Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Доброкачественная гиперплазия предстательной железы введение в проблему 13
1.1.1 Эпидемиология доброкачественной гиперплазии простаты. Представление об этиологии и патогенезе 13
1.1 .2 Методы диагностики и клиническая картина доброкачественной гиперплазии простаты 19
1.2 Современные взгляды на комбинированную фармакотерапию доброкачественной гиперплазии простаты 25
1.2.1 Показания к консервативной медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты 25
1.2.2 Ингибиторы фермента 5-а - редуктазы в лечении доброкачественной гиперплазии простаты 27
1.2.3 Место аі-адреноблокаторов в медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты 30
1.2.4 Фитотерапевтические агенты в лечении доброкачественной гиперплазии простаты 32
1.2.5 Возможности и перспективы комбинированного применения лекарственных препаратов в лечении доброкачественной гиперплазии простаты 34
1.3 Методологические аспекты фармакоэкономического и клинико-экономического анализа в лечении больных доброкачественной гиперплазией простаты 36
1.4 Роль фармакоэпидемиологических исследований в оптимизации фармакотерапии доброкачественной гиперплазии простаты 41
Глава 2. Материалы и методы 43
2.1 Описание исследования. Клиническая характеристика пациентов
2.1.1 I Этап исследования 43
2.1.2 II этап исследования 51
2.1.3 III этап исследования 51
2.2 Методы исследования 52
2.2.1 Клинические и лабораторно-инструментальные методы 52
2.2.2 Методика фармакоэкономического анализа 55
2.2.3 Методика фармакоэпидемиологического исследования 56
2.2.4 Статистическая обработка полученных результатов 57
Глава 3. Результаты исследования 58
3.1 Клиническая эффективность комбинированной медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты 58
3.2 Фармакоэкономическии анализ стоимости консервативного лечения доброкачественной гиперплазией простаты 77
3.3 Фармакоэпидемиологическая структура назначения лекарственных средств для медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты в условиях г. Орла 82
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 87
Выводы 99 практические рекомендации 101
Список литературы 102
Приложения 127
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
- Методы диагностики и клиническая картина доброкачественной гиперплазии простаты
- Фитотерапевтические агенты в лечении доброкачественной гиперплазии простаты
- Клинические и лабораторно-инструментальные методы
- Фармакоэкономическии анализ стоимости консервативного лечения доброкачественной гиперплазией простаты
Введение к работе
Актуальность. Доброкачественная гиперплазия простаты является одним из наиболее распространенных заболеваний мочеполовой сферы у мужчин старшего возраста [18]. До 40 лет почти у 20% мужского населения при микроскопическом исследовании обнаруживаются характерные изменения в предстательной железе. После 40 лет этот показатель достигает 40%, а к 80 годам - 70% [166]. Более чем у 40% мужчин в возрасте 60 лет встречаются расстройства мочеиспускания, обусловленные данным заболеванием [102]. Социальная значимость и актуальность этой проблемы подчеркивается демографическими исследованиями, указывающими на тенденцию роста населения в возрасте более 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения в целом. Доброкачественная гиперплазия простаты прогрессирует медленно и сегодня редко является угрозой для жизни пациента, поэтому многие больные предпочитают хирургическому вмешательству медикаментозное лечение или наблюдение [87]. По мнению Embaron М., «ухудшение качества жизни при доброкачественной гиперплазии простаты сопоставимо с таковой при астме и эпилепсии» [123].
Работами многих авторов последних лет показан многогранный и сложный механизм расстройства мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты, причинами которого являются инфравезикальная обструкция (механический и динамический компоненты) и нарушение функции детрузора.
Выбор метода лечения у больных с симптоматической доброкачественной гиперплазией простаты зависит от многих факторов: медицинского, экономического и социального характера, в связи с чем, лечение доброкачественной гиперплазии простаты остается одной из актуальных проблем современной урологии. В настоящее время удельный вес
7 хирургических вмешательств при этой патологии снизился до 30%, уступив место консервативным методам терапии [39, 47, 159]. Это обусловлено не только широким внедрением современных диагностических средств, но и применением принципиально новых лечебных технологий (трансуретральная гипертермия, медикаментозная фармакотерапия) [134, 186, 215]. Успехи последних лет в познании патогенеза доброкачественной гиперплазии простаты и достижения фармацевтических компаний привели к созданию эффективных медикаментозных препаратов, обладающих патогенетически направленным действием в терапии данного страдания [1]. Наибольшее распространение во всем мире получили препараты двух фармакологических групп: ингибиторы фермента 5-а-редуктазы и арадреноблокаторы [39]. Ингибитор '5-а-редуктазы тормозит клеточную пролиферацию на гормональном уровне (механический компонент), но первые эффекты лечения заметны при приеме препарата не менее чем через 6 месяцев, с другой стороны, арадреноблокаторы влияют только на гладкомышечный компонент стромы простаты (динамический компонент) и кровообращение детрузора, при этом терапевтический эффект наблюдается уже на 1-2 неделе приема препарата. Вышеизложенные доводы являются основанием для комбинированной терапии арадреноблокаторами и ингибиторами 5-а-редуктазы [16, 43, 158].
