань, а мертвый водный раствор, предназначенный для регуляции процессов кровоснабжения (гемодинамики), водно-солевого и кислотно-основного обменов, что достигается за счет разведения циркулирующей крови (Государственный реестр лекарственных средств.Т.2. Типовые клинико-фармакологические статьи. 2000; Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, 2004; Griffith С.А., 1986; Ducey J.P. e.al., 1989).
Широкое применение в качестве универсального и безопасного плазмозамещающего средства имеет изотонический 0,9%-ый раствор натрия хлорида (Серов В.Н. и соавт., 2005). . Считается, что он лишен отрицательного физико-химического воздействия на кровь, и его часто называют «физиологическим». Однако, раствор 0,9% натрия хлорида не содержит никаких других неорганических и органических соединений, необходимых для сохранения физиологических функций плазмы. Кроме этого, данный препарат состоит в основном из воды, качество которой и предопределяет качество раствора. А качество воды у всех производителей всегда разное.
Показано, что данный препарат у некоторых производителей может обладать выраженной пирогенностью (Михайлов И.Б., 2003; Машковский М.Д., 2000; Государственный реестр лекарственных средств. Т.2. Типовые клинико-фармакологические статьи, 2000; Харкевич Д. А., 2003; Машковский М.Д., 2007; Государственный реестр лекарственных средств. Т.2. Типовые клинико-фармакологические статьи, 2000; Харкевич Д.А., 2003) и различной осмотической активностью (Рязанцева Т.П., 2003).
Раствор натрия хлорида для инъекционного ведения может иметь не только 0,9%, но и 0,45%о и 10% соли. Гипо- и гипертонические растворы также выпускается в герметически укупоренных флаконах по 200 и 400 мл (Государственный реестр лекарственных средств. Т. 1,2002). Гипотонический раствор может вводиться в кровеносное русло до 1500 мл в сутки при гипергликемической коме или гиперосмотическом синдроме (Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н., 1993). Гипертонический раствор рекомендуется вводить в вену до 10 — 20 мл, а чаще всего его вводят в гнойные раны для промывания их от гноя и дезинфекции, поскольку такой раствор хлорида натрия обладает антисептическим действием (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, 2004; Ducey J.P. e.al., 1989; DubickM.A. e.al., 1995).
Помимо растворов натрия хлорида в роли плазмозаменителя широко применяются изотонические (4,5 - 5%) и гипертонические (10 - 40%) растворы глюкозы. Изотонические растворы вводятся внутривенно и под кожу до 2000 мл в сутки, гипертонические растворы вводят внутривенно от 20 до 300 мл в сутки. Под кожу и в вену растворы вводят медленно, по нескольку капель в минуту (Калинин М.А., 2004; Сиразиев И.Ш., 2004; Шафиков И.З., 2004; Назаров А.В. ис оавт., 2005).
Несмотря на то, что многие физико-химические показатели качества этих препаратов не учитываются при описании их фармакокинетики и фармакодинамики в кровеносном русле (Машковский М.Д., 2007), имеются единичные сведения о том, что показатели кислотности и осмотичности их иногда не соответствуют показателям плазмы крови здорового человека (Рязанцева Т.П., 2003; Стрелков Н.С. и соавт.,2001, 2002, 2003; Назаров А.В. и соавт., 2005).
С целью уменьшения и прекращения кровопотери в кровоточащую рану при открытых паренхиматозных кровотечениях могут вводиться специальные лекарственные средства. Среди них наиболее известны прямые коагулянты (тромбин, пленка, губка фибринная изогенная и тахокомб) (Каркищенко Н.Н., 2001; Кривошеев А.Б. и соатв., 2004; Currie L.J. e.al., 2001). Помимо этих средств в рану могут быть введены вяжущие (танин) и сосудосуживающие средства (такие, например, как нафтизин, мезатон, адреналина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид и 4%-ный раствор хлорида калия) (Каркищенко Н.Н., 1996; Ураков А.Л., 1995; Трушин В.Б., 2003; Кондратенко Г.Г., 2004; Белозерская Г.Г. и соавт., 2004; Марченко В.Т. и соавт., 2005; Никитин Е.Н., и соавт., 2006; Фомин B.C., 2007).
