Введение к работе
актуальность работы. Статистические данные смертности в клинике от кровопотери и шока (І0-30Я) (Кулагин В.К., 1978), возрастание числа производственны!, транспортных и сейсмических катастроф (приводящих к многочисленным травмам, а большинстве своем сопровождаемых кровопотерей и шоком), а также массовые ранения во время зоен-ных действий ставят проблему изучения кровопотери и борьбы с неп в ряд государственно важных задач.
Изучение проблемы кровопотери и шока посвящено большое количество работ, ведутся углубленные исследования интимных механизмов нарушения функций различных органов и систэм, а также метаболизма. Однако, нзличие и использование различных экспериментальных моделей и животных, методов проведения кровопотери и ее продолжительности приводят к неоднозначности полученных данных и отражаются на их интерпретации. Кровопотэря, с последующей гипотензиев., приводит к расстройству многих систем и функций организма, в первую очередь, сердечно-сосудистой системы (в частности, микроциркуляции, а тагоке пара
МеТрОВ ОбЩ8Й И рвГИОНарЕОЙ ГеМОДИНаМИКИ) (ЦВЗЙфЗХ Б.В., 1976; Balla-my R. F. et ai. , 1Э84; Messmer K. , Ю74; Offenstadt G. et a!.. 1082)
и дыхательной функции организма (возникновение гипоксии, приводящей к метаболическим и структурным нарушениям) (seeger- w.» іде?).однако, одновременно с этим, кровопотери инициирует запуск компенсаторных механизмов организма, в том число стресс-реакции, характеризующейся активацией нейро-эндокринноа системы, с усилением синтеза, высвобождения и выброса в кровь медиаторов и гормонов, в частности, катехол-аминов и кортикостероидов, направленных на улучшение кровоснабжения жизненно ванных органов, энергообеспечения организма, анаболических процессов и т.д.
Изучение при кровопотерв отдельных патофизиологических механизмов позволило применить различные терапевтические подходы: применяются крово- и плазмозаменяющие растворы (Кочетыгов Н.И. и до., 1889;
Waxraan К. et al. , 198S), КИСЛОрОДНаЯ ТврЭПИЯ (КуЗНвЦОВ З.А. , 1888;
Леонов А.Н. и др., 1973), зазоактивныв (преимущественно адренергиче-ские) вещества (Братусь В. Д. и др., 1989; chemow в. et ai.. isee;
Tarazi R. . 1974), КОрТИКОСТерОИДЫ (ЫаШКОВСКИЙ M.Д. ,-1986: Rubanyi G. et al . , 1980), аНТаГОНИСТЫ НарКОТИЧеСКИХ аНаЛЬГвТИКОВ (Dirksen R. at al.. 1981; Feuer stein G. et al. . 1986), ИСПОЛЬЗУЮТСЯ аНТИГИПОКСИЧеС-КИ9 СВОЙСТВа СреДСТВ ДЛЯ НарКОЗа (Longnecker D. Е. et al., 1983; Met.-zg.-r H et. al. , 1884) И Т.Д. ОДНЭКО, ЗффвКТИВНОСТЬ КЭЖДОГО ИЗ ЭТИХ
подходов, судя по клиническим результатам, явно недостаточна. Все
.. 4 -это свидетельствует о том, что теоретические положения о путях кор рекции функций организма при кровопотере, а также роль при этом не ро-эндокринной системы, сформулчрованы с существенными допущениями В этом плане весьма важной (как в теоретическом, так и в практичес ком аспекте) задачей является дальнейшее углубленное исследование кровопотери, а также изыскание веществ, повышающих выносливость ор ганизма к данной патологии, с относительно новых позиций, в частно ти, учитывающих естественные компенсаторно-приспособительные реакц организма.
цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явился по» новых соединения, повышающих выносливость организма к острой геморрагической гипотензии, с механизмом действия, направленным на поддержание и усиление защитно-компенсаторных функций организма. Важнейшей целью исследования явилось изучение состояния и механизмов эндогенной регуляции сердечно-сосудистой системы и резистентности организма, подвергнутого массивной кровопотере. В соответствии с поставленной целью были определены основные задачі
-
Разработать методический подход, позволяющий быстро и однозначно оценить степень специфической резистентности животных к острой геморрагической гипотензии.
-
Исследовать при этом сдвиги в функционировании гипофиз-надг. чечниковой и сигоато-адреваловой систем, а также нарушений гемодин мических и метаболических параметров. На основе полученных данных определить факторы и системы, ответственные за повышение выносливости организма при массивных кровоготерях.
-
Изучить постгеморрагические изменения в реакциях, опосредуе
МЫХ Периферическими СОСУДИСТЫМИ (aj И а2) И ЦеНТрЗЛЬНЫМИ («g) ЭДрЭ-
норецепторами. Выявить наличие зависимости реактивности а-адренорз-цепторов от активности гипофиз-надпочвчниковой и симпато-адреналово систем.