Рациональная лечебная тактика при доброкачественной гиперплазии простаты имеет решающее значение на прогноз заболевания, а хирургическое вмешательство, выполненное без достаточных показаний, может оказать негативное воздействие [126, 128]. От 20 до 30% пациентов не удовлетворены результатами проведенного лечения, не отмечают уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания и улучшения качества жизни. Скорее всего, это связано с неправильной оценкой функции нижних мочевых путей у больных с доброкачественной гиперплазией простаты и, вследствие этого, выбором неадекватного подхода к лечению [15, 14, 187]. По данным современных
8исследований, количество осложнений после оперативного лечения доброкачественной гиперплазии простаты составляет в среднем 10-20% [182]. Поэтому, медикаментозная терапия расстройств мочеиспускания, обусловленных доброкачественной гиперплазией простаты, в последние годы находит все более широкое применение. С одной стороны, это связано с появлением новых лекарственных препаратов, с другой — с расширением показаний к медикаментозной терапии и одновременной возможностью наблюдения за больными.
В современных условиях при оценке новых медицинских технологий и лекарственных средств, помимо клинической эффективности и безопасности, необходимо оценивать и экономическую эффективность, т.е. ценность результатов, полученных при расходовании определенной суммы денег. Вмешательства или лекарственные средства, позволяющие не только уменьшить, но также и избежать серьезных оперативных вмешательств, улучшить качество жизни, представляют не только медицинский, но и экономический интерес, что и легло в основу нашей работы [40].
Цель исследования: изучение фармакологической и фармако-экономической эффективности комбинированного лечения доброкачественной гиперплазии простаты с использованием одного из альфа-блокаторов в сочетании с ингибитором 5-альфа-редуктазы, обоснование выбора альфа-блокатора в комплексной терапии доброкачественной гиперплазии простаты.
Задачи исследования:
1. Изучить клиническую эффективность и безопасность комбинированной медикаментозной фармакотерапии больных с доброкачественной гиперплазией простаты, включавшую один из а.\-адреноблокаторов - тамсулозин (Омник, «Astellas»), альфузозин (Дальфаз, «Sanofi-Aventis»), доксазозин (Камирен, «KRKA»), теразозин (Сетегис, «Egis») и ингибитор 5-а-редуктазы - финастерид (Финаст, Dr. Reddy's Laboratories).
Изучить фармакоэкономическую эффективность применения различных схем комбинированной медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты.
Провести фармакоэпидемиологическое исследование структуры назначения лекарственных средств для медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты в г. Орле.
Научная новизна исследования:
Впервые проведено сравнительное исследование фармакологической эффективности комбинированной медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты, включавшей ингибитор 5-а-редуктазы и агадреноблокатор.
Показано, что фармакотерапевтические схемы лечения доброкачественной гиперплазии простаты на основе ингибитора 5-а-редуктазы и агадреноблокатора обладают сопоставимой клинической эффективностью, вместе с тем, включение в состав суперселективных агадреноблокаторов (тамсулозин, альфузозин) позволяет добиться максимальной динамики исследуемых показателей при минимальном уровне неблагоприятных лекарственных эффектов.
Проведенный фармакоэкономический анализ схем комбинированной медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты позволил установить их экономическую рентабельность и дать рекомендации по выбору агадреноблокатора в ее составе.
С помощью фармакоэпидемиологического исследования установлены частота и структура назначения лекарственных препаратов для медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазиии простаты в условиях локального фармацевтического рынка г. Орла.
Практическая значимость. Проведенная детальная оценка фармакологической и фармакоэкономической эффективности схем комбинированной терапии доброкачесвенной гиперплазии простаты
10 включавших ингибитор 5-а-редуктазы - финастерида (Финаст, Dr. Reddy's Laboratories) и арадреноблокаторы - тамсулозин (Омник, «Astellas»), альфузозин (Дальфаз, «Sanofi-Aventis»), доксазозин (Камирен, «KRKA»), теразозин (Сетегис, «Egis») позволяет рекомендовать суперселективный щ-адреноблокатор тамсулозин (Омник, «Astellas») для включения его в состав данного вида медикаментозного лечения, в качестве препарата выбора.