Тромбин как кровоостанавливающий препарат представляет собой стерильный белый аморфный порошок, заключенный в ампулу или флакон и предназначенный для приготовления раствора, которым при комнатной температуре орошается кровоточащая поверхность. Для приготовления раствора тромбина применяют 0,9%-ный раствор натрия хлорида. Активность тромбина выражают в единицах активности (ЕА). За 1 ЕА принята активность такого количества препарата, которое способно свернуть 1 мл свежей плазмы за 30 сек при 37 С (Машковский М.Д., 2000). Пленка и губка фибринная изогенная представляет собой соответствующую пористую массу, которую вводят в рану вместо ватно марлевого тампона, поскольку ее можно оставить в ней, так как под действием тканевых ферментов она со временем рассасывается (Машковский М.Д., 2000).
Методика определения величины объема, температурного режима, осмотической и кислотной активности растворов лекарственных средств, предназначенных для инъекционного и местного применения
Величины объемов растворов лекарственных средств, предназначенных для местного и инъекционного применения, определены с использованием измерительных пипеток. Температурные режимы применяемых лекарств определены с помощью ртутных термометров. Осмотичность растворов лекарственных средств определена с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия), работающего на криоскопическом принципе. Прибор регистрирует температурный режим исследуемого раствора, при котором начинается его кристаллизация (замерзание). При этом исходят из того, что чем выше осмотическая активность раствора, тем более низкой будет температура его замерзания.(Веуап D.R., 1978; Александров Г.В. и соавт., 1980). Шкала измерений прибора откалибрована непосредственно в единицах осмотической активности (мОсмоль/л воды).
Для измерения осмотичности раствора лекарственного средства использовали 0,2 мл препарата. Для этого испытуемый раствор помещали в пластиковую пробирку типа Эппендорф объемом 5 мл, пробирку закрепляли на измерительном датчике и помещали его в ячейку, охлаждение которой проводилось с помощью элемента Пелтье. После этого фиксировали время и начинали охлаждать пробирку. При достижении раствором лекарственного средства близкой к замерзанию температуры прибор подавал звуковой сигнал и автоматически подавал в раствор исследуемого лекарственного средства кристаллик льда, служащий центром кристаллизации, происходящей при определенной температуре, регистрируемой датчиком прибора.
Предварительная калибровка по эталонному раствору хлорида натрия с осмотичностью 300 мОсм/л воды и по бидистиллированной воде с осмотичностью 0 мОсм/л воды дает возможность с помощью специального алгоритма автоматически переводить температуру замерзания раствора в величину осмотической концентрации, которая выводится на дисплей прибора в виде цифр осмотической активности, выраженных в миллиосмолях на литр воды. Растворы с суммарной концентрацией веществ выше 2% разводили в 2 и более раза бидистиллированной водой для уменьшения их концентрации до 1%. Для измерения величины рН растворов лекарственных средств использован потенциометрический метод. Измерения производили с помощью универсального ионометра ЭВ-74. В качестве активных электродов использованы протон-селективные электроды, соответствующие определенным диапазонам рН. В качестве электрода сравнения использован хлорсеребряный электрод заводского изготовления. Кислотность растворов лекарственных средств определяли путем сравнения потенциала электродов, погруженных в исследуемый раствор, с потенциалом, полученным в стандартном буферном растворе с известным значением рН.
