Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Проблемы и перспективы совершенствования фармакотерапии ограниченной склеродермии 12
1.1. Основные патогенетические механизмы ограниченной склеродермии, как возможные точки действия терапевтических средств 12
1.2. Иммунологические аспекты патогенеза ограниченной склеродермии 17
1.3. Основные подходы к фармакотерапии ограниченной склеродермии 22
1.4. Использование иммуномодулирующей терапии при ограниченной склеродермии 27
1.5. Возможность применения низкоинтенсивного лазерного излучения
при ограниченной склеродермии 30
Глава 2. Объекты и методы исследования 34
2.1. Объекты исследования 34
2.1.1. Методы лечения 42
2.1.2. Фармакологическая характеристика препарата «Ридостин» 44
2.1.3. Методика проведения лазеротерапии 46
2.1.4. Критерии оценки клинической симптоматики 47
2.2. Методы исследования 47
2.2.1. Лабораторные методы исследования 47
2.2.2. Методы определения иммунологических, биохимических показателей 48
2.2.3. Исследование иммунологических показателей у больных ограниченной склеродермией 51
2.2.4. Определение показателей среднемолекулярных пептидов, лейкоцитарного индекса интоксикации и лимфоцитарно-сегментоядерного индекса у больных ограниченной склеродермией 52
Статистическая обработка данных 55
Глава 3. Эффективность ридостина в комплексной терапии больных ограниченной склеродермией 58
3.1. Клинические и лабораторные показатели у больных ограниченной склеродермией
3.2. Эффективность стандартной медикаментозной терапии больных ограниченной склеродермией 64
3.3. Эффективность ридостина в комплексной терапии больных ограниченной склеродермией 69
Глава 4. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на эффективность лечения больных ограниченной склеродермией 76
4.1 Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на эффективность лечения больных ограниченной склеродермией 76
4.2. Эффективность комбинированной терапии ридостином и низкоин тенсивным лазерным излучением больных ограниченной склеро дермией 81
Глава 5. Сравнительный анализ различных программ лечения больных ограниченной склеродермией 87
Заключение 93
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Список литературы 100
Приложение 124
- Иммунологические аспекты патогенеза ограниченной склеродермии
- Фармакологическая характеристика препарата «Ридостин»
- Эффективность стандартной медикаментозной терапии больных ограниченной склеродермией
- Эффективность комбинированной терапии ридостином и низкоин тенсивным лазерным излучением больных ограниченной склеро дермией
Введение к работе
В структуре диффузных заболеваний соединительной ткани (ДЗСТ) склеродермия занимает второе место после красной волчанки и составляет 32-45 случаев на 100 000 населения. (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1996; Гал-лямова Ю.А., 2001; Дубенский В.В. и соавт., 2002; Коробейникова Э.А и соавт., 2004). Заболеваемость ограниченной склеродермией составляет 20-27 новых случаев на 1 млн. популяции в год (Кубанова А.А. и соавт., 2006; Peterson L. S. et al., 1997).
Заболевание встречается у представителей любой расы (Кубанова А.А. и соавт., 2006; Serup J., 1986; Mayes M.D. et al., 2003). В структуре дерматологической патологии ограниченная склеродермия составляет от 0,1 до 3,4% всей выявленной патологии (Романенко В.Н. и соавт., 2001; Кулагин В.И. и соавт., 2003; Котов А.А. и соавт., 2004; Шишкина Г.И. 2004; Шишкина Г.И. и соавт., 2006; Угнич К.А., 2006).
В последние десятилетия отмечается неуклонная тенденция к возрастанию общего числа больных ограниченной склеродермией, как среди взрослых, так и среди детей (Главинская Т.А., 2000; Молочков В.А. и соавт., 2002; Плешков П.В. и соавт., 2002; Скударнов СВ. и соавт., 2002; Суворов А.П., 2002; Шекрота А.Г. и соавт., 2002; Юцковский А.Д. и соавт., 2002; Кулагин В.И. и соавт., 2003; Коробейникова Э.А. и соавт. 2004; Опарин Р.Б., 2004; Scharffetter-Kochanek К. et al, 1990; Ghersetich I. et al., 1994; Wigley F.M., 1994; Black СМ., 1999; Vierra E. et al., 1999; Ferzli G.T. et al., 2003).
Ограниченная склеродермия имеет тенденцию к постоянному про-грессированию, распространению, вовлечению в процесс внутренних органов и нервной системы, что создает проблему нарушения качества жизни пациента (Плешков П.В. и соавт., 2002; Адаскевич В.П. и соавт., 2003; Про-кушева Т.В., 2006).
Естественное течение заболевания без соответствующей терапии, нередко приводит к необратимым косметическим, а в далеко зашедших случаях и физическим недостаткам (Адаскевич В.П. и соавт., 2003; Котов А.А. и
соавт., 2004; Опарин Р.Б., 2004).
Несмотря на то, что в медицине склеродермия известна и изучается уже на протяжении многих столетий, тем не менее, лечение склеродермии далеко не всегда успешно, что свидетельствует об отсутствии достаточно эффективных средств для воздействия на патологический процесс. Лечение склеродермии прошло много этапов, связанных с пониманием этиопатогене-за этого заболевания, и до настоящего времени является одной из сложнейших задач практической медицины (Белова Е.А., 2004; Прокушева Т.В., 2006).
