Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
1.1. Эпидемиология депрессивных расстройств 17
1.2. Роль моноаминовои системы в развитии депрессивных расстройств 20
1.3. Фармакологическое регулирование моноаминовои системы 24
1.3.1. Общая характеристика антидепрессантов 24
1.3.2. Механизмы действия антидепрессантов 24
1.4. Фармакокинетика антидепрессантов 27
1.4.1. Общая фармакокинетическая характеристика антидепрессантов 27
1.4.2. Значение метаболизма антидепрессантов 30
1.4.3.Система биотрансформации человека и животных на примере цитохрома Р-450 35
1.4.4. Изменения фармакокинетики вследствие особенностей биотрансформации антидепрессантов 44
1.4.5 .Фармакогенетика биотрансформации антидепрессантов 48
1.4.6. Фармакогенетические исследования изофермента цитохорома Р-450 2D6 (CYP2D6) 51
1.4.6.1. Общая характеристика изофермента цитохрома Р-450 2D6(CYP2D6) 51
1.4.6.2. Полиморфизм гена CYP2D6 52
1.4.6.3. Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС 54
1.5. Клиническое применение антидепрессантов 54
1.5.1. Показания и противопоказания 54
1.5.2. Принципы выбора антидепрессантов и их доз 55
1.6. Обзор сравнительных исследований антидепрессантов 57
1.6.1. Амитриптилин — эталонный представитель группы ТЦА 57
1.6.2. Флуоксетин — родоначальник группы СИОЗС 62
1.7. Аффективные расстройства в общемедицинской практике 71
1.7.1. Эпидемиология депрессивных расстройств 71
1.7.2. Систематика и диагностика депрессивных расстройств 75
1.7.3. Фармакотерапия депрессивных расстройств 89
Глава 2. Материалы и методы исследования 101
2.1. Схема проведения исследований 101
2.2. Выбор испытуемых 107
2.2.1. Выбор животных для фармакокинетических исследований 107
2.2.2. Выбор здоровых добровольцев для фармакокинетических исследований 108
2.2.3. Выбор пациентов для клинических исследований 110
2.3. Препараты, исследуемые на фармакокинетические показатели и клиническую эффективность 115
2.4. Дизайн исследований 115
2.4.1. Дизайн фармакокинетических исследований 115
2.4.1.1. Рандомизация животных 116
2.4.1.2. Рандомизация здоровых добровольцев 117
2.4.2. Протокол проведения фармакокинетических исследований у добровольцев 118
2.4.3. Дизайн клинических исследований .120
2.5. Аналитические методы определения неизмененных испытуемых препаратов в плазме крови собак и здоровых добровольцев 121
2.5.1. Метод определения амитриптилина в плазме крови 123
2.5.2. Метод определения флуоксетина в плазме крови 125
2.5.3. Методика определения азафенав плазме крови 126
2.6. Расчет фармакокинетических параметров 127
2.7. Аналитические методы определения полиморфизма гена CYP2D6 128
2.8. Аналитические методы определения полиморфизма гена MDR1 131
2.9. Методы оценки параметров психического статуса 132
2.10. Статистическая обработка результатов 135
Глава 3. Результаты клинических исследований в общемедицинской практике 137
3.1. Скрининг-анкетирование по выявлению риска депрессивных расстройств у соматических больных 137
3.2. Диагностика депрессивных расстройств у соматических больных с выявленным риском по результатам анкетирования 138
3.3. Результаты терапии антидепрессантами 148
3.3.1. Анализ отказов от терапии антидепрессантами 148
3.3.2. Анализ результатов терапии антидепрессантами 151
Глава 4. Результаты клинических исследований в психиатрической практике 157
4.1. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) 157
4.2. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ», Россия) 164
4.3. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Флуоксетина (ФГУП НК НИХФИ, Россия) 171
Глава 5. Результаты фармакокинетических исследований 180
5.1. Фармакокинетика амитриптилина 180
5.1.1. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у собак 180
5.1.2. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у собак 182
5.1.3. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у здоровых добровольцев 186
5.1.4. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у здоровых добровольцев 188
5.1.5. Относительная биодоступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у собак 192
5.1.6. Относительная биодоступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у здоровых добровольцев 195
5.2. Фармакокинетика флуоксетина 199
5.2.1. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак 199
5.2.2. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у собак 201
5.2.3. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев 203
5.2.4. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у здоровых добровольцев 205
5.2.5. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак 207
5.2.6. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев 210
5.3. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров амитриптилина и флуоксетина, полученных у собак и здоровых добровольцев 214
5.3.1. Сопоставление фармакокинетики амитриптилина 214
5.3.2. Сопоставление фармакокинетики флуоксетина 217
5.4. Фармакокинетика азафена 221
5.4.1. Фармакокинетика препарата Азафен (ФГУП "ЦХЛС ВНИХФИ", Россия) у пациентов ОМП с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести 222
5.4.2. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров азафена, полученных у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести 226
Глава 6. Клиническое значение фармакогенетических исследований изофермента цитохрома Р-450 2D6 (CYP2D6) и гликопротеина-Р 231
6.1. Изучение активности CYP2D6, оцененной по фармакокинетике амитриптилина, у носителей аллельного варианта CYP2D6 4 231
6.2. Изучение ассоциаций между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 4 и MDRI и наличием хронического депрессивного расстройства 239
6.3. Оценка роли полиморфизма генов CYP2D6 4 и MDR1 в развитии НЛР, выявляемых в психиатрической практике 245
6.4. Изучение частот аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6 4 и MDR1 у здоровых добровольцев различных этнических групп (русских Московского региона и казахов) 249
6.5. Алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от носительства аллельного варианта CYP2D6 4 и MDR1 253
Глава 7. Результаты исследований о необходимости проведения образовательных программ по депрессиям в общемедицинской практике 260
Заключение 267
Выводы 292
Практические рекомендации 295
Список литературы 297
Приложения 325
- Значение метаболизма антидепрессантов
- Диагностика депрессивных расстройств у соматических больных с выявленным риском по результатам анкетирования
- Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев
- Алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от носительства аллельного варианта CYP2D6 4 и MDR1
Введение к работе
Актуальность темы. Депрессия широко распространена в общей популяции, в особенности в общемедицинской практике [Regier D.A. et al., 2001; Краснов В.Н., 2006]. При этом только в 10-30% случаев депрессивные расстройства распознаются врачами общей практики, что приводит к утяжелению соматического заболевания и способствует хронизации депрессии [Kessler R.C. et al., 2001; Краснов В.Н., 2006].
