Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные концепции о роли инвазивных микозов у детей, их профилактики и лечении (обзор литературы) 17
1.1. Актуальность инвазивных микозов у детей. Основные группы риска. Эпидемиология. Клинические классификации микозов 17
1.2. Значение фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований для клинической фармакологии. Основные концепции доказательной медицины 31
1.3. Анализ эффективности и безопасности основных противогрибковых средств, используемых у детей для профилактики и лечения инвазивных микозов 40
1.4. Подходы к фармакоэкономическому изучению противогрибковых средств 52
1.5. Перспективы применения современных противогрибковых средств для профилактики и лечения инвазивных микозов в педиатрии 54
Глава 2. Материалы и методы исследования 64
2.1. Пациенты 66
2.2. Методы 69
2.2.1. Микологическое обследование 69
2.2.2. Фармакоэпидемиологическое исследование 74
2.2.3. Клинико-экономический анализ 75
2.3. Сравнительный анализ клинико-экономической эффективности и безопасности использования флуконазола для профилактики инвазивного кандидоза у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении 81
2.4. Фармакоэпидемиологическая экспертиза и клинико-экономический анализ применения системных противогрибковых средств при инвазивных микозах у детей 90
2.5. Анализ клинико-экономической эффективности и безопасности каспофунгина для лечения инвазивных микозов у иммунокомпрометированных детей 100
2.6. Моделирование эффективности затрат использования системных противогрибковых лекарственных средств для лечения инвазивных микозов у детей 102
2.7. Статистическая обработка результатов исследования 104
Глава 3. Распространенность и основные факторы риска развития инвазивных микозов у детей 107
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных 107
3.2. Распространенность грибковых инфекций. Клинические варианты микозов. Особенности клинического течения инвазивных микозов у различных категорий больных 115
3.3. Основные факторы риска развития инвазивных микозов 149
Глава 4. Клинико - экономическая эффективность и безопасность использования флуконазола для профилактики инвазивного кандидоза у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении 161
4.1. Оценка клинико-микологической эффективности и безопасности профилактики инвазивного кандидоза различными дозами флуконазола 167
4.2. Влияние антифунгалыюй профилактики на летальность от инвазивного кандидоза и общую выживаемость 179
4.3. Анализ клинико-экономической эффективности профилактических режимов 182
Глава 5. Фармакоэпидемиологическая экспертиза и клинико-экономический анализ применения системных противогрибковых средств при инвазивных микозах у детей 190
5.1. Применение системных противогрибковых средств при инвазивном кандидозе у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении 190
5.2. Анализ использования системных антимикотиков у детей с гемобластозами 204
5.3. Исследование применения противогрибковых средств при инвазивном кандидозе у детей обширной термической травмой 229
5.4. Клинико-экономическая эффективность и безопасность использования каспофунгина при лечении инвазивных микозов у детей 243
5.5. Моделирования эффективности затрат системных противогрибковых средств при инвазивных микозах 255
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 260
Выводы 292
Практические рекомендации 294
Список литературы 295
Приложения 336
- Значение фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований для клинической фармакологии. Основные концепции доказательной медицины
- Распространенность грибковых инфекций. Клинические варианты микозов. Особенности клинического течения инвазивных микозов у различных категорий больных
- Оценка клинико-микологической эффективности и безопасности профилактики инвазивного кандидоза различными дозами флуконазола
- Исследование применения противогрибковых средств при инвазивном кандидозе у детей обширной термической травмой
Значение фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований для клинической фармакологии. Основные концепции доказательной медицины
Для оценки качества противоинфекционной терапии, долгое время использовали критерии, предложенные СМ. Kunin и соавт. (1973). Лечение расценивали как адекватное, недостаточно адекватное или неадекватное [Kunin С, 1973]. В связи с тем, что первоначальные формулировки критериев была весьма неспецифичны, в последующие годы их неоднократно модифицировали многие исследователи. Предлагают судить о качестве лечения по таким специфическим аспектам, как дозах [Dunagan W., 1989], кратности приема [Volger В., 1988], путях введения [Maki D., 1978], достижении необходимой концентрации ЛС в плазме крови [Woodward R., 1987], продолжительности лечения или профилактики, частоте НЯ, стоимости лечения, широте спектра, ошибках, выявленных после получения результатов исследования и вынуждавших изменить лечение, данным медицинских записей, недостаточным для определения категории качества [Gyssens I., 2001]. Перечисленные выше аспекты позволяют оценить такие новые направления в клинической фармакологии, как фармакоэпи-демиологические и фармакоэкономические исследования. Выводы, полученные при таких анализах, многие исследователи рассматривают как одни из реальных путей, ведущих к повышению качества противоинфекци-онной терапии [Ушкалова Е.А., 1998; Чучалин А.Г., 1999].