Проведенный фармакоэпидемиологический анализ структуры назначения лекарственных препаратов для лечения доброкачественной гиперплазии простаты в г. Орле, показал о ее частичном несоответствии современным представлениям по медикаментозной терапии данного заболевания, что требует разработки амбулаторных формулярных списков лекарственных препаратов по данной нозологии.
Положения, выносимые на защиту.
Комбинированная терапия доброкачественной гиперплазии простаты с использованием одного из агадреноблокаторов - тамсулозина (Омник, «Astellas»), альфузозина (Дальфаз, «Sanofi-Aventis»), доксазозина (Камирен, «KRKA»), теразозина (Сетегис, «Egis») и ингибитора 5-а-редуктазы -финастерида (Финаст, Dr. Reddy's Laboratories) обладает сопоставимой клинической эффективностью.
Выраженность нежелательных лекарственных эффектов комбинированной терапии доброкачественной гиперплазии простаты выше в группах пациентов, принимавших титруемые селективные агадреноблокаторы - доксазозин и теразозин.
С фармакоэкономических позиций более обосновано применение нетитруемого суперселективного (Храдреноблокатора тамсулозина (Омник, «Astellas») в составе комбинированной медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты.
4. Патогенетически обоснована длительность комбинированной медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии простаты не менее 1 года.
Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены и используются в лечебной работе: МЛПУ «Поликлиника №1», г. Орла; МУЗ «Городская больница №1», г. Курска; МЛПУ «ЦРБ г. Дмитровска» Орловской области; МУЗ «Волховская ЦРБ» Орловской области, а также в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО «Курского государственного медицинского университета Росздрава» и кафедры фармакологии и биологической химии «Орловского государственного университета».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 1 в журнале рекомендуемом ВАК.
Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на 72-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск, 2007), 72-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск 2007), на межкафедральной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, общей фармакологии, акушерства и гинекологии ФПО, эндокринологии и диабетологии, общественного здоровья и здравоохранения ФПО, инфекционных болезней, управления экономики фармации, фармации ФПО, фармацевтической и токсикологической химии с курсом аналитической химии КГМУ (Курск, 15 мая 2008 г.).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах текста компьютерного набора, включает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, представленный 66
12 отечественными и 161 зарубежными источниками и приложения. Текст иллюстрирован 21 таблицей и 15 рисунками.
Методы диагностики и клиническая картина доброкачественной гиперплазии простаты
Выявление заболевания, определение его стадии и сопутствующих осложнений. Дифференциальную диагностику ДТП с другими заболеваниями и состояниями, проявляющимися симптоматикой расстройства мочеиспускания. Выбор оптимального метода лечения. Ранняя диагностика ДТП способствует повышению эффективности лечения и открывает широкий спектр лечебных возможности для пациентов. Согласно рекомендациям 4-ой Международной консультации по ДТП перечень необходимых обследований, включает в себя следующие пункты [214]: 1. Обязательные, применяемые для первичной оценки состояния пациента: Сбор анамнеза. Измерение суммарного балла IPSS и оценка качества жизни QOL. Физикальное обследование и ПРИ простаты. Общий анализ мочи. 2. Рекомендуемые: Оценка функции почек. Определение уровня ПСА и, в случае необходимости, определение фракций свободного ПСА сыворотки крови. Урофлоуметрия. Определения уровня остаточной мочи. Заполнения дневника мочеиспускания. 3. Факультативные: Исследование «давление - поток». УЗИ простаты (трансабдоминально или трансректально). Визуализация верхних мочевых путей с использованием ультразвука или экскреторной урографии. Уретроцистоскопия. 4. Методы, не рекомендуемые при первоначальном обследовании: Ретроградная уретрография. Профилометрия уретры. Микционная цистоуретрография. Полицистометрография. Необходимо отметить некоторые из них. Суммы IPSS и QOL используют как для исходной количественной оценки симптоматики, так и определения динамики заболевания и документального подтверждения эффективности оперативного и медикаментозного лечения. Эти методики позволяют врачу объективизировать субъективные жалобы пациента.
Определение остаточной мочи относят к рекомендуемым методам исследования при ДГП. Ее определяют различными способами, однако отдается предпочтение неинвазивным ультразвуковым методам. В норме количество остаточной мочи колеблется от 5 до 25 мл. По динамике уровня остаточной мочи возможно достаточно точное определение динамики лечения или прогрессирования заболевания.