Лечение депрессивных расстройств в общемедицинской практике, в отличие от психиатрии, требует принципиально другого терапевтического подхода, заключающегося в выборе наиболее безопасных антидепрессантов с минимальным риском лекарственных взаимодействий и гибком подходе к режимам их дозирования. Решение этой глобальной задачи невозможно без комплексного исследования фармакокинетики, фармакогенетики и фармакодинамики антидепрессантов у пациентов с депрессивными расстройствами в общемедицинской практике в сочетании со стандартной терапией соматических заболеваний.
Открытие новых антидепрессантов не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств [Александровский Ю.А., 2004; Мосолов С.Н., 2004], поэтому актуальность синтеза новых отечественных генерических препаратов, в частности амитриптилина и флуоксетина, не вызывает сомнений в том числе из-за экономической целесообразности. Кроме того, создание отечественных препаратов как новых, так и генериков, важно и с точки зрения изучения их метаболизма. Зная чем метаболизируется антидепрессант, можно избежать развития выраженных НЛР и НЛВ (Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2007).
Самой сложной задачей на стадии доклинических исследований при решении вопроса о безопасности нового или воспроизведенного ЛС является экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментах на животных. При этом существующие закономерности в фармакокинетических процессах необходимо рассматривать и клиницистам, т.к. проблемы проведения исследований у добровольцев кроме безопасности включают в себя и этичность подобного рода исследований [Березовская И.В., Иванова В.М. 2004; Гуськова Т.А., 2004; Фисенко В.П., Аксенова О.Г., Дрожжин А.П., 2002]. Кроме того, важен выбор вида животных, используемых в эксперименте, который должен основываться на сходстве фармакокинетических процессов, связанных, в частности, с наличием ферментов биотрансформации ЛС [Ларина С.Н., Чебышев Н.В., 2007]. Исследования, направленные на поиск данного сходства, дают возможность моделирования процессов метаболизма человека у животных, что способствует созданию новой системы для открытия и усовершенствования ЛС [Каркищенко Н.Н., 2004; Murphy P.J., 2008].
Установлено, что полиморфизм CYP2D6 ответственен за 25% НЛР антидепрессантов [Ginsburg GS, 2001; Баранов В.С., 2004; Сычев Д.А., 2006]. Тем не менее, до настоящего времени недостаточно изучено значение полиморфизма CYP2D6 и гликопротеина-Р как для оптимизации фармакотерапии антидепрессантами, так и для уменьшения выраженности НЛР, что особенно значимо при назначении нескольких ЛС из разных групп, например, при сочетании аффективной и соматической патологии.
Кроме того, с учетом многонациональности нашей страны, необходимым является определение частот аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 в различных этнических группах, которые варьируют от 0% до 50%, особенно когда принадлежат к разным расам [Ozawa S., 2004]. Также необходимо доказать отсутствие взаимосвязей между носительством аллельных вариантов данных генов и наличием заболеваний, в частности, хронических депрессивных расстройств, при которых чаще всего и существует необходимость проведения фармакогенетических исследований.
Цель исследования
Разработать подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств в общей и психиатрической практике с учетом комплексного анализа проблемных аспектов фармакотерапии и уровня знаний врачей по вопросам рационального использования антидепрессантов, опираясь на данные по клинической фармакологии антидепрессантов, включающие особенности фармакокинетических и фармакодинамических параметров, результаты фармакогенетических исследований и сведения об этнических различиях в активности ферментов биотрансформации и транспортеров данных препаратов.
Задачи исследования
-
Изучить распространенность депрессивных расстройств в общемедицинской практике и их связь с разновидностями соматической патологии.
-
Оценить уровень знаний врачей-терапевтов по вопросам рациональной фармакотерапии депрессий.
-
Сравнить подходы к терапии депрессивных расстройств в общей и психиатрической практике, оценив их эффективность и безопасность.
-
Изучить особенности фармакодинамики оригинального отечественного антидепрессанта пипофезина (азафена), а так же отечественных препаратов-генериков амитриптилина и флуоксетина при их использовании в клинической практике.
-
Оценить влияние генетически детерминированного снижения активности изофермента CYP2D6 на фармакокинетику амитриптилина у здоровых добровольцев.
-
Изучить ассоциации между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 и наличием хронического депрессивного расстройства у пациентов психиатрической практики.
