Введение к работе
Актуальность проблемы. Депрессия и тревожные расстройства являются одними из самых распространенных психических нарушений. Вероятность развития депрессивного эпизода составляет до 9% у женщин и 4% у мужчин в развитых странах, а в странах, переживающих социально-экономические потрясения - до 20%. По данным ВОЗ, 25% пациентов, страдающих депрессией, совершают серийные суицидные попытки, при этом 11% таких больных погибают (Hale, 1997; Bowden, 2001). По длительности нетрудоспособности депрессия превосходит все остальные психические расстройства, а по тяжести социально-экономических последствий депрессия занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний (Смулевич, 2001).
В последние годы активно изучается роль тиреоидных гормонов в механизмах аффективных расстройств. К настоящему времени показано, что заболевания щитовидной железы сопровождаются разнообразными психическими нарушениями. Так, распространенность депрессии при гипотиреозе достигает 50% (Demet et al., 2003; Larisch el: al., 2004), а у 90% пациентов с гипертиреозом наблюдается повышенная возбудимость, раздражительность, немотивированная тревога, навязчивые страхи и эмоциональная неустойчивость (Калинин и Котов, 2001). О дисфункции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при депрессии свидетельствуют: «сглаженный» или повышенный ответ тиреотрошша (ТТГ) на введение тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ), отсутствие ночного подъёма ТТГ, снижение уровня транстиреина в спинномозговой жидкости, повышение концентрации тироксина (Т4) и антитиреоидных антител в крови (Gold et а!., 1977; Foltyn et al., 2002; Bauer et al., 2003). Однако, монотерапия тиреоидными гормонами и восстановление тиреоидного баланса обычно недостаточны для эффективного лечения психических расстройств при дисфункциях щитовидной железы. В то же время, гормоны щитовидной железы с успехом применяются при лечении больных депрессией, невосприимчивых к традиционной терапии. Так, трийодтиронин (ТЗ) усиливает и ускоряет действие трициклических антидепрессантов, а дополнительное назначение субтерапевтических доз Т4 позволяет добиться ремиссии при биполярных нарушениях настроения (Jackson et al., 1996; Weissel, 1999). Предполагается, что тиреоидные гормоны модулируют экспрессию серотониновых и/или адренергических рецепторов и таким образом потенцируют эффекты трициклических антидепрессантов (Bauer et al., 2002; Gulikers & Panciera, 2003). Имеются противоречивые данные об
эффективности политерапии ТЗ и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина при лечении депрессий (Agid et al., 2003; Appelhof et al., 2004).
Хорошо известно также, что активность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы псдвержена возрастным изменениям (Сапронов и Федотова, 2002; Сапронов, 2006). Однако, вопрос о роли возрастной патологии щитовидной железы в патогенезе аффективных нарушений изучен недостаточно.
Целью настоящей работы являлся сравнительный анализ эффектов серотонинергических веществ (позитивного и негативного действия) и заместительной терапии ТЗ на депрессивное поведение животных различных возрастных групп с экспериментальным гипотиреозом.
Задачи исследования:
Изучить поведенческий и аффективный статус молодых и старых крыс при экспериментальном гипотиреозе.
Изучить влияние серотонинергических препаратов (позитивного и негативного действия) и хронического введения ТЗ на поведенческий и аффективный статус молодых и старых крыс при экспериментальном гипотиреозе.
Изучить влияние серотонинергических препаратов на уровни ТТГ, ТЗ, Т4 в сыворотке крови у молодых и старых крыс при экспериментальном гипотиреозе.
Изучить влияние серотонинергических препаратов на уровень моноаминов и ігх метаболитов в гипоталамусе, миндалине и гиппокампе молодых и старых крыс при экспериментальном гипотиреозе. Научная новизна. Впервые показана роль возрастного фактора в
эффектах серотонинергических препаратов позитивного и негативного типа
действия на аффективное поведение и обмен нейромедиаторов при
экспериментальном гипотиреозе у крыс. Продемонстрировано
разнонаправленное влияние тиреоидэктомии и заместительной терапии ТЗ на депрессивное поведение и уровень тревожности животных разного возраста. Показано, что тиреоидные гормоны способны модулировать действие серотонинергических препаратов на метаболизм моноаминов в структурах головного мозга, ответственных за регуляцию настроения (гипоталамусе, миндалине и гиппокампе) и аффективное поведение. Серотонинергические вещества, в свою очередь, оказывают влияние на функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Установлено, что эффекты от изолированного и сочетанного с ТЗ применения серотонинергических
препаратов различаются у тиреоидэктомированных (ТЭ) крыс, относящихся к различным возрастным группам.
Научно-практическое значение работы. Полученные данные расширяют представления о взаимодействии серотонинергической и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем в патогенезе депрессии и тревожных расстройств. Результаты работы могут быть использованы для разработки методов лечения аффективных нарушений при дисбалансе тиреоидных гормонов у пациентов различного возраста. Показана перспективность применения серотонинергических препаратов в комбинации с ТЗ в терапии депрессивных и тревожных состояний.
Основное положение, выносимое на защиту:
Экспериментальный гипотиреоз у крыс сопровождается разнообразными поведенческими нарушениями в тесте Порсолта, «приподнятом крестообразном лабиринте» и «открытом поле», в целом, характеризующимися как нарушение аффективного статуса. Характер поведенческих нарушений при гипотиреозе зависит от возраста животных. Так, если повышение тревожности наблюдается у животных различных возрастных групп, то у молодых: животных превалируют депрессивные формы поведенім. Нарушение обмена моноаминов при гипотиреозе играет важную роль в формировании аффективного статуса и может быть одной из причин снижения эффективности классических антидепрессантов при гипотиреозе. Депрессивные и тревожные нарушения у животных с гипотиреозом лишь частично снижаются на фоне заместительной терапии ТЗ. В то же время, применение серотонинергических препаратов L-триптофана и ципрамила в комплексе с ТЗ может значительно повысить эффективность антидепрессантной терапии при гипотиреозе. При этом, важную роль играет возрастной фактор.
Личный вклад соискателя. Соискателем были выполнены анализ литературы по теме исследования, планирование и проведение экспериментов, статистическая обработка и анализ полученных результатов, а также основные публикации по теме работы. Автор выражает признательность ст.н.с, к.м.н. Байрамову А.А. и вед.н.с, д.б.н. Хныченко Л.К., сотрудникам Отдела Нейрофармакологии им. С.В.Аничкова ГУ НИИЭМ РАМН за помощь в проведении ВЭЖХ.
Апробация работы. Результаты были доложены и обсуждались на Юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона (Санкт-Петербург, 2004), Международной научно-практической конференции молодых ученых (Одесса, 2004), VIII Региональном конгрессе европейской коллегии нейропсихофармакологии (Москва, 2005), Юбилейной конференции
молодых ученых ГУ НИИЭМ РАМН (Санкт-Петербург, 2005), 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 199 страницах, иллюстрирована 6 рисунками и 90 таблицами, включает введение, обзор литературы, методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, а также заключение, выводы, список цитированной литературы, из которых 44 отечественных и 200 иностранных источников.
![Роль глутаматергической системы в процессах острой и хронической боли [Электронный ресурс]](/i/i/4383/203825.png "Роль глутаматергической системы в процессах острой и хронической боли [Электронный ресурс] Малышкин Андрей Анатольевич")