Выбор метода медикаментозного лечения в большей мере основывается на результатах обязательных и рекомендуемых методов [24]. Согласно рекомендациям «4-ой Международной консультации по ДГП», вводится понятие «стандартного пациента с ДГП», это мужчина с симптомами нарушения мочеиспускания, предполагающими наличие обструкции вследствие доброкачественных изменений в простате. К исключающим это понятие критериям относятся [214]: возраст менее 50 лет; наличие рака простаты; проводившаяся ранее терапия по поводу обструкции, обусловленной ДГП, не принесшая положительных результатов; резистентный к терапии сахарный диабет, диабетическая нейропатия; наличие в анамнезе или при физикальном обследовании признаков неврологического заболевания; травма или хирургическое вмешательство на органах малого таза; прием лекарственных средств, способных воздействовать на мочевой пузырь; Наиболее важными показателями прогрессирования ДТП у мужчин с умеренными или выраженными расстройствами мочеиспускания является динамическое снижение максимальной скорости мочеиспускания, увеличение концентрации общего ПСА и увеличение количества остаточной мочи [172].
Клинические проявления ДГП определяются препятствиями на пути потока мочи и, соответственно, нарушениями привычного акта мочеиспускания - типичный симптомокомплекс, который является ведущим при всех многообразиях роста гиперплазированных узлов [27]. Однако, форма роста ДГП зависит от локализации первичных гиперпластических изменений в предстательной железе и от состояния ткани простаты. Если окружающая простатическая ткань отличается большой степенью эластичности, то разрастание происходит легко при отсутствии или при минимальной компрессии уретры. Склеротические изменения, очаги кальцинации и ригидность простатической капсулы могут способствовать росту узлов гиперплазии в сторону уретры и шейки мочевого пузыря с быстрым развитием инфравезикальной обструкции и, соответственно, клинической симптоматики [219].
. Затрудненное мочеиспускание2. Вялая струя мочи3. Прерывистость мочеиспускания4. Необходимость напрягатьпереднюю брюшную стенку примочеиспускании5. Чувство неполногоопорожнения мочевого пузыря6. Увеличение временимочеиспускании7. Парадоксальная ишурия(частичное недержание мочи отпереполнения мочевого пузыря) 1. Учащенное мочеиспусканиемалыми порциями2. Повелительные (императивные)позывы к мочеиспусканию3. Императивное недержание мочи4. Ноктурия СНМП являются наиболее частыми клиническими признаками наличия ДТП. Оценить степень выраженности симптомов и эффективность проводимой терапии стало возможным после разработки и широкого внедрения опросников [104]. Такие опросники, как International Prostate Symptom Score (IPSS) и Qualitiy of life (QOL), получили широкое распространение как среди специалистов, проводящих клинические исследования, так и в повседневной практике [52, 62, 78, 100]. До недавнего времени ведущей клинической классификацией ДТП являлась классификация Н.А. Лопаткина, предложенная им в 1999 г., согласно которой выделяют следующие стадии ДТП [17]: 1. Компенсации (1-я стадия). У больного имеются расстройства акта мочеиспускания при полном опорожнении мочевого пузыря, больные отмечают вялую струю мочи, появление императивных позывов, особенно по ночам, несколько затрудненное мочеиспускание, но патологических изменений со стороны почек и верхних мочевых путей нет. 2. Субкомпенсации (2-я стадия). У больного отмечаются более значительные изменения со стороны мочевого пузыря, появляется остаточная моча, усугубляется клиническая симптоматика. Количество остаточной мочи достигает 100 - 200 мл и более. На этой стадии могут быть острая задержка мочи, затруднение оттока мочи из верхних мочевых путей, нарушения функций почек. 3. Декомпенсации (3-я стадия). Развивается полная атония мочевого пузыря, возникают парадоксальная ишурия, расширение верхних мочевых путей, прогрессируют нарушения функций почек.
Фитотерапевтические агенты в лечении доброкачественной гиперплазии простаты
В последние годы отметился рост популярности этой группы лекарственных препаратов для медикаментозной терапии ДТП [162]. Для приготовления фитотерапевтических препаратов наиболее часто используют Serenoa repens, Pygenum africanum, Hypoxis rooperi, Populus tremula, Cucurbita pero, Echinacea purpurea и ряд других. При этом первые два растения являются основой для производства подавляющего большинства фитопрепаратов. По данным последних исследований их эффективность определяется содержанием в них фитостеролов, и в особенности - ситостеролов [26, 156]. Фармакологический механизм действия фитостеролов до конца не изучен, однако, большинство исследователей сходятся во мнении, что наиболее вероятными механизмами являются: ингибирование синтеза простагландинов в простате; сокращение в печени продукции глобулина, связывающего половой гормон (SHBG); цитотоксическое влияние на клетки простаты; блокирующее действие на андрогеновые рецепторы; ингибиция пролиферации простатического эпителия, индуцированного факторами роста [142, 160].