Многообразие имеющихся средств не всегда приносит желаемый эффект, сопровождается различными осложнениями, в том числе аллергическими (Волнухин В.А., 2002; Шекрота А.Г. и соавт., 2002).
В связи с раскрытием отдельных механизмов развития заболевания (процессов коллагенообразования, сосудистого фактора, иммунного статуса) создаются предпосылки и необходимость изыскания целенаправленных, патогенетически обоснованных средств воздействия на склеродермический процесс (Белова Е.А., 2004).
Признание роли иммунологических нарушений в патогенезе склеродермии обосновало использование в комплексном лечении данной патологии иммунокорригирующих средств (Сучков СВ. и соавт., 2005). Например, перспективным является применение индукторов интерферона (Нейко Э.М. и соавт., 2003), среди которых особое внимание привлекает отечественный препарат ридостин.
Значительное внимание при этом уделяется немедикаментозным методам лечения, способным оказывать позитивное клинико-патогенетическое влияние на звенья болезни, потенцировать эффекты медикаментозной терапии и уменьшать объем лекарственной загруженности больных (Поделин-ская Л.В. и соавт., 1999). Одним из возможных немедикаментозных методов терапии этой категории больных является применение низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ), обладающего выраженным противовоспали-
7 тельным, биостимулирующим, десенсибилизирующим, иммуномодули-рующим действием (Коколина В.Ф. и соавт., 2000, 2001; Молочков В.А. и соавт., 2002). Позитивно рассматриваются перспективы использования низкоинтенсивной лазерной терапии (НИЛТ) в сочетании с медикаментозными средствами, в частности с индукторами интерферона (Никитин А.В. и соавт., 1998).
Однако, данные об эффективности комбинированного применения индукторов интерферона и низкоинтенсивного лазерного излучения в терапии ограниченной склеродермии отсутствуют, поэтому актуальным является изучение применения индуктора интерферона ридостина и НИЛИ в комплексном лечении ограниченной склеродермии, что и явилось обоснованием для проведения данного исследования.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения больных ограниченной склеродермией путем применения ридостина и низкоэнергетического лазерного излучения.
Задачи исследования
Провести анализ патентно-информационных материалов по обоснованию патогенетического применения средств оптимизации лечения ограниченной склеродермии.
Изучить особенности формирования лечебных эффектов при стандартной фармакотерапии пациентов с ограниченной склеродермией на основе анализа иммунологических показателей, параметров интоксикации и реактивности организма.
Исследовать эффективность применения ридостина в терапии больных ограниченной склеродермии и установить особенности его влияния на иммунный статус, дезинтоксикационные процессы и реактивность организма.
Изучить возможность применения низкоинтенсивного лазерного
8 излучения на фоне стандартного лечения пациентов с ограниченной склеродермией.
Обосновать и апробировать в клинических условиях комбинированную терапию больных ограниченной склеродермией ридостином в комплексе с низкоинтенсивным лазерным излучением.
Проанализировать отдалённые результаты (через год) лечения больных по всем четырём программам терапии и подготовить научно-практические рекомендации по оптимизации лечения пациентов ограниченной склеродермией.
Научное исследование входит в план НИР ВГМА, номер государственной регистрации темы 01.200.700011.
Научная новизна результатов и положений, полученных в диссертации
Получены ранее неизвестные научные данные по комбинированной терапии пациентов с ограниченной склеродермией ридостином в комплексе с надвенным низкоинтенсивным лазерным облучением крови, отличающейся тем, что использовано сочетание внутримышечного введения 8 мг ридо-стина 1 раз в 3 дня 4 инъекции на курс и надвенного низкоинтенсивного лазерного излучения с длиной волны 0,63 мкм, мощностью излучения 10 мВт, в непрерывном режиме при экспозиции 25 минут, ежедневно, 10 процедур на курс. Доказано повышение эффективности лечения ограниченной склеродермии на основе разработанной программы, что реализуется через иммунологические, дезинтоксикационные, адаптационные механизмы выздоровления. Впервые установлено, что применение ридостина приводит к восстановлению активности естественного ингибирующего фактора (ЕИФ), существенно сниженной при склеродермии, что позволяет снизить риск возникновения аутоиммунных осложнений у больных с ограниченной склеродермией.
9 Практическая значимость и результаты внедрения
Применение ридостина и низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексной терапии больных ограниченной склеродермией позволяет повысить эффективность лечения, сократить сроки лечения в стационаре и удлинить последующую ремиссию.
Установлено, что применение ридостина в комбинации с НИЛИ в комплексном лечении больных ограниченной склеродермией способствует нормализации основных иммунологических, дезинтоксикационных, адаптационных показателей, а также сокращению сроков пребывания пациентов в стационаре на 3-5 суток.
Разработана методика сочетанного внутримышечного применения ридостина и надвенного низкоэнергетического красного лазерного облучения крови в непрерывном режиме, заключающаяся в использовании ридостина в дозе 8 мг и НИЛИ с длиной волны 0,63 мкм, мощностью излучения 10 мВт, в непрерывном режиме при экспозиции 25 минут.