Важность проведения фармакоэпидемиологических исследований в педиатрии упоминают многие авторы [Карпов О.И., 2004; Turner S., 1999; Conroy S., 2000; Roberts R., 2003]. Это вызвано рядом причин, но при этом одну из них считают доминирующей - в реальной клинической практике зачастую используют ЛС с не установленной для детей эффективностыо и безопасностью. Достоверно известно, что использование ЛС в педиатрии часто основывают с помощью модификаций, к примеру с экстраполяцией дозировок, применяемых при лечении взрослых. Этот подход не принимает во внимание важные различия в клинической фармакологии ЛС, между взрослыми, детьми и тем более новорожденными, особенно недоношенными. Так в США на 2002 год от 50 до 70% ЛС, используемых в педиатрии, не прошли полноценных клинических исследований по применению у детей [Roberts R., 2003]. Все это иллюстрирует тот факт, что дети зачастую не имеют одинакового доступа к безопасным и законодательно одобренным ЛС по сравнению с взрослыми. Подобных исследований в России не проводили, однако мы можем предполагать, что тенденции такие же. Фармакоэпиде-миология - наука, которая изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяции или больших групп людей [Strom В., 1994; Einarson Т., 1997]. Фармакоэпидемиология была создана на основе уже существующих дисциплин: клинической фармакологии и эпидемиологии, позаимствовав у первой дисциплины цели, у второй - методические подходы [Флетчер Р., 1998; Страчунский Л.С, 2001; Strom В., 1994]. Методы фар- макоэпидемиологических исследований разнообразны. Прежде всего, в зависимости от характера получаемой информации, выделяют описательные и аналитические исследования [Мелихов О.Г., 2000]. Отдельно выделяют методы оценки использования ЛС - обзор/оценка использования лекарственных средств и обзоры потребления лекарственных средств. Из группы описательных исследований - прежде всего описание случая (описание одного клинического случая) и исследование серии случаев (сообщение о группе сходных клинических случаев). Оба этих исследования активно представлены в, научной литературе, однако, отсутствие контрольной группы не позволяет подтвердить достоверность полученных результатов. У исследования серии случаев есть еще другое название — "исследование до-после". В таких исследованиях основой подход основан на предположении, что любое улучшение, наблюдаемое после данного вида лечения, обусловлено именно лечением. Это предположение зачастую может оказаться ложным по нескольким причинам [Флетчер Р., 1998; Wilson-Davis К., 2001]. Из группы аналитических исследований — исследование "случай-контроль", "когортное-исследование", клинические испытания, рандомизированные клинические исследования, систематические обзоры литературы [Флетчер Р.„ 1998; Страчунский Л.С, 2001; Хвещук П.Ф., 2002; Strom В., 1994; Wilson-Davis К., 2000]. В исследовании "случай-контроль" сравнивают группу пациентов с развившимся исходом с контрольной группой, не имеющей данного исхода. Контрольная группа или группа сравнения — группа испытуемых, получающих либо -обычное лечении, либо не получающих лечение, либо получающих плацебо. Исследования "случай-контроль" позволяют выявлять множество причин развития изучаемого заболевания или явления, удобны для изучения редко встречающихся заболеваний, в отличие от другого аналитического исследование - когортного, который хотя и считают "золотым стандартом" эпидемиологических исследований, но требует значительно большего размера выборки (тысячи пациентов) и длительного периода наблюдения. Клинические испытания — специальный вид когортных исследований, условие проведения которых (отбор групп вмешательств, характеристика вмешательств, оценка исходов и тд) обеспечивает устранение систематических ошибок. Рандомизированные клинические исследования (РКИ) служат стандартом качества научных исследований [Белоусов Ю.