Что касается наиболее часто используемого фитостеролового экстракта плодов Serenoa repens (препарат Простамол-Уно), то в основу его эффективности ставят ингибирование сразу двух изоформ фермента 5-АР и ингибирование связывания ДГТ с цитозолевыми рецепторами андрогена в клетках простаты [81, 89, 143, 191]. К дополнительным механизмам эффективности экстракта Serenoa repens относят: подавление пролиферации клеток эпителия простаты (доказано снижение эпидермального и базального факторов роста), противовоспалительное и противоотечное действие за счет ингибирования ферментов арахидонового цикла [118, 190]. Необходимо отметить, что для экстракта Serenoa repens, так и для других фитотерапевтических агентов нет четкого представления об их механизмах действия, однако, эффективность их доказана в ходе клинических исследований [89, 121, 220, 222]. В некоторых исследованиях эффективность этих средств была эквивалентна таковой Ф и АБ [95, 114]. В противоположность этому, некоторые авторы скептически относятся к возможной эффективной фитотерапии ДТП и призывают к проведению дальнейших исследований с использованием стандартизованных препаратов в долгосрочных плацебо-контролируемых, двойных слепых клинических испытаниях, в ходе которых, возможности фитотерапии должны еще получить подтверждение на основе строгих научных доказательств [28, 74]. Необходимо отметить, что препараты растительного происхождения не рекомендованы к назначению Европейской ассоциацией урологов у больных с ДТП [167]. Четких показаний к назначению фитотерапии больным ДТП нет. Однако, незначительное увеличение предстательной железы в размерах в сочетании с умеренными признаками инфравезикальной обструкции в случаях когда объективные и субъективные показатели качества мочеиспускания не позволяют рекомендовать «настороженного выжидания» могут являться показаниями для назначения фитотерапевтических агентов. Несмотря на это, препараты растительного происхождения широко применяются в мире для лечения ДТП. К примеру, ежегодный объем продаж данной категории фитопрепаратов в Германии составляет свыше 100 млн. евро, а в США свыше 1,5 млрд. долларов. Популярность фитотерапевтических агентов в лечении ДТП обусловлена многими факторами: природная основа, патогенетичность действия препаратов, отсутствие влияния на либидо, потенцию, а также на уровень ПСА и показатели артериального давления. Кроме того,, фитопрепараты не требуют титрования дозы и не взаимодействуют с другими лекарственными препаратами [1].
Необходимость длительной, порой пожизненной терапии больных гиперплазией предстательной железы делает актуальным поиск новых, эффективных и безопасных при длительном применении лекарственных форм и препаратов [13]. Пациентам с ДТП часто назначают АБ, поскольку они быстро облегчают симптомы дизурии, независимо от размеров предстательной железы. К сожалению, блокада аі-адренорецепторов не уменьшает размер простаты и, следовательно, не действует на основной патогенетический процесс. С другой стороны, медленно проявляющийся эффект от лечения и способность ингибитовов 5-АР воздействовать исключительно на механическую составляющую инфравезикальной обструкции стали основанием для комбинированной терапии блокаторами 5-АР и АБ [43, 158]. Последние обладают быстрым эффектом и нивелируют два механизма патогенеза расстройства мочеиспускания, не затрагиваемые блокаторами 5-АР. Сочетание данных препаратов воздействует на все компоненты патогенеза ухудшения качества мочеиспускания у больных ДТП и позволяет существенно улучшить результаты медикаментозного лечения данного заболевания [5, 26]. Высокая эффективность такого лечения доказана в ходе крупного продолжительного исследования комбинированного назначения финастерида и доксазозина - MTOPS. Данное исследование показало, что прогрессирование ДТП на фоне монотерапии доксазозином снижается на 39%, при монотерпапии финастеридом на 34%, а при их комбинации на 66% [176]. Важным доводом в пользу комбинированной медикаментозной терпии ДТП является тот факт, что по данным статистики, в России большинство пациентов с ДТП обращаются к урологу достаточно поздно, когда предстательная железа уже существенно увеличена в размерах [26]. Вместе с тем важно отметить, что комбинированная терапия является довольно затратным мероприятием, и количество побочных эффектов, регистрируемых на ее фоне, превышает таковые в группах монотерапии. Несмотря на доказанную эффективность, популярность комбинированной терапии в мире пока невелика [46].
