Введение к работе
Актуальность темы. Проблема оценки физико-химических обстоятельств местного взаимодействия растворов антибиотиков и местных анестетиков с паранефральной клетчаткой, мышечной тканью и подкожно-жировой клетчаткой поясничной области при инъекционном введении продолжает оставаться одной из важнейших задач современной клинической фармакологии (Азизов И.К., 1993; Хабриев Р.У., 2000; Клиническая анестезиология, 2001; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Каркищенко Н.Н. и соавт., 2001). Дело в том, что инъекционное введение лекарственных средств в глубокие слои мягких тканей поясничной области имеет широкое применение в нефрологиче-ской, урологической и нейрохирургической клинической практике и нередко ведет к различным местным осложнениям (Ибатулин И.А. и соавт., 1996; Астахова А.В., 2000). Причем, особенности локальной фармакоки-нетики и локальной фармакодинамики, включая развитие осложнений, остаются недостаточно изученной областью клинической фармакологии (Бруххаузен Ф.Ф. и соавт., 1996; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997; Харкевич ДА., 1999; Машковский М.Д., 2000). Вместе с тем, следует предположить, что они во многом обусловлены не столько физиологическими, сколько физико-химическими особенностями взаимодействия лекарств. (Ураков АЛ., 1997; СадиловаП.Ю., 2003; Стрелков Н.С. и соавт., 2002).
Наиболее часто в поясничную область вводятся бета-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины) и местные анестетики (Бунатян А.А. и соавт., 1984; Яковлев СВ., Сидоренко СВ., 2003). К наиболее вариабельным и, вместе с тем, чрезвычайно важным физико-химическим параметрам инъецируемых растворов этих лекарственных средств можно отнести величину их объема, концентрации, осмотической активности и температурный режим (Воробьева Т.В. и соавт., 1986; Бондарева Л.В. и соавт., 2002). Однако, роль этих показателей качества для данной группы лекарственных средств при инъекционном введении их в различные мягкие ткани поясничной области остается недостаточно изученной.
Цель работы. Изучить влияние величины объема, концентрации, ос-мотичности и температурного режима растворов антибиотиков и местных анестетиков на процесс постинъекционного рассасывания их в мягких тканях и развитие постинъекционного некроза.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:
-
Изучить клинический диапазон показателей кислотности и осмо-точностилекарственныхсредств,наиболеечастовводимыхинъек-ционно в паранефральную область.
-
Исследовать продолжительность местной диффузии инъекшюнно введенных растворов антибиотиков и местных анестетиков с уче-
WC НАЦИОНАЛЬНА*
юынютекА ,,
том их объема, концентрации, осмотичности, а также температурного режима в области взаимодействия.
-
Изучить клиническую вариабельность параметров паранефральной клетчатки и почек с учетом изменения положения тела в пространстве и возможность визуализации инъекционного введения раствора лекарственных средств в глубокие слои поясничной области посредством ультразвукового исследования.
-
Определить роль температурного режима и осмотичности лекарств в формировании постиньекционного воспаления подкожно-жировой клетчатки.
-
Разработать новый высокоэффективный способ профилактики и лечения острых постинъекционных осложнений местного характера.
Научная новизна работы. В результате проведенных исследований показателей осмотичности и кислотности растворов антибиотиков и местных анестетиков при посерийном контроле качества обнаружено, что значение этих показателей у большинства лекарств не соответствует соответствующим изоуровням крови. Показано, что большинство растворов местных анестетиков и антибиотиков, предназначенных для инъекций, имеет величину рН ниже 7,38 (нормального показателя изощелочности основных биологических жидкостей), а величину осмотичности - ниже 280 мОсм/л воды (нормального показателя изоосмотичности основных биологических жидкостей). При этом, чрезмерно гиперосмотичными растворами оказались наиболее концентрированные из них, а именно - такие как 76 и 60% урографин, 24% омнипак, 10% раствор бензилпенициллина натриевой соли и 10% кальция хлорид.
Установлено, что постинъекционное воспаление, тканей вызванное растворами местных анестетиков или антибиотиков, а также продолжительность рассасывания постиньекционного инфильтрата термо-, осмо- и волюмозависимы. В частности, локальная гипотермия замедляет, а локальная гипертермия ускоряет процессы диффузии растворов лекарственных средств в подкожно-жировой клетчатке. Увеличение объема вводимого инъекционно лекарственного средства удлиняет процессы рассасывания постиньекционного инфильтрата. Увеличение степени гипо- или гиперосмотичности введеного раствора удлиняет продолжительность рассасывания.
Показано, что ультразвуковое исследование мягких тканей поясничной области позволяет визуализировать появление постиньекционного медикаментозного инфильтрата и процесс его рассасывания.
Выявлена высокая протекторная эффективность раствора цитрата натрия в тканях подкожно-жировой клетчатки при попадании в нее раствора 10% кальция хлорида.
Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон показателей кислотности
(щелочности) и осмотичности растворов бета-лактамных антибиотиков, местных анестетиков, рентгеноконтрастных средств и некоторых других, широко применяющихся в урологии и нефрологии лекарств. Показано, что инъекционные растворы этих средств могут иметь различную величину объема, температуры, кислотности, осмотичности, что нужно учитывать при введении их под кожу, в мышцу, паранефральную клетчатку и иные ткани, поскольку физико-химические обстоятельства взаимодействия оказывают существенное влияние на местную фармакокинетику и фармакоди-намику лекарств. Показано, что применение препаратов с наибольшими отклонениями физико-химических показателей качества от соответствующих изоуровней повышает вероятность развития местной неспецифической реакции тканей в виде отека и постинъекционного некроза, и наоборот.
В связи с этим, гиперосмотичные растворы рекомендуется применять для достижения, а нормоосмотичные - для исключения дегидратирующего и воспалительного эффектов. Кроме этого, для профилактики повреждения тканей и постинъекционного некроза, обусловленного инъекцией определенного объема гиперосмотичного раствора, рекомендуется обкалывать ткани растворами определенного объема и показателя гипоосмо-тичности, необходимых для оптимизации тканевой осмотичности. Кроме этого установлено, что постинъекционный некроз не во всех случаях обусловлен дегидратирующим действием гиперосмотического раствора. В частности, при инъекции под кожу 10% раствора кальция хлорида его повреждающее действие может быть обусловлено-губительной ролью катионов кальция. Поэтому для предотвращения постинъекционного некроза при инъекции в мягкие ткани препаратов кальция рекомендовано обкалывать область инфильтрата раствором цитрата натрия для инъекции, способным инактивировать ионы кальция.
Ультразвуковое исследование состояния кожи, подкожно-жировой, мышечной, паранефральной и почечной ткани позволяет контролировать место расположения конца инъекционной иглы и локализацию медикаментозного инфильтрата, а также динамику последующего его рассасывания. Опираясь на эти данные рекомендовано использовать УЗИ для исследования тканевой постинъекционной фармакокинетики лекарств, а также для направленной доставки (контролируемой инъекции) раствора анестетика и (или) антибиотика к «нужному месту» в глубоких тканях (в частности в паранефральной области).
Апробация работы. Материалы работы были доложены на научно-практической конференции посвященной 80-летию со дня рождения профессора Сумина В.В. (Ижевск, 2000), на П-м съезде педиатров нефрологов России (Москва, 2000), на 69-й итоговой научной сессии Курского государственного медицинского университета и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004), на научной конференции «Клиническая фармакология в
России: достижения и перспективы» (Москва, 9-Ю сентября, 2004), на 3-м Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004), на конференции «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Саранск, 7-8 октября 2004), на региональной научно-практической конференции «Педиатрия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 16-17 ноября 2004). Основные положения, выносимые на защиту:
-
Интенсивность процесса диффузии раствора лекарственного средства после его инъекции в паранефральную клетчатку, под кожу или в скелетную мышцу поясничной области превышает таковую при инъекции под кожу живота в 2-3 раза.
-
Процесс постинъекционной диффузии раствора антибиотика или местного анестетика в подкожно-жировой клетчатке термо,- кисло-то-, осмо- и волюмозависим следующим образом: продолжительность диффузии растет по мере увеличения объема введенного раствора, величины отличия его осмотичности от физиологического изоуровня, а также с понижением температурного режима тканей в зоне инфильтрации.
-
Постинъекционное ультразвуковое исследование подкожно-жировой, паранефральной клетчатки и скелетных мышц позволяет выявлять постинъекционный медикаментозный инфильтрат в тканях и контролировать процесс диффузии в них раствора лекарственного средства.
-
Предотвратить развитие постинъекционного некроза в подкожно-жировой клетчатке после попадания в нее определенного объема
10% кальция хлорида позволяет последующее обкалывание зоны инфильтрации пятикратным объемом раствора 5% натрия цитрата. Внедрение в практику. Разработанные способы профилактики по-стинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки при попадании в нее гиперосмотических растворов лекарственных средств или раствора 10% кальция хлорида, а также способ повышения точности и безопасности инъекционного введения растворов лекарственных средств в глубокие слои мягких тканей поясничной области используются для чтения лекций и проведения практических занятий со студентами на кафедрах общей и клинической фармакологии и хирургических болезней детского возраста, а также с интернами, клиническими ординаторами и курсантами Ижевской государственной медицинской академии. Кроме этого, методы ультразвуковой визуализации процесса инъекции лекарственных препаратов в паранефральную клетчатку, профилактики постинъекционных осложнений после попадания в мягкие ткани раствора хлористого кальция внедрены в работу больницы скорой медицинской помощи, а также больниц МУЗ №2 и №5 г.Набережные Челны, ГУЗ «Детская республиканская клиническая больница», больниц МУЗ «Игринская ЦРБ», «Завьяловская
ЦРБ», «Каракулинская ЦРБ» Удмуртской республики, МСЧ №3, МУЗ «Городская республиканская клиническая больница №2» г.Ижевска.
Номер государственной регистрации: 01.2.002-62417
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, поданы 3 заявки на выдачу патента на изобретение.
Объем и структура диссертации.
Диссертация объемом 126 страниц, иллюстрирована 25 таблицами, 14 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 246 библиографических названий (175 отечественных и 74 зарубежных авторов).
![Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии [Электронный ресурс]](/i/i/4258/182090.png "Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии [Электронный ресурс] Соколова Наталья Вадимовна")
![Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс]](/i/i/4421/195755.png "Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс] Любимова Наталья Евгеньевна")