Результаты научной работы внедрены в практику дерматологического отделения МУЗ ГКБ №7 г. Воронежа, городского и областного кожно-венерологических диспансеров г. Липецка.
Полученные и обобщённые данные внедрены и используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии, дерматовенерологии с дерматовенерологией и косметологией ИПМО ВГМА им. Н.Н.Бурденко.
Основные положения, выносимые на защиту
Ограниченная склеродермия в стадии прогрессирования характеризуется существенными нарушениями ряда компонентов гуморального и клеточного иммунитета, процессов дезинтоксикации и снижением реактивности организма. Стандартная фармакотерапия полностью не устраняет выявленные нарушения при развитии патологического процесса.
Индуктор интерферона ридостин повышает клиническую эффективность стандартной терапии больных ограниченной склеродермией, что
10 сопровождается, в основном, существенным улучшением показателей иммунного статуса организма.
Включение в программу лечения пациентов с ограниченной склеродермией сеансов низкоинтенсивного лазерного излучения способствует редукции кожных проявлений заболевания, улучшает адаптационные возможности, снижает показатели интоксикации, но не восстанавливает в полной степени иммунных процессов.
Наиболее эффективной программой лечения является использование ридостина на фоне стандартного лечения путём внутримышечного введения 8 мг 1 раз в 3 дня 4 инъекции на курс и надвенного низкоинтенсивного лазерного излучения с длиной волны 0,63 мкм, мощностью излучения 10 мВт, в непрерывном режиме при экспозиции 25 минут, ежедневно, 10 процедур на курс.
Апробация работы
Результаты проводимых исследований доложены на Республиканской научно-практической конференции «Новые медико-социальные проблемы в реабилитации детей и подростков, страдающих хроническими дерматозами», (Сочи, 3-5 сентября 2001); YI междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2001); Научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматовенерологии», посвященной 110-летию со дня рождения А.С. Зенина и 70-летию кафедры дерматовенерологии Самарского Государственного медицинского университета (Самара, 2001); XIX Рахмановской конференции «Современные проблемы склеродермии в дерматологической клинике» (Москва, 1 февраля 2002); Научно-практическом семинаре «Повышение эффективности лазерной медицины» (Москва, 5 декабря 2003); Первом Российском конгрессе дерматовенерологов (С-Петербург, 23-26 сентября 2003); Всероссийской конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИГШП и дерма-
тозов» (Нижний Новгород, 27-28 мая 2004); IY научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии», (Москва, 28-29 сентября 2004); городской научно-практической конференции дерматовенерологов, посвященной 55-летию КВКД (Воронеж, 9 июля 2004); Российской научно-практической конференции дерматовенерологов «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (С-Петербург, 15-16 октября 2005); IY Всероссийской конференции «Актуальные вопросы дерматологии и дерматокосметологии», посвященной 85-летию со дня рождения профессора А.А. Антоньева (Москва, 25 ноября 2005); совместном заседании сотрудников кафедр фармакологии, дерматовенерологии, пропедевтики внутренних болезней ВГМА, 2007.
По материалам исследования опубликовано 17 работ.
Разработаны 2 рационализаторских предложения №2572 от 25.12.2002 г. и №2609 от 30.01.2003, которые зарегистрированы в Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко (приложение).
Иммунологические аспекты патогенеза ограниченной склеродермии
В настоящее время накоплен обширный материал, касающийся изменений в иммунной системе при склеродермии (Бутов Ю.С. и соавт., 2002; Грачева Т.С. и соавт., 2003; Дворников А.С., 2005; Короткий Н.Г. и соавт., 2006; Шарова Н.М. и соавт., 2006; Цагова М.Х., 2006; Postlethwaite А.Е., 1990; Korn J.N., 1991; Kahaleh В., 1993; White В., 1994; Needleman B.W., 1999; Sapadin A.N. et al., 2001, 2001A; Mouthon L. et al., 2002; Selvi E. et al, 2003; Ymamoto Т., 2003). Иммунокомпетентные клетки играют при данном заболевании значительную роль в развитии фиброза, определяя, в конечном счете, специфику дезорганизации и характер структурных перестроек в соединительной ткани и коже (Сучкова Т.Н., 1988; Главинская Т.А., 2000; Гусева Н.Г., 2002; Довжанский СИ., 2002; Хитров А.Н., 2006; Fajii Н et al, 2002; Ingegnoli F. et al., 2003). При этом допускается, что ключевым звеном в патогенезе иммунологических расстройств при склеродермии могут быть нарушения в системе иммунорегуляции (Федорова Е.Г., 1978; Сучкова Т.Н., 1988; Главинская Т.А. 2000; Бутов Ю.С, и соавт., 2002; Сучков СВ. и соавт., 2005; Atamas S.R. et al., 1999).
Наиболее обширную группу составляют больные с комбинацией клеточного иммунодефицита и аутоиммунного синдрома, что проявляется подавлением дифференцировки и созревания Т-лимфоцитов, в поражении функции NK-клеток, угнетении супрессорного звена (Сучкова Т.Н., 1988; Сучков СВ. и соавт., 2005; Короткий Н.Г. и соавт., 2006). Видимо эти компоненты могут быть маркёрами склеродермии и показателями процесса выздоровления.