Подготовку прибора и электродов к исследованиям проводили согласно инструкции, приложенной к прибору. Калибровку ионометра осуществляли с помощью шкалы стандартных буферных растворов (Государственная Фармакопея СССР, изд. 11. В. 1), рН определялась при 25±2С. Время установления показаний прибора 2 минуты. В клинических условиях использована кровь 5-ти взрослых доноров. Кровь забиралась из локтевой вены в силиконовую пробирку, содержащую раствора 3,8% цитрата натрия. Соотношение объемов крови и раствора цитрата натрия составляло 9:1. Затем кровь центрифугировали при 1200 g в течение 15 минут, надосадочную жидкость сливали и использовали в течение 2-х часов для исследования в роли обедненной тромбоцитами плазмы. Исследование содержания фибриногена, определения активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени, тромбинового времени и протромбинового времени свертывания плазмы крови проведено с использованием стандартных лабораторных методик и коагулометра CGL 2110 фирмы СОЛАР (Республика Беларусь) (Баркаган З.С., Момот А.П., 1999; Туленков A.M., 2003).
При этом измерение изменений показателей проводилось сразу после кровопускания, через 60 и 120 минут после внутривенного введения 500 мл раствора 0,9% натрия хлорида
Помимо этого в работе использована цитратная плазма 4-х доноров, заготовленная станцией переливания крови города Ижевска. Проведено исследование толерантности плазмы к гепарину (ТПГ), тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена (Ф), суммарная фибринолитическая активность плазмы (СФАП), концентрация фибринмономеров (ФМ) по общепринятым методикам (Ураков А.Л. и соавт., 1984).
Эксперименты проведены в условиях лицензированного вивария ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава» на наркотизированных беспородных собаках обоего пола массой 10 - 25 кг и бодрствующих 2-х месячных поросятах обоего пола породы ландрас массой 5 - 7 кг. Инъекции растворов лекарственных средств в клетчатку крыловидночелюстного пространства собак и в подкожно-жировую клетчатку (ПЖК) живота поросят производили в дневное время суток одноразовыми шприцами «Шприц двухдетальный 0,7x38 мм типа Луер 5Б мл/ml» производства «TYUMEN-MEDICO» (партия К133) в строгом соответствии с общепринятыми технологиями при соблюдении условий асептики и антисептики.
В работе использованы готовые растворы для инъекций лекарственных средств разных производителей и серий, отвечающие своим качеством требованиям соответствующих фармакопейных статей и снабженные сертификатами качества и паспортами лекарственных средств установленного образца. Все лекарственные средства прошли процедуру сертификации в Республиканской контрольно-аналитической лаборатории МЗУР.
Определение перечня и качества лекарственных средств, применяемых для остановки паренхиматозных кровотечений при хирургических вмешательствах у пациентов детского возраста
Нами проведено ретроспективное исследование карт стационарных больных хирургического и травматологического отделений ДРКБ г. Ижевска, поступивших на стационарное лечение в 1998 - 2007 годах. Анализировали соотношение между объемом крови, теряемой при кровотечениях, ОЦК и объемом растворов плазмозамещающих лекарственных средств, введенных внутривенно на протяжении операции и первых 24 часов.
Оказалось, что во время операции в группе со значительной кровопотерей подростки (в возрасте с 10 до 15 лет) теряли от 500 до 1500 мл крови. Объем внутривенных вливаний в период операции составлял от 1200 до 2500 мл. Затем на протяжении первых суток дополнительно к этому объему каждому взрослому пациенту было внутривенно введено еще от 400 до 1600 мл инфузионных растворов. В среднем в период операции пациенты этой группы теряли 636,2 ± 12,23 (Р 0,05, п = 47) мл крови, а в вену им в период хирургического лечения вводилось 1567,8 ± 75,68 (Р 0,05, n = 47)мл растворов плазмозамещающих лекарственных средств. Затем на протяжении первых суток в вену им вводилось 951,2 ± 38,04 (Р 0,05, n = 47) мл растворов плазмозамещающих жидкостей.
Анализ интервала времени, прошедшего между окончанием операции и началом внутривенного введения первого раствора, показал, что инъекционные введения были произведены в промежутке от 0 до 1,5 часов, хотя в среднем этот промежуток составил 17 ± 0,8 мин (Р 0,05, n = 47). В 47 случаях вводился раствор 10% глюкозы, в 32 - раствор Рингера, а в 11 - 0,9% раствор натрия хлорида. Объем введенных плазмозамещающих жидкостей был равен 200 мл.