Клинические и лабораторно-инструментальные методы
Согласно рекомендациям Европейского общества урологов для оценки субъективной симптоматики СНМП при ДТП необходимо использовать опросники I-PSS и QOL. Опросник I-PSS состоит из 7 вопросов и 6 вариантов ответов к ним. Пациент самостоятельно отвечал на поставленные вопросы и суммировал показатели в баллах: незначительная симптоматика - 0-7 баллов, умеренная симптоматика - 8-19 баллов, выраженная симптоматика - 20-35 баллов. Индекс качества жизни (QOL) оценивался самостоятельно пациентом, также в баллах: прекрасно (0), хорошо (1), удовлетворительно (2), смешанное чувство (3), неудовлетворительно (4), плохо (5), с огорчением (6). Для ДТП характерны сумма I-PSS не менее 7-8, a QOL не менее 3. Эти показатели (суммы баллов) могут быть использованы как для оценки состояния пациента, при первичном обращении, также для оценки динамики СНМП в процессе лечения или «настороженного выжидания».
Дневник мочеиспускания велся больными, куда они самостоятельно заносили данные о количестве мочеиспусканий и об объеме одномоментно выделенной мочи в течение фиксированного 24-часового периода (с 6 часов утра). При этом врач получал данные о количестве выделенной мочи днем и ночью, числе мочеиспусканий и колебаниях этих объемов в течение суток. Заполнение дневника мочеиспускания пациентом и анализ этих данных врачом, позволяло достаточно точно и наглядно судить о резервуарной и эвакуаторной функциях мочевого пузыря, оценить выраженность поллакиурии, ноктурии, дифференцировать поллакиурию при ДТП от поллакиурии другой этиологии (сердечная, почечная недостаточность и прочее), тем самым, судить об эффективности фармакотерапии расстройств мочеиспускания при ДТП. Для ДТП характерно увеличение общего количества мочеиспусканий (в том числе и ночью), уменьшение объема одномоментно выделенной мочи (эффективного объема мочеиспускания).
Определение уровня артериального давления проводили методом Короткова. Его уровень измеряли утром. За исследуемое значение принимали среднее из трех последовательных измерений.
Определение общего ПСА в сыворотке крови проводилось иммуно-ферментным анализом на фотометре вертикального сканирования BIO-RAD 680 (Франция), с использованием реактивов ОнкоИФА-общий ПСА (ЗАО АлкорБио, Россия, Санкт-Петербург). Оценка уровня общего ПСА - скрининг тест для выявления рака простаты, при ДТП уровень ПСА в сыворотке может составлять до 4 нг/мл, однако в случаях большой простаты (более 80 см ), наличия сопутствующего простатита, ПРИ простаты, эндоурологических манипуляций, эякуляции накануне исследования эта цифра может увеличиваться до 10 и более нг/мл, что требовало дополнительных дифференциально-диагностических мероприятий. По уровню и динамике ПСА можно достаточно точно судить о перспективах и эффективности проводимой антиандрогенной терапии при ДТП. Ультразвуковое исследование органов мочеполовой, системы проводилось с использованием стационарного УЗ сканера General Electric Logiq PRO 200 датчиками: абдоминальным - (конвексным, 3,5 МГц), ректальным (микроконвексным, 6,5 МГц). При оценке состояния почек учитывали расположение, дыхательную подвижность, четкость и равномерность контура почек, размеры, толщину паренхимы, эхоструктуру паренхимы, состояние чашечно-лоханочной системы, а также наличие и характер дополнительных эхоструктур (конкременты, кисты и прочее). При ДТП возможно наличие одно или двухсторонних признаков ретенции чашечно-лоханочной системы почек, признаков хронического воспалительного процесса и наличие дополнительных эхоструктур (конкрементов, кист и др.), однако, все эти признаки неспецифичны. Исследуя мочевой пузырь, анализировали его емкость, форму, четкость контура, толщину стенки, эхогенность содержимого, наличие остаточной мочи и ее объем, наличие дополнительных эхоструктур в просвете мочевого пузыря (конкременты, инородные тела и пр.) Для ДТП характерен тот или иной уровень остаточной мочи: от 50-100 мл и до 2-3 л, а также признаки гипертрофии или атрофии детрузора, наличие конкрементов, косвенных признаков воспалительного процесса в мочевом пузыре. При исследовании простаты производили измерение ее размеров с вычислением объема простаты в см , оценку контура капсулы простаты, наличие объемных образований простаты и других дополнительных эхоструктур (кальцинаты, кисты и прочее) и оценку эхоструктуры ткани простаты. При оценке состояния простаты, и ее параметров предпочтение отдавали трансректальной ультрасонографии, однако, при наличии противопоказаний (геморрой, анальные трещины и