Снижение активности клеточного иммунитета, особенно супрессорного его звена, при повышенном гуморальном иммунитете, по мнению авторов, приводит к развитию у больных склеродермией аутоиммунных реакций (Галлямова Ю.А., 2001; Коколина В.Ф. и соавт., 2001; Бодрова Р.А., 2002; Пересторонина B.C., 2002; Юцковский А.Д. и соавт., 2002; Смирнов А.В. и соавт., 2003). Аутоиммунный тип нарушений при ограниченной склеродермии характеризуется преобладанием Т-хелперов (CD4+), снижением или нормальным уровнем CD8+, повышением соотношения CD4+/ CD8+ (Шарова Н.М. и соавт., 2006; Sato S. et al., 1996). Имеются также данные о взаимообусловленности изменений гормонального баланса: уровнем ТЗ, эстрогенов и иммунитета (Пересторонина B.C., 2002).
Одним из фундаментальных иммунных дефектов, характерных для кожных форм склеродермии, является дисбаланс между активностью субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов, а именно Thi и 1 - клеток, вовлеченных в реакции клеточного и гуморального иммунитета соответственно (Гусева Н.Г., 2002; Алекперов Р.Т. и соавт., 2004; Сучков СВ. и соавт., 2005; Хитров А.Н., 2006; Sato S. et al., 2000).
В исследованиях ряда авторов установлено увеличение содержания при системной склеродермии интерлейкинов (ИЛ) 1 Р, 2, 4, 6, 8, 10, 13, 17, а также фактора некроза опухоли а (Алекперов Р.Т. и соавт., 2004; Famularo G. et al., 1990; Needleman B.W. et al., 1992; Ihn H. et al., 1995; Patrick M.R. et al., 1995; Sondergaard K.M. et al., 1995; Stuart R.A. et al., 1995; Giacomelli et al., 1996; Makhluf H.A. et al., 1996; Salmon-Ehr Y. et al., 1996; Bruns M. et al., 1997; Hasegawa и соавт., 1997, 1999; Kurosawa К. et al., 2000; Lis A. et al., 2001; Neiko I.M. et al., 2002). В работе M. Hasegawa и соавт. (1997) установлено более высокое содержание сывороточных ИЛ-4 и ИЛ-13 при очаговой склеродермии и системной склеродермии, а также высокий уровень ИЛ-10 при системной склеродермии, что ассоциировалось с артралгией.
В других исследованиях продемонстрировано увеличение уровней ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-12. ИЛ-13, ФНО а, фактора роста соединительной ткани, фактора роста сосудистого эндотелия и других цитокинов у больных системной склеродермии (Kahari V.M. et al., 1990; Higley H. et al, 1994; Sato S. et al., 2000,2001). По данным S. Sato и соавт. (2000), увеличение уровня ИЛ-12 может иметь отношение к активации Thl-клеток при системной склеродермии и обу 19 словливать сосудистые поражения почек.
Внимание исследователей привлекают вопросы иммунопатогенеза кожных форм ограниченной склеродермии. Единичные работы, выполненные в этом направлении, свидетельствуют о возможном участии ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 в механизмах развития ограниченной склеродермии (Короткий Н.Г. и соавт., 2006; Uziel Y. et al., 1994; IhnH. et al., 1995; Hasegawa и соавт., 1997).
В исследовании Романовой Н.В. и соавт. (2006) обнаружено увеличение уровней ИЛ-ф, ИЛ-4 и ФНО а, тенденция к повышению ИЛ-6 в сыворотках крови больных очаговой склеродермией и системной склеродермией. Получены данные о сходстве их спектра и количественного содержания при очаговой склеродермии и системной склеродермии. Повышенный уровень ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4 при очаговой склеродермии отмечают Довжанский СИ. (2002), Хамаганова И.В. и соавт. (2003), Шарова Н.М. и соавт. (2006). Важным является то, что увеличение уровня интерлейкина-1, ИЛ-2, ИЛ-6 приводит к активированию фибробластов сосудистого происхождения (Довжанский СИ., 2002).
Более противоречивы сведения литературы об участии ФНО а в механизмах развития склеродермии. Наряду с данными ряда авторов, продемонстрировавших участие этого цитокина в иммунопатогенезе склеродермии (Бодрова Р.А., 2002; Алекперов Р.Т. и соавт., 2004; Короткий Н.Г. и соавт., 2006; Duncan M.R. et al., 1989; Famularo G. et al., 1990; Berman B. et al., 1992; Vowels B.R. et al., 1992; Hasegawa и соавт., 1997), другими исследователями (Бородин А. Г., 2000) ФНО а либо вообще не обнаруживался в крови больных системной склеродермией, либо выявляется только у отдельных пациентов.