Б., 2000]. РКИ - когда пациенты подразделяют случайным образом на две равноценные по характеристикам группы. При этом одна группа получает анализируемое ЛС, а другая — контрольная группа. Считают, что достоверность клинических испытаний зависит от того, насколько в сравниваемых группах удалось обеспечить одинаковое распределение всех факторов обеспечивающих прогноз, кроме изучаемого вмешательства [Мелихов О.Г., 2004]. Выделяют две основные технологии рандомизации - присвоение испытуемому случайных номеров и стратификация (распределение пациентов по группам с учетом факторов, существенно влияющих на исход - пол, возраст, масса тела, анамнез. При оценке данных, полученных при РКИ, используют следующие показатели - снижения абсолютного и относительного риска, а также такой параметр, как -"число больных, которых необходимо лечить" (number needed to treat -NNT) [Флетчер P., 1998; Altman D., 1998]. Снижение абсолютного риска рассматривают как разницу между частотой событий в контрольной и экспериментальной группах, при определении относительного риска полученный результат делят на частоту событий в контроле. Показатель NNT представляет собой величину, обратную снижению абсолютного риска, и интерпретируют как количество больных, которых надо пролечить для предупреждения одного неблагоприятного исхода.
Цель любой фармакоэкономической оценки - определение относительной (релятивной) эффективности альтернативных путей лечения [Белоусов Ю.Б., 2003; Хвещук П.Ф., 2002; Воробьев П.А., 2004]. Эта цель обоснована тем, что, будучи ограниченными, в денежных средствах, необходимо выбрать способ действий с максимально положительным результатом. То есть, если два варианта лечения эквивалентные по эффективности, необходимо избрать тот, который имеет меньшую стоимость. Процесс использования ЛС, направлен не только на применении наиболее эффективных и безопасных ЛС, но и обоснован с точки зрения экономики здравоохранения [Белоусов Ю.Б., 2000]. В нашей стране до сих пор фармакоэкономнку рассматривают в контексте объемов продаж, потребления и сравнительной стоимости лекарственных средств, а, следовательно, отвлеченно от конкретных результатов лечения. Подобный подход не может удовлетворить практическое здравоохранение и нуждается в пересмотре. Методология фармакоэконо-мических расчетов должна использоваться при проведении фармакоэпи-демиологических и клинических исследований, что обеспечивает адекватное сравнение реально применяющихся способов фармакотерапии и выбор среди них наиболее предпочтительных не только с клинико-фармакологической, но и с экономической точек зрения [Карпов О.И., 2002]. Существует два основных методологических подхода для проведения фармакоэкономического анализа — научный анализ исходов и моделирование [Атарщикова М.В., 2003; Петров В.И., 2005]. Наиболее часто используют научный анализ исходов, который проводят с помощью клинического исследования. При этом, исследования допускают как рандомизированное, так и нерандомизированное. Существует три самостоятельных этапа оценки научного анализа исходов: составление перечня всех издержек (ресурсов) и измерение затрат; результаты медицинского обслуживания и последствия лечения (эффективность) с измерение; заключительная оценка [Белоусов Ю.Б., 2003]. При составлении перечня всех издержек выявляют те из них, которые особенно важны для проблемы.
Распространенность грибковых инфекций. Клинические варианты микозов. Особенности клинического течения инвазивных микозов у различных категорий больных
Грибковые возбудители у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении — одна из частых причин генерализованной инфекции. Так, ИК нередко выявляют при "сепсисе с поздним началом", в период от 15 до 33 первых дней жизни. Рост частоты ИК связывают с внедрением в последние десятилетие в лечение НОНМТ более агрессивных схем антибактериальной терапии и более высокую частоту инвазивных процедур. На этом фоне, даже при вовремя начатом лечении, летальность при ИК у НОНМТ составляет 32 - 40%
Задачи:
1. выявить распространенность поверхностной колонизации микромицетами;
2. выявить распространенность ИМ.
Для решения поставленных задач было проведено - неэкспериментальное аналитическое контролируемое исследование.