Анализ врачебных назначений выявил, что применялись следующие плазмозамещающие, кровоостанавливающие и прочие лекарства: 1. Раствор натрия хлорида 0,9% - 200 мл 2. Раствор глюкозы 5% - 200 мл 3. Раствор глюкозы 10% - 200 мл 4. Раствор Рингера 150 мл 5. Полиглюкин 200 мл 6. Реополиглюкин 200 мл 7. Желатиноль 200 мл 8. Свежезамороженная плазма 150 мл 9. Стабизол 200 мл 10. Плазма-лит 250 мл 11. Альбумин 250 мл 12. Ацесоль 100 мл 13. Дисоль 200 мл 14. Инфезол 100 мл 15. Аминокапроновая кислота 4% - 200 мл Кроме этого применялись следующие кровоостанавливающие средства: 1. Раствор этамзилата 12,5% - 1 мл 2. Раствор кальция хлорида 10% - 5 мл 3. Раствор викасола 1% - 1 мл
Помимо плазмозамещающих и кровоостанавливающих средств в организм пациентов до и после кровотечения вводились в виде инъекций (внутривенных или внутримышечных) лекарственные средства из следующих фармакологических групп: средства для наркоза (кетамин), наркотические анальгетики (промедол, морфина гидрохлорид, фентанил, трамал), нейролептики (дроперидол), транквилизаторы (сибазон), антигистаминные средства (димедрол), НПВС (анальгин), местные анестетики (лидокаина гидрохлорид), спазмолитики миотропного действия (папаверина гидрохлорид, дроверин, но-шпа, магнезия сернокислая), химиотерапевтические средства (бензилпенициллина натриевая соль, цефазолина натриевая соль, метрогил, канамицин, гентамицин, ампиокс, цефабол, оксациллин), антисептические средства (растворы перекиси водорода, фурациллина, перманганата калия) холинолитики (метацин, платифиллин) и прочие лекарства. В группу прочих можно отнести баралгин, контрикал, аскобиновую кислоту, рибоксин, кокарбоксилазу, эссенциале, воду для инъекции.
Важно подчеркнуть, что во всех картах стационарных больных инфузионные растворы назначались внутривенно без указания конкретной скорости введения определенного объема раствора в единицу времени. Назначение 200, 400, 500 мл жидкостей во всех историях болезней ограничивалось указанием о введении их «внутривенно капельно». При этом ни в одной истории болезни не указано точное время начала введения в вену инфузионного раствора, не отмечен показатель скорости введения его (в мл/мин или капель/мин), не указан температурный режим применяемых инфузионных растворов, отсутствует какое-либо обоснование правильности их выбора, оценки эффективности и безопасности, а также нет указания об использовании критериев адекватности.
В историях болезней отсутствовали указания о типах примененных устройств, предназначенных для внутривенных вливаний, о высоте столба инфузионной жидкости, вводимой в вену пациентам, о температуре вводимых инфузионных растворов. В ряде историй болезней указывается о наложении пузыря со льдом на кровоточащую поверхность при травматических повреждениях.
Для выяснения качества лекарственных средств нами был проведен анализ информации, содержащейся в сертификатах качества, паспортах лекарственных средств, выданных ОТК фармацевтических предприятий, и протоколов анализа качества лекарственных средств, выданных контрольно-аналитическими лабораториями разрешительной системы Министерства здравоохранения России. Полученные при этом данные позволили уточнить перечень реально контролируемых физико-химических показателей качества растворов кровоостанавливающих, плазмозамещающих и местно анестезирующих лекарственных средств. Оказалось, что все применяющиеся в детских больницах растворы лекарственных средств выпускаются фармацевтической промышленностью и аптеками в лекарственных формах, упаковках, дозах и количествах, предназначенных отнюдь не для местного применения в области кровоточащих ран у детей, а для самого разнообразного введения в различные части тела взрослых мужчин и женщин. Причем, несмотря на то, что большинство этих лекарств выпускается для инъекционного внутримышечного и внутривенного введения, почти все они отличаются своими показателями кислотности и осмотической активности от показателей щелочности и осмотичности нормальной крови человека (Табл. 4.2.1).