-
Исследовать связь частоты НЛР антидепрессантов с носительством аллельных вариантов гена CYP2D6 фермента биотрансформации CYP2D6 и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 транспортера ЛС гликопротеина-Р.
-
Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6 и MDR1 у здоровых лиц этнических групп: русских Московского региона и казахов.
-
Провести сравнительный анализ показателей фармакокинетики, полученных в экспериментальных (у животных) и клинических (у человека) исследованиях амитриптилина, флуоксетина и азафена.
Научная новизна
Впервые сопоставлены фармакокинетические параметры отечественных антидепрессантов-генериков амитриптилина и флуоксетина, как в эксперименте у собак, так и у здоровых добровольцев, а также оригинального отечественного антидепрессанта азафена в эксперименте у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести.
Впервые доказана возможность прогнозирования уровня концентрации амитриптилина, флуоксетина и азафена у человека на основе данных концентраций, полученных у экспериментальных животных.
Изучены особенности влияния аллельного варианта CYP2D6*4 на фармакокинетику амитриптилина у здоровых добровольцев с европеоидным расовым генотипом активности CYP2D6.
Впервые доказано отсутствие ассоциации между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 гена изофермента CYP2D6 и генотипа ТТ гена MDR1 транспортера ЛС гликопротеина-Р и наличием хронического депрессивного расстройства.
Впервые изучено распределение активности CYP2D6 по аллельному варианту CYP2D6*4 у пациентов с хроническими депрессивными расстройствами в психиатрической практике.
Установлено, что пациенты с хроническими депрессивными расстройствами, являющиеся носителями аллельного варианта CYP2D6*4, чаще получают более низкие дозы амитриптилина (менее 150 мг/сутки) по сравнению с пациентами, не несущими данный аллельный вариант.
Изучено распределение активности гликопротеина-Р по наличию генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 у пациентов с хроническими депрессивными расстройствами в психиатрической практике.
Впервые сопоставлены частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам CYP2D6*4, полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей русских Московского региона и этнических казахов.
Практическая значимость
Наличие терапевтической эквивалентности и отсутствие статистически значимых различий в фармакокинетических параметрах отечественных антидепрессантов-генериков, а именно амитриптилина и флуоксетина, в сравнении с зарубежными оригинальными препаратами, позволяет более широко использовать отечественные аналоги в клинической практике.
На этапе проведения доклинических исследований показана возможность прогнозирования уровня концентрации новых антидепрессантов-генериков амитриптилина и флуоксетина, а также азафена в плазме крови человека по данным, полученным на экспериментальных животных (амитриптилина и флуоксетина – на собаках, азафена – на кроликах).
Для снижения риска развития НЛР у пациентов различного соматического профиля (ИБС, АГ, ХОБЛ, БА, РА, ОАО, ЯБ, СД) с наличием депрессии и у депрессивных пациентов психиатрического профиля с или без сопутствующих соматических заболеваний показана необходимость предварительного фармакогенетического исследования изоферментов CYP2D6 и гликопротеина-Р.
Разработаны методические рекомендации для врачей общемедицинской практики, повышающие их квалификацию в области оптимизации лечения депрессии как отягощающего синдрома при соматических заболеваниях.
Внедрение в практику. Полученные данные экспериментальной и клинической фармакокинетики представлены в научных отчетах ФГУ НЦ ЭСМП, что послужило основой разработки «Методических указаний по проведению клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств» МЗ РФ.
Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований CYP2D6 и гликопротеина-Р, алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от результатов фармакогенетических исследований изоферментов CYP2D6 и гликопротеина-Р у больных с депрессивными расстройствами внедрены в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Росздравнадзора, ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.
Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке учебно-методического пособия по клинической фармакологии «Клинико-фармакологические подходы к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных лекарственных средств» (2006), методического пособия по клинической фармакологии для самостоятельной работы студентов (сборник клинических задач) «Оценка нежелательных реакций лекарственных средств в клинической практике» (2008), учебника для студентов медицинских вузов «Клиническая фармакология» (2008), руководства «Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты» (2009).
Положения, выносимые на защиту
-
Объективно выявленный низкий уровень знаний врачей общемедицинской практики по оптимальной фармакологической коррекции депрессивного синдрома требует широкого распространения методических рекомендаций.
-
Отечественные антидепрессанты-генерики амитриптилин и флуоксетин по фармакокинетическим параметрам и относительной биодоступности статистически достоверно не отличаются от оригинальных зарубежных препаратов, а также имеют сходную клиническую эффективность и безопасность. Фармакокинетика отечественного оригинального трициклического антидепрессанта азафена отличается от фармакокинетики амитриптилина в сторону, определяющую большую скорость всасывания и меньшее среднее время удержания в организме.
-
Необходимость предварительного тестирования аллельного варианта CYP2D6*4 гена изофермента CYP2D6 и генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р у больных с хроническими депрессивными расстройствами перед началом курсовой терапии для повышения эффективности и безопасности лечения.
-
Внедрению фармакогенетических тестов в клиническую практику в Московском регионе, как в одном из самых многонациональных регионов России, должны предшествовать исследования частот и генотипов аллельных вариантов соответствующих генов в этнических группах, проживающих в местах их основного проживания.
-
При проведении доклинических исследований новых и генерических антидепрессантов (азафена, амитриптилина и флуоксетина) существует возможность прогнозирования уровня концентрации, а для амитриптилина и флуоксетина и относительной биодоступности у человека на основе результатов, полученных у экспериментальных животных.