В группах проспективного и ретроспективного исследования всего было проанализировано 1692 и 1245 посевов следующих биосубстратов на среду Сабуро - моча, мокрота, назофарингиальный секрет, кожа вокруг ануса, кал. При идентификации микромицетов было обнаружено, что у НОНМТ в 100% были выделены Candida sp.
Как видно из представленных данных в табл. 9 данных, в первые 5 суток и через 2 месяца пребывания НОНМТ в отделение реанимации новорожденных не было выявлено статистически значимых различий между группами исследования и контрольной в распространенности поверхностной колонизации различных биосубстратов. Чаще всего Candida sp. колонизировали слизистые оболочки ЖКТ и кожу вокруг анального отверстия.
Наиболее часто в проспективной и ретроспективной группах была выделена C.albicans - в 93,6% и 95% соответственно. В группе ретроспективного исследования так же в 4,2% была выделена С. giiilliermondii, а в 2,1% - С. parapsilosis.
В объединенной группе НОНМТ в 100% случаев ИМ был диагностирован ИК. Распространенность ИК составила 18,41% (65 НОНМТ) пациентов.
ИК был диагностирован у 7% (8 пациентов) НОНМТ проспективной группы и у 22,9%о (57 пациента) НОНМТ ретроспективной группы.
Таким образом, в ретроспективной группе ИК возникал статистически значимо чаще, чем в проспективной (р 0,001; ОШ 0,25 с 95% ДИ 0,10-0,62).
Согласно принятой классификации, кандидоз у НОНМТ относили к приобретенному ИК. Дифференциальная диагностика различных форм кандидоза у НОНМТ приведена в табл. 10.
Как видно из представленных в табл. 11 данных, не было статистически значимых различий в структуре ИК в группах обследованных больных.
В проспективных группах кандидемию диагностировали у 3 из 104 обследованных НОНМТ (3%). У одного пациента С. guilliermondii (МИК -2 мг/мл) выделили из крови после четвертого профилактического введения флуконазола. У второго НОНМТ C.albicans (МИК - 4 мг/мл) выделили из крови после четырнадцатого профилактического введения флуконазола. У третьего ребенка C.guilliermondii (МИК - 2 мг/мл) выделили из крови после пятого профилактического введения флуконазола. У всех детей была проведена терапия флуконазолом в более высоких дозах с положительным клинико-лабораторным эффектом: многочисленные повторные посевы крови, ликвора - стерильные. Дети были выписаны домой, в последующем рецидива ИК не было.
Возможный ИК (поражение верхних дыхательных путей и МВП) диагностировали у 5 из 104 обследованных НОНМТ (4,8%). У всех пациентов возбудителем был C.albicans. Была проведена терапия флуконазо-лом с положительным клинико-лабораторным эффектом: многочисленные повторные посевы мокроты - стерильные.
Доказанный ИК (острый диссеминированный кандидоз) диагностировали у 27 из 249 обследованных НОНМТ ретроспективной группы (10,8%). У всех пациентов возбудителем был С. albicans. У семи больных ИК диагностировали при жизни, у 20 - посмертно. Семь больных получили терапию ОДК - 7 получили флуконазол, а затем 5 из них - АмВ. У двух НОНМТ был получен положительный результат - санация крови и ликвора с купированием признаков генерализованного инфекционного процесса, прежде всего - нормализацией температуры тела. Двадцать пять НОНМТ из 27 больных с доказанным ИК умерли, причем летальный исход был обусловлен ИК.
Генерализованная грибковая инфекция у НОНМТ протекала с общими признаками системной воспалительной реакции.
Клинический пример
Мария Д., дата рождения 15.08.2005 г., была переведена из родильного дома города Приозерск на отделение реанимации новорожденных ДГБ №1 16.8.2005 г. (на первые сутки жизни).
Ребенок был от второй беременности, первые срочные роды. Причиной переводы служили множественные внутриутробные пороки развития, которые были диагностированы во время беременности у плода при ультразвуковом исследовании (УЗИ) — расщелина мягкого и твердого неба, левосторонняя диафрагмальная грыжа.