Влияние раствора 3% перекиси водорода, 96% этилового спирта, порошков танина и ацетилсалициловой кислоты на продолжительность и массивность кровопотери при острых селезеночных кровотечениях в условиях ишемии кровоточащей области
Опыты по изучению роли местных воздействий проведены на 5 беспородных кошках, у которых под гексеналовым наркозом проводилась срединная лапоротомия и в рану выводился хвост селезенки. Затем производилось условно стандартизированное отсечение хвоста паренхиматозного органа, и оценивались параметры кровопотери в контроле, при временной окклюзии сосудистой ножки (окклюзия осуществлялась посредством сжатия тела органа кишечным жомом) до и после орошения раны 96 этиловым спиртом, порошком танина или ацетилсалициловой кислоты. Моделирование состояния гипокоагуляции крови достигалось введением гепарина в дозе 2500 ЕД. Как видно из приведенных результатов, кратковременная ишемия, либо кратковременная ишемия, дополненная орошением кровоточащей поверхности раствором 3% перекиси водорода, не обеспечивают достоверного уменьшения продолжительности истечения и массы теряемой крови. Однако ишемия кровоточащей раны хвостовой части селезенки, дополненная присыпанием раны порошком танина или порошком ацетилсалициловой кислоты, либо орошением раневой поверхности 96% этиловым спиртом позволяет в 5 - 6 раз ускорить гемостаз и более чем в 17 -20 раз уменьшить массу теряемой крови. Наиболее эффективной гемостатической активностью обладает раствор 96% спирта этилового.
Опыты по изучению роли гипотензии, а также ишемии и гипертермии кровоточащей области при отсутствии патологии свертывания крови проведены в отдельной серии опытов на беспородных кошках, у которых под гексеналовым или тиопентал-натриевым наркозом проводилась срединная лапоротомия, в рану выводился хвост селезенки, производилось стандартизированное отсечение хвоста и оценивались параметры кровопотери в контроле и после снижения системного артериального давления с уровня 120 и 70 мм рт. ст. до уровня 60 и 40 мм рт.ст. При этом получены следующие результаты. При величине системного артериального давления на уровне 120 и 70 мм рт.ст. и нормотермии кровоточащей области паренхиматозное кровотечение продолжалось 5,6 ± 1,2 мин (Р 0,05, n = 5), масса потерянной крови составила 5431 ± 1140 мг (Р 0,05, n = 5). Создание кратковременной ишемии кровоточащей области путем наложения кишечного жома на сосудистую ножку селезенки на 6 минут и нагревание ишемизированной кровоточащей раны до +42 - +45С путем прикладывания к ней теплого тефлонового стакана обеспечивало надежное свертывание крови в ране и полную остановку кровотечения. Снижение величины системного артериального давления до уровня 60 и 40 мм рт.ст. уменьшало продолжительность паренхиматозного кровотечения до 2,6 ± 0,5 мин (Р 0,05, n = 5) и снижало массу истекающей крови до 2150 ±410мг(Р 0,05,п = 5). Таким образом, гипотензия, ишемия, гипертермия кровоточащей поверхности, орошение раны паренхиматозного органа 96 этиловым спиртом, присыпание раны порошками танина и ацетилсалициловой кислоты оптимизируют свертывание крови в ране за счет уменьшения продолжительности кровотечения, массы теряемой крови как в норме, так и при гипокоагуляционном синдроме.
Вводимые в рану лекарственные средства влияют не только на состояние крови, но и на состояние других ткане раневой поверхности. В частности, при местном применении лекарственные средства могут влиять на функциональную активность эпителия слизистых оболочек. Причем, местное действие лекарств на эпителий также может быть обусловлено физико-химическими показателями факторами. Однако в доступной нам литературе мы не встретили систематизированных представлений о влиянии физико-химических показателей качества лекарственных средств на функциональную активность эпителиальных клеток.