пр.) или при несогласии пациента, проводили трансабдоминальное сканирование простаты. Для ДТП характерно увеличение размеров предстательной железы и ее объема (более 25-30 см ), с четкими ровными контурами. В зависимости от морфологической формы ДТП возможно либо диффузное изоэхогенное увеличение простаты,, либо визуализация изоэхогенных узлов (чаще 1-3) гиперпластического роста (нодулярный тип гиперплазии) и достаточно четко визуализирующейся хирургической капсулы простаты. Оценивалась форма роста узлов гиперплазии: внутрипузырная, субтригональная, смешанная. Возможно наличие в периуретральной и периферической зонах гиперэхогенных участков - кальцинатов простаты, кист и других дополнительных эхоструктур (как признаков, сопутствующего хронического простатита). 2.2.2 Методика фармакоэкономического анализа
Исходя из стоимости суточной дозы препаратов для комбинированной медикаментозной терапии ДТП рассчитывалась годичная стоимость лечения для каждой схемы (Cost). Если рекомендованные суточные дозы АБ одной и той же группы наблюдения различались, то фармакоэкономический анализ проводили отдельно для каждой из них. Эффект лечения определяли процентом больных (Eff), которые достигали целевых показателей к 12 месяцу комбинированной медикаментозной терапии ДТП, а именно: улучшение симптомов нарушенного мочеиспускания по шкале I-PSS более чем на 35%, «улучшение» качества жизни на 1,5 и более пункта, ночное мочеиспускание не более 1, отсутствие остаточной мочи, уменьшение объема простаты на 10% и более к концу курса терапии, отсутствие выраженных неблагоприятных побочных действий проводимой терапии. Рассчитывали коэффициенты затратной эффективности (Keff=Cost/Eff) для каждой схемы.
Оценку структуры назначения лекарственных препаратов для консервативной медикаментозной терапии ДТП проводили методом анкетирования. Объектами исследования на данном этапе работы были урологи, онкоурологи и др. специалисты, занимающиеся вопросами медикаментозной терапии ДТП в ЛПУ г. Орла: ОГУЗ «Орловская областная клиническая больница», МЛПУЗ «Городская больница имени Боткина», МЛПУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи имени Семашко», поликлиниках № 1, 2 г. Орла. Общее количество респондентов составило: 28 человек, из них 1 онкоуролог и 27 урологов. Сотрудники поликлинической службы - 12 человек, стационаров - 16 человек. Средний возраст респондентов составил 42,4 года, стаж трудовой деятельности 15,2 года.
Фармакоэкономическии анализ стоимости консервативного лечения доброкачественной гиперплазией простаты
На основании данных амбулаторных карт пациентов с ДГП и стоимости лекарственных средств рассчитывались затраты на курсовую и суточную дозы лекарственных препаратов для медикаментозной терапии. В случае использования суперселективных нетитруемых АБ в составе терапии (группы 1 и 2) рассчет проводился для всех пациентов группы одновременно (амбулаторные карты №№ 1-42-1 группа, амбулаторные карты №№ 43-79-2 группа), так как суточные и курсовые затраты были одинаковыми в пределах группы. Для примера, приведен расчет стоимости курсовой и суточной дозы лекарственных препаратов исходя из данных амбулаторной карты № 1: Тамсулозин 0,4 мг х 1 раз в сутки — 336 дней = 49,1 руб. х 1 раз в день х 336 дней = 16497,6 руб. Финастерид 5 мг х 1 раз в сутки - 336 дней = 8 руб. х 1 раз в сутки х 336 дней = 2688 руб. Суммируя курсовую стоимость отдельных препаратов, получаем стоимость курса комплексного лечения: 16497,6 руб. + 2688 руб. = 19185,6 руб., стоимость лечения одних суток составила 19185,6 руб.: 336 суток = 57,1 руб. Расчеты показали, что стоимость комбинированной медикаментозной терапии ДТП за одни сутки была в пределах от 23,8 до 57,1 руб., в среднем 40,8 руб. Суммарная стоимость курса лечения колебалась от 7996,8 до 19185,6, среднее значение ее составило 13707 руб.
Фармакоэкономическое обоснование выбора схемы медикаментозной терапии ДТП проводилось методом «затраты — эффективность». Для этого мы рассчитывали коэффициент затратной эффективности. Эффект лечения (уровень достижения целевых показателей) определяли процентом больных у которых к 12 месяцу терапии сумма IPSS была не более 7, сумма QOL не более 2, объем остаточной мочи не более 25 мл, редукция простаты 10% и более 19 из 28 респондентов считали, что медикаментозная терапия ДТП эффективна, причем большинство из них были сотрудниками поликлинической службы. Урологи стационаров менее оптимистично относились к возможностям лекарственной терапии ДТП: из 16 человек 9 отрицали в этом перспективное направление.