Девочка родилась с массой тела 1970 грамм, была интубирована и переведена в ДГБ №1, где был подтвержден диагноз левосторонней диафрагмальной грыжи. В первые сутки пребывания в стационаре была произведена терапия основного заболевания - пластика левого купола диафрагмы, аппендэктомия. При этом было обнаружено, что у ребенка истинная диафрагмальная грыжа - в грыжевом мешке находились селезенка, левая доля печени, желудок, большая часть тонкой и толстой кишки.
Послеоперационное течение заболевания было без хирургических осложнений. По УЗИ сердца был выявлен дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП), открытый артериальный проток (ОАП), признаки недостаточности кровообращения (НК). Позднее, 25.08.05 была проведена перевязка ОАП, сужение легочной артерии. Послеоперационное течение было без хирургических осложнений. На УЗИ головного мозга была выявлена вентрикулодилятация с 2-х сторон, больших размеров субкаллезные полости, гипоплазия мозжечка, киста задней черепной ямки. На УЗИ почек - двухсторонний уретерогидронефроз.
Состояние ребенка было стабильно тяжелым. Получала антибактериальную терапию - цефтриаксон, амикацин, метронидазол, тиенам, ципрофлоксацин. Позднее была экстубирована с переводом дыхания через носовые канюли. В связи с гипертермией на фоне антибактериальной терапии эмпирически был назначен флуконазол в дозе 10 мг/кг/сутки. Все многочисленные посевы на грибы - крови, мочи, кожи вокруг аналыюго отверстия и кала были отрицательные.
На этом фоне 7.10.05. - резкое ухудшение состояния, остановка дыхания. Реанимационные мероприятия были без эффекта - констатирована смерть.
При патологоанатомическом исследовании был выявлен инвазивный кандидоз с признаками диссеминации процесса в жизненоважные органы. Инфицированный тромб легочного ствола со значительным сужениєм просвета. Множественные очаги в почках. Микотические эмболы в сосудах сердца, легких. Дистрофические изменения паренхиматозных органов. Отек головного мозга.
Патологоанатомнческое заключение: недоношенная девочка родилась с множественными врожденными пороками развития, что потребовало неоднократного оперативного лечения. Состояние ребенка было осложнено генерализованным кандидозом с тромбозом легочного ствола, что привело к летальному исходу.
Особенностью течения заболевания у ребенка явилось то, что во время пребывания пациента в условиях отделении реанимации новорожденных развилось новое острое заболевание (инвазивный кандидоз), патогенетически не связанное с предшествующим основным и явившееся непосредственной причиной смерти. При этом, инвазивный кандидоз носил стремительное течение на фоне слабо выраженной клинической картины. Все микробиологические исследования были отрицательные.
Оценка клинико-микологической эффективности и безопасности профилактики инвазивного кандидоза различными дозами флуконазола
Результаты анализа влияния профилактического применения изучаемых доз флуконазола на поверхностную колонизацию Candida sp. представлены в табл. 22.
Как видно из представленных данных в табл. 22, не было выявлено статистически значимых различий между группами А и В в частоте поверхностной колонизации в первые 5 суток пребывания НОНМТ на отделении.
Как видно из представленных в табл. 22 данных, через 1,5 месяца пребывания НОНМТ в отделениях интенсивной терапии и реанимации статистически значимых различий между группами А и В в частоте развития поверхностной колонизации так же выявлено не было.
Учитывая отсутствие статистически значимых различий между группами А и В по большинству показателей поверхностной колонизации, решено было объединить группы в одну профилактическую. Наиболее часто Candida sp. колонизировали слизистые оболочки ЖКТ и кожу вокруг анального отверстия. Результаты сравнения показателей пациентов группы контроля с показателями группы профилактики (группы А+В), представлены в табл. 23.
Как видно из представленных в табл. 23 данных, в первые 5 суток пребывания НОНМТ в отделении реанимации не было выявлено статистически значимых различий между группами контроля и профилактики (А+В) в частоте развития поверхностной колонизации.
Через 1,5 месяца пребывания НОНМТ в условиях отделений интенсивной терапии распространенность поверхностной колонизации в группе контроля (24,9%) была статистически значимо выше, чем в группе профилактики (А + В) - 14,4% (р 0,05; ОШ 1,96; ЧБНЛ 9,5; СОР на 42,1%; САР на 10,5%).
