Введение к работе
Актуальность темы Рі-Адреномиметик добутамин (добутрекс) является негликозидным инотропным средством, оказывающим выраженный кардиотонический эффект. Этот лекарственный препарат совместно с допамином (дофамином) и его синтетическими аналогами входит в группу инодилататоров, которые одновременно с кардиотонический действием вызывают дилатацию сосудов и улучшают кровоснабжение периферических тканей. В кардиологической практике добутамин применяется для интенсивной терапии острой, тяжелой декомпенсирован-ной и рефрактерной хронической сердечной недостаточности (ХСН) (С.Н.Терещенко, 2001; M.Bayram et al., 2005). В механизме его лечебного действия ведущее значение имеет избирательная стимуляция Рі-адренорецепторов миокарда, которая сопровождается выраженным инотропным эффектом и улучшением гемодинамического режима в сердечно-сосудистой системе. Одновременно этот лекарственный препарат возбуждает ргадренорецепторы других органов, вызывая ряд дополнительных фармакологических эффектов, которые могут способствовать или ослаблять его терапевтическое действие.
Одним из таких органов являются почки, в которых ргадренорецепторы обнаружены в клетках ЮГА, продуцирующих ренин, эпителиальных клетках канальцев, клубочках и других почечных структурах (V.Boivin et al., 2001). В последнее время появились сведения о том, что длительная внутривенная инфузия добутамина больным с тяжелой ХСН в небольших терапевтических дозах не только улучшает показатели сердечной и периферической гемодинамики, но и оказывает благоприятное влияние на функцию почек, улучшая их кровоснабжение, увеличивая диурез и выделение натрия с мочой (Г.Э.Кузнецов, 1995; A.Wimmer et al., 1999). В связи с этим имеются основания рассматривать добутамин как препарат, который можно использовать для лекарственной коррекции нарушений водно-солевого баланса и повышения эффективности диуретической терапии пациентов с тяжелой декомпен-сированной ХСН, включая ее рефрактерные формы.
Между тем многие стороны фармакодинамики добутамина в почках изучены недостаточно или совсем не исследованы. Прежде всего, это касается действия препарата на кровоснабжение разных зон почечной ткани, которое оказывает заметное влияние на состояние ионорегули-рующей функции почек. Остается неясным вопрос о роли различных подтипов р-адренорецепторов и D-дофаминовых рецепторов в форми-
4 ровании в почках его сосудистого и канальцевого эффектов. Практически не исследована также роль ренин-ангиотензиновой системы и других почечных неирогуморальных систем в механизме, реализующем действие добутамина на ионорегулирующую функцию почек.
Выяснение этих вопросов имеет существенное значение не только для углубления современных представлений о механизмах симпатической регуляции функции почек, но и для экспериментального обоснования возможности применения ргадреномиметика добутамина для лечения водно-электролитных расстройств при ХСН. В связи с этим мы исследовали взаимодействие добутамина с дофаминовой, калликреин-кининовой (ККС) системами почек, почечными простагландинами и системой ренин-ангиотензин (РАС), которые играют ведущую роль в регуляции почечной гемодинамики и транспорта ионов и воды в нефро-не (Ю.В. Наточин, 1993; А.Вандер, 2000; M.Katori, М. Majima, 2003).
Цель работы Целью настоящей работы явился фармакологический анализ роли почечных неирогуморальных систем в механизме действия добутамина на ионорегулирующую функцию почек.
Задачи:
Изучить влияние добутамина на кровоток и ионорегулирующую функцию почек крыс и его взаимодействие в почках с р\г-адреноблокатором пропранололом, Рі-адреноблокатором тали-нололом и антагонистом D-дофаминовых рецепторов галоперидолом.
Исследовать влияние ингибитора калликреин-кининовой системы (ККС) контрикала и ингибитора биосинтеза простагландинов дикло-фенака натрия на ионорегулирующую функцию почек крыс при действии добутамина.
3. Оценить влияние ингибитора ангиотензин 1-превращающего фермен
та (АПФ) эналаприла и антагониста ATi-ангиотензиновых рецепто
ров лозартана на реакцию ионорегулирующей функции почек крыс в
ответ на добутамин.
Научная новизна. Впервые проведен анализ функционального значения различных неирогуморальных систем в механизме, реализующем действие добутамина на ионорегулирующую функцию почек.
Впервые установлено, что диуретическая и натрийуретическая реакция, развивающаяся при внутривенной инфузии небольших терапевтических доз добутамина (5 мкг/кг/мин), сопровождается увеличением кровотока не только в коре, но и в наружной зоне мозгового вещества. Угнетение реабсорбции натрия, наблюдаемое в почках под влиянием этого препарата, не связано с прямым возбуждением почечных ргадренорецепторов и D-дофаминовых рецепторов, а является вторич-
5 ной реакцией, возникающей в ответ на улучшение гемодинамики в коре и наружном мозговом веществе.
Впервые показано, что почечные калликреин-кининовая и простаг-ландиновая системы не участвуют в механизме, реализующем действие добутамина на ионорегулирующую функцию почек.
Впервые установлено, что почечная ренин-ангиотензиновая система выполняет в почках функцию модулятора, препятствующего избыточной диуретической и натрийуретической реакции, возникающей при действии добутамина.
Теоретическая и практическая значимость Получены новые данные, которые расширяют и углубляют современные представления об особенностях и механизме действия рі-адреномиметика добутамина на ионорегулирующую функцию почек. Дано также экспериментальное обоснование возможности использования внутривенного капельного введения добутамина в небольших терапевтических дозах для коррекции водно-электролитных расстройств, связанных с задержкой натрия и воды в организме.
Внедрение результатов исследования
Данные внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии и кафедры госпитальной терапии Оренбургской государственной медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту
Внутривенная инфузия крысам добутамина в дозе 5 мкг/кг/мин вызывает диуретическую и натрийуретическую реакцию, которая сопровождается увеличением кровотока во внутренней зоне коры и наружном мозговом веществе почек. Угнетение реабсорбции натрия и воды, возникающее в почках при действии добутамина, не связано с прямым возбуждением почечных рі-адренорецепторов и D-дофаминовых рецепторов, а обусловлено гемодинамическим сдвигом, развивающимся в коре и наружной зоне мозгового вещества.
Почечные калликреин-кининовая система и простагландины не участвуют в механизме функционального сдвига, возникающего в почках крыс при действии добутамина.
3. Почечная ренин-ангиотензиновая система ослабляет ингибирующее
влияние добутамина на реабсорбцию натрия и воды в почках крыс и
препятствует его диуретическому и натрийуретическому действию.
Апробация работы и публикации Основные материалы исследова
ний представлены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по
кардиологии Оренбургской государственной медицинской академии в
2006 году. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на
региональных научно-практических конференциях молодых ученых и специалистов Оренбургской области (г. Оренбург, 2002; 2005); на 2 съезде Российского научного общества фармакологов (г. Москва, 2003); на заседании областного общества фармакологов (г. Оренбург, 2006). По материалам диссертации опубликовано 6 печатных научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и указателя литературы, в который включен 121 источник, из них 26 отечественных и 95 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 7 рисунками и 12 таблицами.
![Роль глутаматергической системы в процессах острой и хронической боли [Электронный ресурс]](/i/i/4383/203825.png "Роль глутаматергической системы в процессах острой и хронической боли [Электронный ресурс] Малышкин Андрей Анатольевич")