Личный вклад соискателя
Скрининг-анкетирование пациентов по выявлению риска депрессивных расстройств проводилось лично соискателем на базе ГКБ №23 им. «Медсантруд» г.Москвы (глав. врач – профессор Хрупкин В.И.). Отбор пациентов с хроническими депрессивными расстройствами - сотрудниками ФГУ «ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Росздравнадзора: канд. мед. наук Канаевой Л.С., Алдушиным А.А., Вазагаевой Т.И., Захаровой К.В.
Выбор испытуемых (здоровых добровольцев, пациентов с депрессией), забор крови для определения фармакокинетики изучаемых ЛС выполнялись Кокиным И.В. Определение амитриптилина и флуоксетина в плазме крови собак и здоровых добровольцев и расчет фармакокинетических параметров проводились в лаборатории филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН совместно с док. мед. наук Гнеушевым Е.Т. Определение азафена в плазме крови кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами и расчет фармакокинетических параметров проводились совместно с док. фарм. наук Чистяковым В.В. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики был осуществлен совместно с док. фарм. наук Кондратенко С.Н. Фармакогенетические исследования проводились в фармакогенетической лаборатории ИКФ НЦ ЭСМП Росздравнадзора канд. биол. наук Игнатьевым И.В. Исследования фармакокинетики амитриптилина в зависимости от результатов фармагенетического тестирования здоровых добровольцев по аллельным вариантам CYP 2D6 проводились совместно с док. мед. наук Сычевым Д.А. и под руководством док. фарм. наук Раменской Г.В. Анонимное анкетирование врачей-терапевтов Сибирского региона РФ проводилось совместно с док. мед. наук Корнетовым Н.А., центральных регионов РФ – совместно с канд. мед. наук Яльцевой Н.В.
Планирование и дизайн исследования, контроль за отбором материалов исследования, контроль за ведением документации исследования, верификация диагноза, определение клинической эффективности и безопасности изучаемых ЛС, обобщение полученных результатов, статистическая обработка данных, разработка методологических подходов к применению фармакогенетического тестирования по изоферменту CYP2D6 и гликопротеину-Р с определением их активности, иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно.
Всем участникам совместных исследований автор выражает искреннюю и глубокую благодарность.
Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на VI-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 1999 г.); на III-м Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 23-27 сентября 2007 г.); на V-ой Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 12 октября 2007 г.); на I-ой Международной on line конференции (Стамбул, 10-11 мая 2008 г.); на XI-м Международном конгрессе МОО «Общество фармакоэкономических исследований» (Москва, 17 декабря 2008 г.); на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (05 марта 2009 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова в рамках комплексной темы «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований», номер государственной регистрации 01.2.00606352.
Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 24 печатные работы: в том числе 11 в журналах, аккредитованных ВАК; 2 Методических пособия с грифом УМО; 1 Методическое руководство; 2 главы Учебника по клинической фармакологии для медицинских и фармацевтических ВУЗов; 2 главы Руководства по клинической фармакокинетике.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 7-ми глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа изложена на ____ страницах машинописного текста, содержит ____ таблиц, _____ рисунков. Список литературы включает ____ источников отечественной и ____ источников зарубежной литературы.
Значение метаболизма антидепрессантов
Несмотря на достижения медицинской науки и прогресс фармацевтической промышленности, в мире стал отмечаться рост нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и нежелательных лекарственных взаимодействий (НЛВ), выводящий на первый план проблему безопасности и, параллельно с ней, недостаточной эффективности фармакотерапии. Например, только в США регистрируется более 2 млн. НЛР в год, из них более 100 000 человек умирают, а экономический ущерб от НЛР возрос с 76,6 в 1997 г. до 177,4 млрд долларов в 2001 г. Причем частота НЛР, в том числе серьезных, на примере антидепрессантов может достигать 24%.[43, 119, 246] Что касается недостаточной эффективности фармакотерапии, то по данным В.М. Silber 20-40% больных депрессиями и 25-75% больных шизофренией остаются резистентными к проводимому лечению.[78, 246]
Известно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику персонализированных подходов к лечению, когда необходимо лечить не болезнь, а больного. Подтверждением данному положению служит значительный разброс концентрации препарата в плазме крови и ответ на фармакотерапию у разных пациентов даже при лечении одинаковыми дозами. [43, 44] В настоящее время для большинства фармакологических препаратов установлена тесная связь между уровнем концентрации ЛС в плазме крови и фармакологическим воздействием на молекулы-мишени.
Чем ниже концентрация ЛС в плазме крови, тем меньше вероятность попадания данного препарата в терапевтический диапазон. И наоборот, чем выше концентрация принимаемого ЛС, тем выше вероятность проявления токсических эффектов данного препарата. В основе индивидуализированных подходов лежит принцип выбора ЛС и его режима дозирования с учетом всех факторов, влияющих на фармакологический ответ, таких как пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, характер питания, вредные привычки, совместно применяемые ЛС и т.д. Однако 50 % неблагоприятных фармакологических ответов (развитие НЛР или недостаточная эффективность) зависят от генетических особенностей пациента.[43, 78] Поэтому клиническая фармакогенетика, как один из разделов клинической фармакологии, предоставляет возможность индивидуализации выбора ЛС и режимов его дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента. Генетический материал имеет ряд существенных преимуществ перед другими маркерами фармакологического ответа, а именно [10]:
Генотип стабилен и не зависит от выраженности патологического процесса или используемой терапии;
Современная технология отличается высокой точностью, поэтому значимость ошибок измерения практически сведена к нулю;
Широкая доступность баз данных по геному человека, что делает возможным проведение точечных определений;
Легкость получения генетического материала из биологических образцов (кровь, слюна, соскобы слизистых оболочек, волосы).