Наиболее часто применяемой группой лекарственных препаратов были АБ - 20 ответов, далее - ингибиторы 5-АР - 8 ответов. Ни один из респондентов не отметил фитотерапевтические агенты, как наиболее часто используемую группу препаратов в лечении ДТП. При рассмотрении медикаментозной терапии ДТП препаратами ингибиторов 5-АР, 4 из 28 респондентов отмечали, что часто используют данные препараты в своих назначениях. По итогам анкетирования, причинами столь малого назначения данных препаратов служили необходимость длительной терапии (не менее 1 года), отсутствие в ближайшие 6 месяцев проявлений клинической эффективности лечения, а также обращение пациентов с клинически запущенными стадиями заболевания, которые требуют срочных мер коррекции состояния. При анализе препаратов ингибиторов 5-АР мы выявили, что врачи предпочитали только Ф, преимущественно под торговой маркой Финаст (Dr. Redely" s Laboratories) (24 респондента), реже Пенестер (Zentiva) (4 ответа). При этом длительность терапии пациентов с ДТП препаратами данной группы всеми респондентами отмечено было не менее года. Среди основных критериев эффективности антиандрогенной терапии при ДТП врачами были отмечены: субъективная симптоматика (23 из 28 респондентов), уровень ПСА сыворотки крови (28 из 28), данные ультрасонографии (28 из 28).
При рассмотрении места фитоагентов в медикаментозной терапии ДТП 4 респондентов отмечали, что используют их в лечении ДТП. Большинство же опрошенных данные препараты не применяют, мотивируя это отсутствием доказанного механизма лечебного действия и собственным негативным опытом применения в практике лечения ДТП.
6 респондентов ответили, что используют комбинированную медикаментозную терапию ДТП в собственной практике, которая основана на сочетании АБ и ингибитора 5-АР. Также опрошенные отвечали, что считают ее более эффективной, чем монотерапия данными препаратами. 4 из 28 врачей отметили, что считают медикаментозную терапию ДТП сопоставимой по эффективности с оперативным вмешательством.
Для большинства опрошенных (21 из 28) выбор препарата для медикаментозного лечения ДТП основывается на собственном опыте либо рекомендациях коллег, 7 респондентов отметили данные научных изданий, как источник информации. Ни для одного из опрошенных рекомендации формуляра (федерального или формулярного списка ЛПУ) не служили источником подобной информации. респондентов указывали, что всегда учитывают финансовые возможности пациентов, 5 респондентов отметили, что часто их учитывают и 4 опрошенных не считали необходимым учитывать этот факт вообще.
Сравнительно недавно, около 10 лет назад, выбор лечения больных ДТП ограничивался выжидательным наблюдением, трансуретральной резекцией или открытой операцией. По мере изучения патофизиологических механизмов, задействованных в развитии ДТП, появились препараты, действие которых направлено на ликвидацию причин появления СНМП у данных больных [31]. В США количество пациентов, перенесших операцию по поводу ДТП за последние 10 лет снизилось приблизительно на 60% благодаря широкому использованию возможностей медикаментозной терапии [71]. В настоящее время, как среди врачей, так и среди пациентов, наиболее популярны две категории лекарственых средств для лечения ДТП: АБ и ингибиторы 5-АР [181]. Индивидуальные патогенетические особенности воздействия данных препаратов на организм пациента с ДТП, а также различные сроки «клинического ответа» на проводимое лечение привели к появлению нового направления консервативного лечения ДТП: комбинированной медикаментозной терапии с использованием АБ и ингибиторов 5-АР [16, 43, 158]. Несмотря на то, что на настоящий момент имеются результаты крупных многололетних мультицентрововых исследований, посвященных изучению эффективности как моно - так и комбинированной терапии ДТП, в практическом здравоохранении все равно остается много нерешенных вопросов. К ним относят: отсутствие критериев и обоснований выбора АБ в составе комбинированной терапии ДТП, длительность проводимой терапии в условиях реальной клинической практики.
Наша работа включала не только сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности схем комбинированной медикаментозной терапии, но и фармакоэкономическое обоснование выбора того или иного АБ в составе комбинированной терапии ДТП. Важным этапом в исследовании стояла фармакоэпидемиологическая оценка структуры назначения лекарственных препаратов для лечения ДТП среди врачей г. Орла.
![Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс]](/i/i/4415/187595.png "Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс] Веселов Александр Валерьевич")