Выявленные нарушения во взаимосвязи Т-клеток, цитокинов, клеток эндотелия и фибробластов предопределяют клиническую и морфологическую картину заболевания (Бодрова Р.А., 2002). Существует гипотеза, что после активации неизвестными антигенами лимфоцитов и моноцитов происходит высвобождение большого числа цитокинов (Хитров А.Н., 2006). Лимфокины и монокины, высвобождаясь в ткани и кровоток, способны повреждать клетки эндотелия и модулировать пролиферацию фибробластов. Под влиянием различных эндо- или экзогенных факторов Т-хелперы продуцируют лимфокины, стимулирующие фибробласты (Главинская Т.А., 2000).
Низкий уровень ИФН у обнаружен при системной склеродермии, особенно выраженный при II и III стадии болезни, висцерализации, продолжительности патологического процесса более 7 лет (Нейко Э.М., и соавт., 2003; Gillery P. et al., 1992; Molteni NX. et al., 1999). Дефицит ИФНу свидетельствует о Th-2-хелперном пути развития иммунного ответа при этой болезни.
У больных ограниченной склеродермией обнаружена недостаточность системы интерферона (Кряжева С.С. и соавт., 1998). В моделировании этих клеток большую роль играют цитокины, в том числе фактор некроза опухолей (ФНО). В других работах (Короткий Н.Г. и соавт., 2006; Шарова Н.М. и соавт., 2006) показано повышение сывороточного уровня ИФН у у детей больных ограниченной склеродермией.
В отечественной и зарубежной литературе имеются немногочисленные, нередко противоречивые сведения о содержании иммуноглобулинов у больных ограниченной склеродермией (Никитина М.Н. 1980; Пильтиенко Л.Ф., 1983; Ковалев В.И., 2007). Нарастание уровня IgG, IgM, в меньшей степени IgA или его понижение обнаружено у больных ограниченной склеродермией (Алексанянц Г.Д., 1988).
Главинская Т.А. и соавт. (1989), Смирнов А.В. (1997), Смирнов А.В. и соавт. (2003) у больных ограниченной склеродермией отмечали повышение уровней иммуноглобулинов А и М, а в исследовании Пересторониной B.C. (2002), Ковалева В.М. (2007) у больных ограниченной склеродермией выявлена гипериммуноглобулинемия.
Фармакологическая характеристика препарата «Ридостин»
Препарат «Ридостин» разработан в Научно-исследовательском конст-рукторско-технологическом» институте биологически активных веществ Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор». Ридостин не имеет промышленно выпускаемых аналогов в мире. Разработка защищена патентом РФ "Индуктор интерферона-ридостин" (№2083221).
Ридостин представляет собой смесь натриевых солей двуспиральной и одноцепочечной рибонуклеиновой кислоты, содержащей натрия хлорид. В медицинской практике ридостин используется в виде лиофилизированной пористой гигроскопической массы белого-цвета. Выпускается в ампулах по 8 мг (по 4 или 5 ампул в контурной ячейковой упаковке, в картонной коробке). Регистрационное удостоверение 95/43/5. Фирма изготовитель ЗАО-«Вектор-Медиа». Лекарственный препарат ридостин следует хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре от -12 С до +8 С. Список Б. Срок годности 1 год.
Особенностью биологического действия ридостина является его способность усиливать синтез интерферонов разных типов (альфа-, бета- и гамма-интерфероны), активировать Т-клеточный- и гуморальный иммунитет, фагоцитоз, создание в организме состояния повышенной устойчивости к инфекциям (Левагина Е.Д. и соавт., 2000). Одним из возможных механизмов, реализации эффектов препарата на клетки иммунной системы, по-видимому, может быть его влияние на цитокиновую систему организма. Показано, что ридостин не только усиливавает синтез всех типов интерферона, но и повышает в крови уровень интерлейкинов (ИЛ-1-, ИЛ-6), а также фактора некроза опухоли альфа. Полученные результаты о характере ин-терфероногенного действия позволили отнести ридостин к индукторам "раннего типа". При исследовании влияния ридостина на соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы/Т-супрессоры) выявлен иммуномоду-лирующий характер воздействия препарата, что проявлялось в нормализа- -ции этого показателя у лиц как с исходно сниженным, так и повышенным значением. Эти данные свидетельствуют о том, что ридостин стимулирует интерфероногенез, оказывает влияние на Т-клеточный иммунитет.
Ридостин вводят парентерально (подкожно или внутримышечно). Перед употреблением содержимое ампулы растворяют в 2 мл 0,5% стерильного раствора новокаина или воды для инъекций. При простом, генитальном и опоясывающем герпесе препарат вводят в дозе 8 мг один раз в три дня. На курс лечения 3 инъекции. Для предотвращения рецидивов назначают 4 инъекции препарата с интервалом в 2 дня, начиная в межрецидивный период или в момент рецидива. При необходимости курс лечения повторяют через 2-3 месяца. При инфекционных урогенитальных заболеваниях ридостин вводят в дозе 8 мг один раз через 2 дня. На курс лечения 4 инъекции.
Ридостин хорошо сочетается с разными группами лекарственных средств (антибиотики, химиопрепараты, жаропонижающие средства, интер-фероны). Подтверждена полная безопасность препарата, отсутствие кумулятивных свойств, местно-раздражающих реакций и побочных эффектов, в том числе и отдаленных (мутагенных, тератогенных, эмбриотоксических и т.д.).