Большинство антидепрессантов метаболизируются на полиморфной системе цитохрома Р-450 (CYP), большая часть соответствующих изоэнзимов которой находится в печени. К настоящему времени у человека идентифицировано более 50 видов изоэнзимов, а включая генотипы и аллельные варианты генотипов (полиморфизмы) — несколько тысяч.[10, 78]
Наиболее важными для катализа и биотрансформации антидепрессантов являются два изофермента цитохрома Р-450 - это CYP2D6 и в несколько меньшей степени CYP2C19. Другие представители системы метаболизма, такие как CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, принимают участие в метаболизме значительно меньшего количества психотропных ЛС (Таблица 1).
Изоэнзим CYP2D6 является основным ферментом, участвующим в переработке более чем 30 психотропных средств, применяемых клиницистами, включая все ТЦА, большинство СИОЗС и некоторые антипсихотики, а также играет ключевую роль в метаболизме опиатов, 0-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов, которые часто применяются для лечения, сопутствующей соматической патологии у психических больных (Brosen, 1998).[78, 150]
Для оценки фармакологического ответа в клинической фармакологии используются два типа фармакогенетических тестов, по которым оценивают либо фенотипические проявления полиморфизма генов, кодирующих изоферменты биотрансформации, либо генотипические, в основе которых лежит выявление аллельных вариантов генов системы биотрансформации и транспортеров ЛС. Например, для определения активности изофермента CYP2D6 (фенотипирование пациентов по данному изоферменту) используется дебризохиновый тест и др., а для определения аллельных вариантов - генотипирование пациентов. Межиндивидуальные различия в скорости метаболизма ЛС на полиморфной системе цитохрома Р-450, которую можно оценить по отношению концентрации ЛС-субстрата к концентрации его метаболита в плазме крови или в моче (т.н. метаболическое отношение), позволяют разделить пациентов на группы (Рис.1) [42, 43, 78].
«Экстенсивные» метаболизаторы {extensive metabolism, ЕМ) — пациенты с нормальной активностью изоферментов и, как правило, гомозиготные носители «дикого» аллеля гена соответствующего изофермента;
Средние или промежуточные метаболизаторы (intermediate metabolism, ЇМ) — пациенты с несколько сниженной, но близкой к нормальной скорости метаболизма;
«Медленные» метаболизаторы (poor metabolism, РМ) - пациенты со сниженной активностью системы цитохрома Р-450, или с ее отсутствием вследствие генетического полиморфизма, и, как правило, гомозиготные или гетерозиготные носители «медленного» аллеля гена соответствующего изофермента;
«Быстрые» метаболизаторы (ultraextensive metabolism,UM) пациенты, у которых один или все изоэнзимы системы Р-450 обладают повышенной активностью и, как правило, гомозиготные или гетерозиготные носители «быстрого» аллеля гена соответствующего изофермента, или, что встречается значительно чаще, обладатели активных копий функциональных аллелей генов изоферментов.
На рисунке 1 представлен тримодальный тип распределения носителей генов изоферментов биотрансформации в зависимости от скорости метаболизма ЛС (субстратов данного изофермента). Как видно из рисунка, у «медленных» метаболизаторов регистрируются высокие значения показателей отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита, а у «быстрых» метаболизаторов — наоборот, низкие значения. Но в количественном отношении группы «медленных» и «быстрых» метаболизаторов значительно уступают группе пациентов с нормальной скоростью метаболизма. Таким образом, изменения тактики ведения больных должны касаться именно групп с отклонениями от нормы показателей скорости метаболизма ЛС в ту или иную сторону. Например, около 7% пациентов белой расы являются "медленными метаболизаторами" и у них могут развиться разнообразные НЛР, особенно при лечении ТЦА. С другой стороны "быстрые метаболизаторы" требуют изменения дозирования ЛС в сторону повышения доз для оптимального лечения [102]. Однако генетические изменения можно обнаружить только у 10%-30% «быстрых» метаболизаторов (Lovlie et al 2001). В среднем, активность изоэнзима CYP2D6 ниже у азиатов, чем у европейцев. Понимание "быстрых метаболизаторов" требует дополнительных исследований. [43, 78]
Диагностика депрессивных расстройств у соматических больных с выявленным риском по результатам анкетирования
Из 608 пациентов с риском депрессивных расстройств были консультированы психиатром только 455 (74,8%), т.е. практически каждый шестой пациент отказался от консультации из-за нежелания контактировать с психиатром. Это свидетельствует о том, что в нашем обществе реально существует страх перед ярлыком психического расстройства, стигма психического заболевания.
Из 455 человек, проконсультированных психиатром, расстройства депрессивного спектра выявлены у 248 (54,5%). В 133 (29,2%) случаях депрессивные расстройства не установлены, в 74 (16,3%) имели место другие психические расстройства, коморбидные с депрессией. У больных с наличием депрессивных расстройств (HDRS от 15 до 25 баллов, в среднем 21,6±0,36) преобладали болезни органов кровообращения (33,1%); на втором месте - болезни костно-мышечной системы (29,0%); далее, - органов дыхания (15,7%); пищеварения (9,7%); прочие (12,5%) (табл.20) (рис.4, 5).