В связи с этим нами было решено исследовать транспортную функцию эпителия ротоглотки лягушки до и после локального воздействия некоторых лекарственных средств с учетом их осмотичности, кислотности и температуры. Исследования проведены при 10, 15 и 20 С. Изучено влияние растворов 0,9% , 5% и 10% натрия хлорида, раствора 10% лидокаина гидрохлорида, раствора 10% сульфацила натрия, 50% метамизола натрия и раствора 4% танина (Табл. 5.3.1).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что охлаждение ротоглотки лягушки на 10С проявляется угнетением функциональной активности мерцательного эпителия в 3,5 раза. Гиперосмотические растворы солей натрия ( 5 и 10%) натрия хлорида, 10% натрия сульфацила, 50% натрия метамизола) и 10% раствор лидокаина гидрохлорида также угнетают функциональную активность эпителия в 2 - 5 раз. Незначительно угнетает мукоцилиарный транспорт раствор 4% танина. Полностью прекращает мукоцилиарный транспорт высушивание эпителия потоком воздуха. Вслед за этим нами были проведены исследования мукоцилиарного клиренса под влиянием раствора 5% ацетилсалициловой кислоты и 5% аскорбиновой кислоты при +20 С. Оказалось, что под влиянием указанных органических кислот функциональная активность эпителия также угнетается: время мукоцилиарного транспорта увеличивается с 5,98 ± 0,58 сек. под влиянием ацетилсалициловой кислоты до 11,70 ± 0,7 сек (Р 0,05, п = 5), а под влиянием аскорбиновой кислоты - до 12,87 ± 0,9 сек (Р 0,05, n = 5). Следовательно, локальное действие холода, гиперосмотических (дегидратирующих) и закисляющих лекарственных средств на слизистую оболочку ротовой полости вызывает существенное угнетение функциональной активности мерцательного эпителия. Влияние гипотензии на продолжительность кровотечения и массу истекающей крови изучено при рассечении уздечки носа 5-ти наркотизированных беспородных собак. Гипотензия вызывалась внутривенным введением раствора 2,5% аминазина и раствора 2,5% бензогексония вплоть до понижения системного артериального давления с уровня 120 и 70 мм рт. ст. до уровня 60 и 40 мм рт. ст. Рассечение уздечки носа вызывало в контроле носовое кровотечение продолжительностью от 7 до 9 минут, после чего кровотечение самостоятельно прекращалось. При этом масса теряемой крови составляла от 8,5 до 11,5 мг. Такое же рассечение уздечки носа в условиях медикаментозного коллапса вызывало кровотечение, которое продолжалось от 5 до 7 минут. При этом масса теряемой крови составляла от 1,0 до 1,5 мг.
Следовательно, снижение системного артериального давления укорачивает продолжительность носового кровотечения и массу теряемой при этом крови. Вслед за этим была проведена серия опытов на 5-ти наркотизированных собаках, которым под внутривенным гексеналовым наркозом вводился в вену гепарин в дозе 2500 ЕД, после чего для моделирования луночкового кровотечения удалялся премоляр нижней челюсти справа или слева. На фоне возникшего кровотечения в клетчатку крылочелюстной области производили инъекцию раствора 0,9% натрия хлорида объемом от 1 до 25 мл. При этом было установлено, что однократная инъекция раствора объемом менее 20 мл не влияет на продолжительность и массивность кровопотери, а инъекция раствора объемом более 20 мл вызывает кратковременное прекращение луночкового кровотечения. В частности, инъекция 20 или 25 мл физиологического раствора натрия хлорида в крылочелюстную клетчатку вызывает кратковременную остановку луночкового кровотечения, продолжительностью 20 и 30 сек (соответственно).
![Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии [Электронный ресурс]](/i/i/4258/182090.png "Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии [Электронный ресурс] Соколова Наталья Вадимовна")
![Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс]](/i/i/4421/195755.png "Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс] Любимова Наталья Евгеньевна")