Это различие в частоте развития поверхностной колонизации между группами контроля (30%) и профилактики (18%) были статистически значимым и через две недели после завершения антифунгальной профилактики (р 0,05; ОШ 1,95; ЧБНЛ 8,5; СОР на 39%; САР на 11,7%).
Наиболее часто Candida spp. колонизировали слизистые оболочки ЖКТ и кожу вокруг анального отверстия.
Влияние профилактического применения флуконазола в дозах 3 и 6 мг/кг на видовой состав Candida sp., колонизирующих слизистые оболочки и кожу НОНМТ, представлено в табл. 24.
Как видно из представленных в табл. 24 данных, наиболее распространенным видом Candida sp., колонизирующих слизистые оболочки и кожу у НОНМТ, в группах контроля и профилактики (А и В) был C.albicans.
Статистически значимого влияния профилактического применения флуконазола в исследуемых дозах на видовой состав Candida sp., колонизирующих слизистые оболочки и кожу НОНМТ, выявлено не было.
В группе контроля доказанный ИК (кандидемию и острый диссеми-нированный кандидоз) диагностировали у 27 из 249 обследованных НОНМТ (10,8%).
У всех пациентов возбудителем был С albicans. У семи больных ИК диагностировали при жизни, у 20 — посмертно. Все семь пациентов с выявленным при жизни ИК получили антимикотическую терапию (Me дозы флуконазола 10 мг/кг/сутки, а продолжительности лечения - 25 дней).
У двух больных лечение было эффективно, клинические проявления ИК не определяли, Candida sp. при повторных посевах крови не выявляли.
Таким образом, 25 из 27 больных с доказанным ИК умерли, причем летальный исход был обусловлен ИК.
В группе А кандидемию диагностировали у одного из 50 обследованных НОНМТ (2%). У этого пациента С. guilliermondii (МИК - 2 мг/мл) выделили из крови после четвертого профилактического введения флуко-назола. Дозу флуконазола увеличили до 10 мг/кг/сутки (общая курсовая доза составила 616 мг, продолжительность лечения - 44 дня). Лечение было эффективным: клинических признаки инфекции купировали, при повторных посевах крови Candida sp. не выявляли. При проведении лабораторных и инструментальных исследований (посевы мочи, ликвора, рентгенография легких, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, печени и головного мозга, осмотры офтальмолога) очагов диссеминации не выявили. Ребенок был выписан домой. В последующем рецидива ИК не было.
В группе В кандидемию диагностировали у двух из 54 обследованных НОНМТ (3,7%). У первого ребенка C.albicans (МИК - 4 мг/мл) выделили из крови после четырнадцатого профилактического введения флуконазола. Дозу флуконазола увеличили до 15 мг/кг/сутки, общая курсовая доза составила 174 мг, продолжительность лечения - 10 дней. Лечение было эффективным: клинических признаки инфекции купировали, при повторных посевах крови Candida sp. не выявили. При лабораторном и инструментальном обследовании признаков ИК не обнаружили. У второго ребенка C.guilliermondii (МИК - 2 мг/мл) выделили из крови после пятого профилактического введения флуконазола. Дозу флуконазола увеличили до 10 мг/кг/сутки, общая курсовая доза составила 213 мг, продолжительность лечения - 18 дней. Лечение было эффективным: клинических признаки инфекции купировали, при повторных посевах крови Candida sp. не выявили. При лабораторном и инструментальном обследовании признаков ИК не обнаружили. Оба ребенка были выписаны домой, в последующем рецидива ИК не было.
Как видно из представленных в табл. 25 данных, распространенность развития доказанного ИК на фоне профилактического применения флуконазола в группах А и В не была статистически значимой.
Вместе с тем, ИК статистически значимо чаще возникал в группе контроля, по сравнению с группами профилактики (р 0,05; ОШ 0,25; ЧБНЛ 12,5; СОР на 73%; САР на 8%).
Во время исследования в группе исследования не было отмечено значимого увеличения содержания АЛТ и ACT в сыворотке крови: показатели АЛТ не превышали уровень 60 ЕД/л, показатели ACT - 110 ЕД/л (возрастные нормы у новорожденных до 6 месяцев жизни).