Сохранялась зависимость: чем старше пациент, тем большая вероятность у него развития депрессии.
Квалификация депрессий у соматических больных в соответствии с МКБ-10, интерпретация их природы (в основном смешанной: соматогенной, психогенной, личностной, генетической) - вопрос дискуссионный. Кроме того, в процессе болезни происходила постоянная неустойчивая, перемежающаяся динамика соматических и психических расстройств, то в сторону утяжеления и усложнения одних («психофизиологический баланс»), то в сторону других.
Диагностические трудности создают не только существующие сложные переплетения соматического и психического, но и полиморфность депрессивных расстройств, их нередкая склонность к эндогенизации (А.Б.Смулевич, 2007г.). Кроме того, часть симптомов являются общими для той и другой патологии: утомляемость, нарушения сна, аппетита, снижение массы тела, уменьшение работоспособности и активности, головные боли и головокружения, неприятные ощущения в области сердца, желудочно-кишечные расстройства и пр.
Подавляющее большинство депрессий в данной работе более логично рассматривать в рамках нарушений адаптации, вызванных довольно тяжелым соматическим заболеванием. Определялась четкая временная связь между началом заболевания или серьезным его обострением и возникновением депрессии с чувством неспособности справиться с возникшей ситуацией (47,2%) - таблица 21, рисунок 6.
В рамках расстройств адаптации выявлялись смешанные тревожно-депрессивные (25,0%) и пролонгированные (22,2%) депрессивные реакции, возникающие на фоне умеренно выраженного астенического симптомокомплекса. При смешанных тревожно-депрессивных реакциях временами тревога за свое здоровье, за будущее являлась доминирующей и сопровождалась у всех пациентов самыми разнообразными вегетативными проявлениями, которые преобладали в зависимости от наличия слабого соматического звена. Так, при сердечно-сосудистой патологии ведущими были сердцебиения, дискомфорт, боли в области сердца, более выраженные, чем обычно, колебания АД, а также приливы жара, холода, потливость, тремор в кистях рук. При наличии болезней органов дыхания - более частые вегетативные симптомы по типу нехватки воздуха, чувства удушья, учащенного дыхания, сердцебиения, потливости.
У 2-х больных имели место неразвернутые псевдоастматические приступы (1-2 раза за период депрессии). При болезнях органов пищеварения тревожно-депрессивные расстройства сопровождались фобиями, нестойкими сверхценными ипохондрическими идеями, появляющимися на высоте тревоги. При этом, как правило, усиливались неприятные ощущения в эпигастрии, кишечнике, неустойчивость стула. Таким образом, прослеживалась «топическая ориентация» психопатологических расстройств, привязанность их к больному органу [75].
Пролонгированные депрессивные расстройства в рамках расстройств адаптации возникали при длительном наличии соматического страдания и характеризовались практически постоянным чувством грусти, печали с эпизодами тревоги, тесно связанной с обострением соматического заболевания. Пессимистическая оценка касалась не только настоящего, но и будущего, которое казалось бесперспективным. Был более выраженный астенический и ангедонический компоненты депрессии. Вегетативные проявления депрессий также были больше связаны со слабым звеном соматической сферы.
Диагноз умеренного и легкого депрессивного эпизода констатировался в 42 (17,0%) и 24 (9,7%) случаях соответственно. Естественно, этот диагноз условен. Речь идет не о чисто депрессивной болезни как таковой, здесь имеет место и соматический, и личностный, и психогенный факторы, но структура депрессии близка умеренному или легкому депрессивному эпизоду. Кроме того, при наличии явного соматического заболевания не всегда прослеживалась связь с его началом или обострением. Возможно, здесь, как и при рекуррентных депрессивных расстройствах (10 пациентов, 4,0%), возникших на фоне анализируемой соматической патологии, имел место эндогенный тип реагирования [118]. По данным J.Neeleman, J.Ormel, R.V.Bift (2001г.), это связано с общей для соматических и психических факторов уязвимостью [217]. По B.Bondy (2003г.), отсутствие прямого не исключает опосредованного взаимодействия соматического и психического через ряд общих факторов, включая генетические [109]. M.Fava (2002г.) ввел понятие «суперконтролера», который включает в совместную работу ЦНС, гормональную и иммунную системы и регулирует как психическую, так и соматическую сферы [134]. В этой группе пациентов плохое настроение (легкое, умеренное) протекало с ангедонией, повышенной утомляемостью, снижением концентрации внимания, снижением аппетита, пре-, интер-, постсомническими нарушениями, снижением полового влечения, в ряде случаев - снижением веса тела, т.е. доминировали общие и для психической, и для соматической сфер симптомы. В 20,0% случаев имел место «невротический суточный ритм», когда ухудшение состояния возникало с утра и к вечеру, в то время как днем больные чувствовали себя лучше. При умеренных депрессиях депрессивное настроение было более выраженным, с более четким периодически возникающим аффектом тоски, повторяющимися навязчивыми мыслями о смерти (далеко не всегда связанными с соматическим состоянием), затруднением в принятии решения, сверхценными идеями самоуничижения. Примерно в 1/3 случаев умеренной депрессии (обследуемые с патологией костно-мышечной системы) определялись суточные колебания настроения: ухудшение в утренние часы, а также ранние пробуждения. Больные больше это связывали с ночным и утренним болевым синдромом, чем с депрессией. Сосуществующие физическая боль и депрессия («психическая боль») всегда усугубляют и усложняют друг друга. Исследования свидетельствуют о том, что депрессии возникают у половины больных с хроническим болевым синдромом [257]. Усугублению расстройств настроения способствовал в наших исследованиях прием у этой категории пациентов нестероидных противовоспалительных средств, которые обладают не только анальгетическим эффектом, но и способствуют появлению и усилению депрессии [21].