К противопоказаниям относятся индивидуальная непереносимость, тяжелые поражения печени и почек. Данных по применению ридостина при ограниченной склеродермии в доступной литературе мы не нашли. Перечисленные выше свойства ридостина позволяют считать выбор лекарственного средства «Ридостин» для лечения ограниченной склеродермии обоснованным. Проведение лазерной терапии осуществлялось в соответствии с требованиями ГОСТ 42-21-16-86 от 04.11.1986 г. и санитарных норм и правил устройства и эксплуатации лазеров №5804-91, утвержденных главным государственным санитарным врачом СССР 31.07.1991 г.
Для проведения процедуры использовали отечественный полупроводниковый терапевтический лазерный аппарат «Мустанг 022», ТОО «фирма Техника» с использованием лазерной излучающей головки КЛО 3 с длиной волны 0,63 мкм, при выходной мощности излучения 10 мВт. Воздействие проводили в непрерывном режиме, при экспозиции 25 минут. Для достижения максимального поглощения лазерного излучения, а также дополнительной защиты от отраженного лазерного излучения, применяли зеркальную насадку ЗН 30 (диаметром 30мм). Проводилась стабильная, зеркально-контактная, с легкой компрессией методика.
Эффективность стандартной медикаментозной терапии больных ограниченной склеродермией
На этом этапе исследования проведена оценка всех показателей у пациентов при проведении стандартного лечения. 28 человек получали стандартную терапию пенициллином, лидазой, аевитом, диметилсульфоксидом (ДМСО). Из них женщин было 24, мужчин - 4. В возрасте от 18 до 20 лет был 1 человек, 21-30 лет - 3 человека, 31 — 40 лет - 4 человека, 41-50 лет — 4 человека, 57 — 60 лет — 15 человек, 61 год и старше - 2 человека. У 3-х больных давность заболевания была от 1 до 3 месяцев, у 4-х больных - от 4 до 6 месяцев, у 9-ти больных - от 7 до 12 месяцев, у 12-ти больных - более 12 месяцев. Соматическую отягощенность во время заболевания или при лечении имели 22 человека. У 8-ми больных были одиночные очаги (1 - 3), у 13-ти больных было 4-5 очагов, у 7-ми больных - более 5 очагов поражения кожи. До лечения и по окончании лечения осуществлялось клинико-иммунологическое и биохимическое исследование.
Клиническая оценка результатов стандартной терапии выявила достоверную положительную динамику периферического венчика на 13,4% (Р 0,05) по сравнению с исходным показателем, но не обнаружила значимых изменений интенсивности отека и уплотнения, атрофии. Суммарный балл клинических показателей выздоровления был снижен на 14,1% (Р 0,05). Следовательно, исследование показало, что стандартный метод лече 66 нияне приводит к полному устранению кожных проявлений ограниченной» склеродермии.
Материалы таблицы 3.5. подтверждают, что стандартная терапия не приводит к нормализации иммунологических параметров. После стандартной терапии количество лимфоцитов -CD3+, CD8 значимо не отличалось от исходных показателей и по-прежнему оставалось ниже значений, зарегистрированных у группы контроля. Содержание CD4+ лимфоцитов также не изменялось. Отсутствовала нормализация повышенного значения иммуно-регуляторного индекса. Количество В-лимфоцитов (CD20+) после лечения не отличается от определяемого в исходном состоянии.
Полученные данные показали отсутствие значимых изменений концентрации иммуноглобулина G и иммуноглобулина М, значения которых остались повышенными по сравнению с их уровнем у здоровых добровольцев.
Исследование концентрации интерлейкина 1р\ ФНО а в сыворотке крови после проведенного лечения выявило сохранение повьппеннои их продукции, а уровень интерферона у оставался сниженным.
После лечения частота функционирования ЕИФ не изменилась и у большинства больных (64,3%) наблюдалось отсутствие ЕИФ.
Следовательно, желаемой иммунокоррекции у больных ограниченной склеродермией после стандартной терапии не выявлено, что создает условия для развития хронизации, возникновения рецидивов патологического процесса в будущем. Изучение показателей, характеризующих интоксикацию организма: изменений количества средних молекулярных пептидов (СМП), лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) проводилось до лечения и через 30 дней. Результаты представлены в таблице 3.6.
Стандартное лечение приводит к изменениию количества средне-молекулярных пептидов: СМПі - увеличены на 18,8% (Р 0,05), а СМП2, наоборот, уменьшены на 13,8% (Р 0,05), однако, их значения превышали показатели контрольной группы.
Представленные значения лейкоцитарного индекса интоксикации свидетельствуют о сохранении его уровня при стандартном лечения, что подтверждает сохранение эндогенной интоксикации у больных ограниченной склеродермией. Рис. 3.3. Процентное соотношение количества пациентов в состоянии реакции тренировки (0,31-0,58), стресса (0,30 и менее), активации (0,59 и более) при стандартном лечении
Стандартная терапия при ограниченной склеродермией не улучшила показатели неспецифических адаптивных реакций (ЛСИ) (рис. 3.3). После лечения сохранялось высокое число больных (41,4%) со стрессовой реакцией организма и увеличилось в 1,2 раза количество больных с реакцией активации (20,7%).