Статистически значимых различий между группами А и В по данным показателям выявлено не было. Отмены флуконазола в связи с НЯ, в том числе с увеличением уровня билирубина, креатинина в сыворотке крови не было.
Исследование применения противогрибковых средств при инвазивном кандидозе у детей обширной термической травмой
К настоящему времени детей с обширными термическими травмами не было проведено проспективных сравнительных исследований, с какими то либо системными антимикотиками. В связи с чем, нет оснований утверждать об эффективности противогрибковой терапии при ожогах у детей с позиций доказательной медицины
Задачи:
1. выявить частоту применения системных антимикотиков у детей с обширной термической травмой;
2. оценить клинико-микробиологическую эффективность применения различных системных антимикотиков у детей с обширной термической травмой;
3. оценить безопасность применения различных системных антимикотиков у детей с обширной термической травмой;
4. провести клинико-экономическую оценку используемых методов лечения ИМ.
В рамках одного медицинского центра было проведено неэкспериментальное исследование.
При фармакоэпидемиологическом исследовании, анализирующим частоту использования противогрибковых средств, было проведено неэкспериментальное аналитические непараллельное контролируемое исследование.
При анализе антимикотической терапии у детей с обширной термической травмой было выявлено, что ее получили 6 пациентов (60%) проспективной и 21 пациент (55,26%) ретроспективной групп. Различия были статистически не значимыми.
Противогрибковое лечение было представлено двумя видами — эмпирической и направленной терапиями. Частота каждого вида представлена в табл.43.
Как видно из представленных в табл. 43 данных, частота назначения системных противогрибковых средств, в качестве эмпирической или направленной терапии в группах проспективного и ретроспективного наблюдения статистически значимо не различалась.
Не было статистически значимых различий между группами проспективного и ретроспективного наблюдения в частоте назначении в качестве эмпирической тепарапии дезоксихолатный комплекс АмВ либо флуконазола.
При фармакоэпидемиологическом исследовании, целью которого было выявление эффективности и безопасности использования противогрибковых средств, были проведены - проспективное описательное неконтролируемое исследование серии случаев ("исследование до-после") и проспективное аналитические параллельное контролируемое исследование.
При эмпирической противогрибкой терапии ЛС выбора были дезок-сихолатный комплекс АмВ (Me дозы - 1.0 мг/кг/сутки) и флуконазол (Me дозы 10,0 мг/кг/сутки). Me длительности эмпирической антифунгалыюй терапии АмВ была 10 дней (от 6 до 14 дней), а флуконазола - 6 дней (4-12). Короткие курсы были у детей, которые вскоре были переведены или в группу направленной терапии, или у которых диагноз ИМ был исключен.
Критериями начала эмпирического использования антимикотиков были: гипертермия более 38С на протяжении более 96 часов, рефрактерная к назначению антибиотиков широкого спектра действия при отсутствии "видимых" очагов инфекции и отрицательных посевах крови.
Критериями эффективности эмпирической терапии были - купирование гипертермии на 2-3 сутки. Эффективную эмпирическую терапию продолжали до полного купирования инфекционных признаков. Результаты эмпирической терапии представлены в табл. 44.
Как видно из представленных в табл. 44 данных, при анализе эффективности эмпирической терапии, были выявлены более высокие показатели эффективности использования АмВ, чем флуконазола (р 0,05; ОШ безграничный; ЧБНЛ 1,38; СОР на 72,7%; САР на 72,7%).
Как видно из представленных в табл. 45 данных, при направленной противогрибкой терапии статистически значимо чаще назначали флуко-назол, чем дезоксихолатный комплекс АмВ (р 0,05; ОШ 0,11 с 95% ДИ 0,05-0,21).
При этом, во всех эпизодах назначения флуконазола и АмВ это были парентеральные формы.
Терапию считали направленной при выявлении ИМ на основе комплексного клинико-микологического обследования. Всего направленная антимикотическая терапия проведена у 14 больных 16 курсами. Критериями эффективности антифунгальной терапии считали: купирование клинических и инструментальных признаков ИМ и эррадикацию возбудителя. Эффективность направленной терапии различных форм ИМ представлена в табл. 45.