-
В ряду производных 2,7-нафтиридина изыскать эффективное соединение, повышающее устойчивость организма к острой кровопотере и установить основные его фармакологические характеристики.
-
Изучить сердечно-сосудистые эффекты отобранного соединения и расшифровать основные механизмы его действия.
научная новизна. Впервые проведенные у бодрствующих и наркотизированных нембуталом крыс широкие сравнительные гемодинамические исследования в стадии компенсированной геморрагической гипотензии и к моменту ее срыва позволили выявить, что нембуталовый наркоз вызы-
ээт сходное с массивной кровопотарей резкое изменение значений па-зметров регионарной гемодинамики и способствует быстрому срыву ме-энизма постгеморрагической централизации кровообращения.
Подучены новые данные, свидетельствующие о резком угнетении при эовопотере реакций, опосредуемых периферическими (aj и og) и дентальными (ag) адренорецепторами. Обнаружено, что из систем, формиру-цих постгеморрагическую защитную стресс-реакцию, главенствующую эль в организации компенсаторно-приспособительных реакция организ-з играет гипофиз-надпочечниковая система, при имитации угнетения ии гиперактиаации которой соответственно изменяется реактивность эстсиЕаптических а-г-адронорецепторов, артериальное давление и резис-5нтность животных к кровоштере.
Разработан методический подход, позволяющий проводить широкий фининг соединений, повышающих выносливость организма к острой ге-эррагической гипотензии. Скрининг среди производных 2,7-нафтириди-и позволил впервые в этом классе выявить новое эффективное вещес-ю (условно названное -тиморидин" ), повышающее выносливость орга-гама к острой кровопотере и установить основные его фармакологичес-ю характеристики.
Расшифрован основной механизм действия тиморидина, заключзющий-i в его антигипоксическом действии, сочетанном со способностью сти-глировать деятельность гипофиз-надпочечяиковой системы, повьшать активность постсинапшческих а,-адреиорецвпторов и общее перифе-іческое сосудистое сопротивление.
научно-практкческдя ценность. Разработан и внедрен стандартизи-щанный метод воспроизведения кровопотери у бодрствующих и наркоти-ірованньїх крыс, позволяющий проводить широкий скрининг соединений, )вышающих устойчивость организма к геморрагической гипотензии' (Рзц. їедлоікениз * 23 от 20 мая 1988г.)
Выявление у наркотизированных нембуталом крыс нарушения механи-!а ауторегуляции мозгового кровообращения и резких изменений величинах параметров системной и регионарной гемодинамики свиде-ільствует о необходимости учета гемоданамических эффектов нембутз-івой анестезии в экспериментальной практике.
Получение данные о резком постгеморрэгическом снижении величин ессорных реакции, опосредуемых различными подтипами постсинапти-:ских сосудистых а-адренорецепторов, указывают на целесообразность шенения при данной патологии их активаторов. С другой стороны, інньіє о значительной зависимости выживаемости животных, а также ре-
активности постсинаптических сосудистых aj-адренорецвпторов (и опосредуемых ими гвмодинамкгаеских реакций) от активности гигофиз-вадпо-чечниковой системы указывают на перспективность поиска и применения при данной патологии веществ, стимулирующих деятельность пшофиз-надпочечвиковоа системы и/или имитирующих основные свойства глюко-кортикоидов.
Выявление и исследование нового малотоксичного вещества (тимо-рвдина), повышащего выносливость организма к острой геморрагической гипотензии, а также наличие у него антигипоксической активности, сочетавши со свойством активировать гияофиз-надпочечниковую систему и постсинаптичвские aj-адренорецвпторы, позволяет считать тиморвдин одним из перспективных гірвіїаратов выбора в комплексе терапевтических мероприятий при массивных кровопотерях и шоковых состояниях.
На -тикоридин" получено авторское свидетельство за к 1577зи от 8 марта 1990г.
апробация работы. Материалы и положения диссертации.доложены. на семинарах биологического отдала Института тонкой органической химии АН Армении (1980-1991); на Молодежных конференциях "Синтетические и природные физиологически активные соединения", Ереван, (1980,1884,1890); Международных симпозиумах "Катехоламины и стресс", Братислава (1883,1987); 6-ом Всесоюзном съезде фармакологов,Ташкент, (1988); Всесоюзной конференции "Физиология, патофизиология, фармакология мозгового кровообращения", Тбилиси (1988); Международном совещаний "Онтогенетические и генетико-эводоционные аспекты неарозндо-криннсй регуляции стресса", Новосибирск (1988); Всесоюзной конференции "Механизмы действия медиаторов и гормонов на эффекторные клетки" Суздаль (1989); Всесоюзной научной конференции "Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы", Москва (1989). РзЗота апробирована на заседании научного общества фармакологов Армении (1991).
публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ.
структура и объем работы. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с методами исследования и 3-х глав собственных исследований с их обсуждением, выводов и списка цитированной литературы, содержащего 79 отечественных и 239 иностранных источника. Дис-сергация иллюстрирована 7,1 таблицей.и 6 рисунками.