Таким образом, использование стандартного метода лечения не привело к полной коррекции клинических, иммунологических, адаптивных реакций, интоксикационных расстройств у больных ограниченной склеродермией, что потребовало совершенствования подхода патогенетической терапии.
В качестве иллюстрации полученных данных приводим клинический пример №1 (см. Приложение).
Поскольку было установлено, что стандартный метод терапии больных ограниченной склеродермией не приводит к существенному лечебному эффекту, то для усиления коррекции выявленных изменений был использован иммуномодулятор - интерфероноген ридостин. С этой целью 29 больным в комплексе со стандартной терапией назначался иммунокорректор ридостин. Из них женщин было 25, мужчин — 4. Возраст от 18 до 20 лет был у 1-го человека, от 21 до 30 - у 3-х человек, от 31 до 40 лет- у 4-х человек, от 41 до 50 лет - у 4-х человек, от 51 до 60 лет -у 15-ти человек, старше 61 года - 2 человека. Давность заболевания 1-3 месяца в этой группе была у 3-х больных, 4-6 месяцев - у 4-х больных, 7-12 месяцев - у 10-ти больных, более 12 месяцев - у 12-ти больных. Соматическая отягощенность определена у 24 больных. 7 больных имели от 1 до 3 очагов, 15 больных - 4 - 5 очагов, 7 больных - более 5 очагов.
Выбор иммуномодулирующего препарата основывался на его фармакологических характеристиках, с учетом основных принципов его назначения. Иммунокоррекция проводилась после определения иммунных расстройств и степени их выраженности и определялась исходным иммунологическим статусом. Исходя из рекомендуемой дозировки, препарат вводили внутримышечно в дозе 8 мг один раз в 3 дня, на курс 4 инъекции. Все больные переносили терапию хорошо, осложнений и побочных явлений не наблюдалось.
Критериями оценки эффективности терапии являлись клинические и лабораторные результаты. Полученные клинико-иммунологические и биохимические результаты представлены в настоящем разделе этой главы. Анализ динамики интенсивности периферического венчика до и после лечения показал, что терапия с ридостином приводила к достоверному снижению на 50,7% (Р 0,05) указанного признака. К 30 дню лечения уменьшились отек - на 47,6% (Р 0,05), уплотнение - на 39,9% (Р 0,05). Под влиянием терапии с ридостином выраженность суммы баллов симптомов заболевания уменьшилась на 46,1% (Р 0,05). Эти данные свидетельствуют о достаточно хорошем эффекте терапии ограниченной склеродермии с вкючением в программу лечения ридостина. Однако, особый интерес представляют данные, характеризующие состояние иммунологических процессов при данном виде лечения.
Анализ материалов таблицы 3.8.показал, что дополнительное использование ридостина в комплексной терапии существенно меняло показатели клеточного и гуморального иммунитета. Так, у пациентов этой группы по 73 высилось на 30% количество CD3+ (Р 0,05), на 36,7% количество CD8+ (Р 0,05). Снизился на 31,3%» (Р 0,05) иммунорегуляторный индекс. Можно также отметить значимое снижение уровня IgM на 38,4% (Р 0,05) и Ig G на 16,4% (Р 0,05). Из материалов таблицы видно, что после лечения уровень интерферона у повысился на 26,6% (Р 0,05), уровень интерлейкина 1(3 уменьшился на 10,3%. Значимого влияния на ФНО а проведенная терапия не оказала.
Эффективность комбинированной терапии ридостином и низкоин тенсивным лазерным излучением больных ограниченной склеро дермией
В обследовании приняли участие 32 больных, которым на фоне стандартной терапии вводился ридостин по описанной схеме и проводилось надвенное НИЛИ. Среди обследованных больных было 26 женщин и 6 мужчин. В возрасте от 18 до 20 лет было 2-е больных, от 21 до 30 лет - 3-е больных, от 31 до 40 лет - 4 больных, от 41 до 50 лет - 5 больных, от 51 до 60 лет - 16 больных, более 61 года - 2-е больных. Давность заболевания у 3-х больных составила 1-3 месяца, у 6-ти больных — 4-6 месяцев, у 10-ти больных — 7 - 12 месяцев, у 13-ти - более 12 месяцев. В период заболевания и его лечения у 26 больных наблюдались сопутствующие заболевания, из них 23 больных имели заболевания желудочно-кишечного тракта и сердеч-но-сосудстой системы.
Таким образом, проведенное лечение привело к значительному уменьшению воспалительных явлений в очагах поражения, исчезновению или побледнению периферического венчика, снижению отека, уплотнения кожи. Следовательно, в этом случае можно говорить о значительном повышении эффективности лечения. Для подтверждения этого положения и уточнения возможных путей выздоровления нами прослежена динамика изменения иммунологических показателей.
Анализ материалов таблицы 4.5.показал, что в результате дополнения терапии ридостином и НИЛИ нормализовались показатели клеточного иммунитета: количество CD3+ увеличилось на 65,7% (Р 0,05), CD8+ - на 39,9% (Р 0,05). Значение иммунорегуляторного коэффициента CD4+/CD8+ снизилось на 28,8% (Р 0,05).