Органическое непсихотическое депрессивное расстройство (7 человек, 2,8%) свойственно пациентам старше 50 лет с патологией системы кровообращения и сахарного диабета II типа. Оно развивалась на фоне умеренного энцефалопатического синдрома, в котором в равной степени были представлены снижение интеллектуального потенциала, памяти (особенно запоминания, усвоения нового), внимания, наличие психической и физической слабости, вегетативных дисфункций. Несколько замедленный темп речи сочетался с излишней детализацией. В структуре депрессии, кроме тревожного аффекта, имел место дисфорический, который мог возникать как в ответ на внешние ситуации, так и без них, т.е. имела место так называемая деструктивная депрессия, которая приводила к серьезному усложнению межличностных взаимоотношений. После вспышек гневливости констатировалось усиление астении. У 2 пациенток с сахарным диабетом II типа вспышки гнева сопровождались явлениями гипергликемии.
Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев
На рисунке 34 представлена динамика усредненных концентраций флуоксетина в плазме крови добровольцев после однократного перорального приема препаратов Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) в дозе 40 мг.
Из приведенных данных следует, что профили фармакокинетических кривых изученных препаратов идентичны, а значения концентрации флуоксетина в плазме крови добровольцев во всех временных точках статистически достоверно не различаются для Флуоксетина и Прозака.
Проведенный статистический анализ фармакокинетических параметров препаратов Флуоксетин и Прозак у здоровых добровольцев не выявил достоверных различий. Показатели скорости всасывания препаратов практически совпадают (0,031±0,003 и 0,032±0,002 1/ч соответственно для Флуоксетина и Прозака). При этом имел место равнозначный индивидуальный разброс значений концентрации в плазме и фармакокинетических параметров для тестируемого препарата и препарата сравнения.
Таким образом, не выявлено статистически достоверных различий в процессах всасывания, распределения и элиминации препаратов Флуоксетин и Прозак у здоровых добровольцев.
В таблице 38 приведены средние значения параметров относительной биодоступности Флуоксетина у здоровых добровольцев.
Установлено, что индивидуальные значения относительной биодоступности (f) препарата Флуоксетин по сравнению с препаратом Прозак у всех добровольцев находились в интервале 65-157%, а индивидуальный разброс значений относительной биодоступности был незначительным (C.V.=26%). Средние значения относительной биодоступности препарата Флуоксетин составляет 98,9±5,3%.
Индивидуальные значения отношения максимальных концентраций (f) препаратов Флуоксетин и Прозак у добровольцев находились в диапазоне 63-153%. Имел место незначительный индивидуальный разброс значений f (C.V =25%). Среднее значение отношения максимальных концентраций препаратов Флуоксетин и Прозак составляет 101,1±5,2%.
Индивидуальные значения относительной скорости всасывания препарата Флуоксетин по сравнению с препаратом Прозак у всех добровольцев варьировали от 70 до 137%, а индивидуальный разброс незначителен (C.V.=19%). Среднее значение относительной скорости всасывания препарата Флуоксетин составляет 104,4±4,1%.
Представленные данные свидетельствуют о том, что средние значения и рассчитанные доверительные интервалы для f, f" и относительной скорости всасывания не выходят за допустимые пределы [14]. В связи с этим может быть сделан вывод о том, что препараты Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания), содержащие 20 мг флуоксетина в одной капсуле, биоэквивалентны по фармакокинетическим показателям.
Алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от носительства аллельного варианта CYP2D6 4 и MDR1
При лечении психических нарушений аффективного спектра в условиях как психиатрических, так и общемедицинских лечебных учреждений используются традиционно применяемые в психиатрии методы биологической терапии и психотерапии. Биологическая терапия включает весь арсенал лечебных воздействий, направленных на болезнь как на биологический процесс - психофармакотерапию, ЭСТ (не применяется в общемедицинской практике) и фитотерапию [Авруцкий Г.Я. и др., 1975]. Довольно часто данные методы используются в рамках комплексной терапии, включая физиотерапию, ЛФК, арт- и трудотерапию, курортологию [Погосова Г.В:, 2002], а также гормоно- и витаминотерапия, применение микроэлементов (литий, магний) и других биологически активных веществ [Bauer M.S., WhybrowP.C, 1998; Dinan T.G., 2001; Jackson I.M., 1998; Murphy B.E., 1997; O Btien D. et al, 2001].[71]
Все же основным методом лечения, что признается большинством авторов, является психофармакотерапия, а именно терапия антидепрессантами, эффективность которой по данным исследования «КОМПАС» (2003) составляет 80% [22]. К настоящему времени сформулированы четкие принципы терапии антидепрессантами, а именно:
1. Начало терапии с момента установления диагноза депрессивного расстройства;
2. Длительность терапии антидепрессантами от 4-6 месяцев и дольше;
3. Использование оптимальных доз в зависимости от тяжести депрессивного расстройства;
4. Выбор антидепрессанта осуществляется с учетом клинической картины и тяжести депрессивного расстройства;
5. Развитие истинного тимоаналептического эффекта при использовании любого антидепрессанта следует ожидать на 2-4 неделе терапии;
6. Необходимость титрования доз ТЦА, начиная с минимальной 25-50 мг, постепенно доводя ее до уровня терапевтической (300 мг);
7. При применении СИОЗС, ССОЗС, СИОЗСН, СИОЗН, СИОЗНАН, т.е. всех селективных антидепрессантов, используются стандартные и фиксированные на весь курс лечения дозы препаратов;
8. НЛР при применении большинства антидепрессантов имеют дозозависимый характер;
9. При неэффективности терапии-тем или иным антидепрессантом в течение 3-4-х недель рекомендуется смена антидепрессанта на препарат другой химической группы;
10. При плохой переносимости, а именно при раннем развитии плохо корригируемых НЛР, рекомендуется отмена применяемого антидепрессанта и замена на антидепрессант с меньшим спектром НЛР.