После проведенного лечения уменьшилась концентрация ЦИК на 53,8% (Р 0,05), не отличаясь от уровня здоровых лиц. В том числе (рис.4.3.) в 3,2 раза уменьшилось количество больных с мелкими ЦИК (Р 0,05) и возросло в 1,8 раза число больных с крупными ЦИК (Р 0,05).
Полученные результаты позволяют говорить о том, что выздоровление у больных с ограниченной склеродермией ассоциирует со снижением присутствия антигена в составе ЦИК, появлением крупных ЦИК с эквивалентным содержанием антигена и антител, не обладающих патогенным потенциалом.
Произошло также увеличение функционирования естественного инги-бирующего фактора (ЕИФ) о чём свидетельствует повышение более чем в 2 раза пациентов с положительной реакцией ингибирования агглютинации (Р 0,05). Вместе с тем, наблюдается также уменьшение количества пациентов с отрицательной РИА на 59,1% (Р 0,05).
Представленные показатели ЛИИ, СМП (табл.4.6.) у больных ограниченной склеродермией свидетельствуют об устранении эндогенной интоксикации после проведенного лечения, поскольку уровень СМПі и СМП2 снизился на 40% и 32,2%, соответственно (Р 0,05) и достиг показателей здоровых лиц. Лейкоцитарный индекс интоксикации достоверно улучшился и у 23 больных (71,9%) приобрел значение меньше 1,5, превысив количество пациентов с таким уровнем выраженности до лечения более чем в 2,5 раза.
Терапия ридостином и НИЛИ при ограниченной склеродермии (рис. 4.4.) привела к восстановлению адаптационных свойств организма: у 62,5% больных тип адаптации приобрел характер тренировки, количество пациентов на 30-е сутки лечения с таким уровнем адаптации увеличилось в 2 раза по сравнению с началом лечения, а состояние активации установлено у 25% больных, что в 1,6 раза больше, чем до лечения. В результате комбинированного лечения число больных со стрессовой реакцией снизилось более чем в 4 раза и составило всего 12,5% пациентов.
Клиническая эффективность, снижение осложнений являются главными критериями, необходимыми для оценки комплексного воздействия на организм различных вариантов терапии. Анализ процессов выздоровления при различных программах лечения пациентов с ограниченной склеродермией, показал (табл. 5.1.), что включение в программу лечения иммуномо-дулятора ридостина существенно снижает прогрессирование болезни и в значительной степени усиливает процесс выздоровления. Подобным образом, хотя и в несколько меньшей степени, проявляется и введение в программу лечения НИЛИ. Одновременное применение ридостина и НИЛИ на фоне стандартной терапии оказывает максимальное лечебное действие, при минимальном количестве пациентов толерантных к этому лечению.
Сравнительная характеристика эффективности лечения анализировалась в четырех группах: 1-ю группу составили больные (28 человек), получившие только стандартную терапию, 2-ю группу (29 человек) - больные, в лечении которых использован ридостин, 3-ю группу - больные, лечение у которых дополнялось лазерным воздействием (надвенным), 4-ю группу составили пациенты, в программе лечения которых использовался ридостин в комбинации с надвенным лазерным воздействием.
Проводя наблюдение больных в вышеуказанные сроки после курсов терапии, включающих ридостин, НИЛИ и их комбинацию, не было выявлено каких-либо негативных последствий терапии в виде осложнений или побочного действия. Все больные в отдалённые сроки отмечали хорошую переносимость проводимого лечения.
Из материалов таблицы следует, что в первой группе больных, получавших стандартное лечение, значительное улучшение наступило у 2 больных (7,1%), улучшение — у 5 больных (17,9%), стабилизация процесса - у 6 больных (21,4%). У 9 больных (32,2%) состояние оставалось без перемен, а у 6 больных (21,4%) наблюдалось ухудшение, которое выражалось в сохранении прогрессирования кожного процесса, увеличении размеров очагов, появлении новых очагов. Установлено, что во второй группе в результате дополнения стандартной терапии введением ридостина значительное улучшение наступило у 5 больных (17,3%), улучшение - у 9 больных (31%), стабилизация - у 9 больных (31%). У 4 больных (13,8%) состояние оставалось без перемен и только у 2 больных (6,9%) наблюдалось ухудшение. После проведенного лечения с включением НИЛИ в третьей группе больных за время наблюдения значительное улучшение произошло у 3 больных (10,3%), улучшение - у 8 больных (27,6%), стабилизация - у 10 больных (34,5%). У 6 больных (20,7%) после лечения состояние оставалось без перемен, у 2 больных (6,9% ) отмечалось ухудшение.
Эти материалы также подтверждают наилучший лечебный эффект при одновременном использовании ридостина и НИЛИ. Так, в этой группе больных ограниченной склеродермией, получавших одновременно ридостин и НИЛИ (четвертая группа), значительное улучшение достигнуто у 8 больных (25%), улучшение - у 14 больных (43,8%), стабилизация - у 7 больных (21,8%) и только у 3 больных (9,4%) патологический процесс оставался без перемен.
Приведенные данные отчетливо показали, что комплексная терапия с одновременным включением ридостина и лазерного излучения при ограниченной склеродермии гораздо эффективнее по сравнению со стандартным лечением.