Последние два положения не уточняют ни причин, по которым терапия данным антидепрессантом не достаточно эффективна или плохо переносима из-за НЛР, ни конкретных путей выбора альтернативных по механизму действия антидепрессантов. Результаты же генотипирования пациента дают возможность выявить причинно-следственные связи развития недостаточной эффективности либо плохой переносимости применяемого антидепрессанта и позволяют четко определиться в рациональном выборе антидепрессанта и его режимов дозирования. Так, фармакогенетическое исследование изофермента биотрансформации цитохрома Р-450 2D6 (CYP2D6) и обнаружение различных аллельных вариантов данного изофермента позволяет разделить всех пациентов с депрессивными расстройствами по скорости метаболизма ксенобиотиков, метаболизирующихся CYP2D6, на четыре группы:
1. «РМ» - медленных метаболизаторов;
2. «IM» - средних метаболизаторов;
3. «ЕМ» - экстенсивных метаболизаторов;
4. «UM» - быстрых метаболизаторов.
Если пациент относится к «IM» или «ЕМ», то можно с достаточной уверенностью сказать, что уровень метаболизма ксенобиотиков, метаболизирующихся данным изоферментов Р-450, не будет отличаться от обычного, т.к. уровни концентрации антидепрессантов будут находиться на уровне усредненных фармакокинетических показателей и в пределах допустимых колебаний. Следовательно, у такого пациента применение антидепрессантов, метаболизирующихся CYP2D6, будет достаточно эффективным и безопасным при использовании средних терапевтических дозах, а корректировка режима дозирования может определяться только особенностями клинической картины и тяжести заболевания.
Если у пациента выявлены аллельные варианты CYP2D6, отвечающие за замедление скорости биотрансформации, то такой пациент относится к медленным метаболизаторам (РМ) по CYP2D6. При снижении скорости метаболизма антидепрессантов, в частности всех ТЦА и венлафаксина, повышается их уровень концентрации в плазме крови выше терапевтического диапазона, что и способствует развитию плохо переносимых НЛР, вплоть до серьезных токсических реакций.
Как поступить лечащему врачу в данном случае? Возможны три варианта тактики ведения пациента с депрессивным расстройством (рис. 47):
1. Перейти на антидепрессант, в метаболизме которого не принимает участия CYP2D6, например, бупропион, циталопрам, эсциталопрам, миртазапин, сертралин, азафен.
2. Если пациент до получения результатов генотипирования уже находился на терапии ТЦА либо венлафаксином и врач считает необходимым продолжить терапию данными препаратами, то такая возможность существует, но при условии снижения дозы в 2 раза. 3. Если пациент до получения результатов генотипирования уже находился на терапии пароксетином либо флуоксетином и врач считает необходимым продолжить терапию данными препаратами, то такая возможность также существует, но требует от врача особой осторожности и применения низких доз (20 мг).
Рассмотрим случай ускоренного метаболизма антидепрессантов, когда пациент имеет дупликацию гена CYP2D6 и его относят к категории так называемых «быстрых» метаболизаторов. При этом уровень концентрации применяемого антидепрессанта не будет достигать терапевтического диапазона и, соответственно, врач не увидит достаточно выраженный терапевтический эффект. По данным литературы [10, 78, 207, 213], только 20-30% всех быстрых метаболизаторов ответственны за недостаточный терапевтический ответ. В случае теоретического попадания в данный процент у пациента, находящего на терапии ТЦА или венлафаксином, терапевтический эффект будет снижен или не проявится вовсе. В таком случае врачу необходимо либо перейти на антидепрессант, в метаболизме которого не принимает участие изофермент CYP2D6, либо повысить дозу применяемых ранее ТЦА или венлафаксина (рис. 47).
В метаболизме практически всех ТЦА, а также более современных антидепрессантов, таких как циталопрам, эсциталопрам и сертралин, кроме изофермента CYP2D6 принимает участие CYP2C19, для которого тактика ведения пациентов с депрессивными расстройствами при крайних вариантах (РМ и UM) несколько отличается от выше изложенной, а именно (рис.48):
1. если пациент относится к «РМ», то необходимо:
a. перейти на антидепрессант, не метаболизирующийся CYP2C19 (бупропион, флувоксамин, миртазапин, пароксетин);
b. при условии продолжения терапии ТЦА или циталопрамом снизить дозу в 2 раза;
c. при условии продолжения терапии эсциталопрамом или сертралином снизить их дозу;
2. если пациент относится к «UM», то необходимо перейти на антидепрессант, не метаболизирующийся CYP2C19 (бупропион, флувоксамин, миртазапин, пароксетин).
