Содержание к диссертации
Введение
1. Инфекции кожи и мягких тканей: общая характеристика и эпидемиология в амбула торных условиях 12
1.1 Общая характеристика и классификация инфекций кожи и мягких тканей 12
1.2 Эпидемиология и структура ИКМТ в амбулаторных условиях 19
2. Этиология ИКМТ 20
2.1. Колонизация кожных покровов и ее этиологическая и диагностическая значимость 20
2.2. Характеристика основных возбудителей амбулаторных ИКМТ 25
2.2.1. Эпидемиология. 25
2.2.2. Микробиологическая характеристика основных возбудителей ИКМТ 27
2.3. Чувствительность к антибиотикам и механизмы антибиотикорезистентности 31
3. Терапия инфекций кожи и мягких тканей 37
3.1. Общие подходы к эмпирической антибактериальной терапии ИКМТ в амбулаторных условиях 37
3.2. Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии ИКМТ в амбулаторных условиях 49
3.2.1. Основы фармакоэпидемиологии 49
3.2.2. Практическое применение данных фармакоэпидемио-логических исследований 54
3.2.3 Собственные исследования 56
4. Объем и методы исследования 56
4.1. Общая характеристика исследования 56
4.1.1. Организационные аспекты исследования 56
4.1.2. Этические аспекты исследования 57
4.1.3. Обеспечение качества данных 57
4.1.4. Использованные статистические методы анализа данных 57
4.2. Ретроспективный анализ антибактериальной терапии ИКМТ в амбулаторной практике 58
4.3. Анкетирование врачей по вопросам этиологии и терапии ИКМТ в амбулаторных условиях 59
4.4. Сравнительное клинической исследование эффективности терапии ИКМТ в амбулаторных условиях 60
4.4.1. Общая характеристика исследования 60
4.4.2. Дизайн исследования 60
4.4.3. Пациенты 61
4.4.4. Оценка клинической эффективности терапии 64
4.4.5. Регистрация данных. 64
4.5. Выявление основных возбудителей ИКМТ в амбулаторных условиях и спектра их чувствительности к антибактериальным препаратам 65
4.5.1. Общая характеристика. 65
4.5.2. Материал для исследования 65
4.5.3. Выделение и идентификация микроорганизмов 66
4.5.4. Определение чувствительности микроорганизмов. 67
5. Результаты собственных исследований и их обсуждение. 72
5.1. Ретроспективный анализ антибактериальной терапии ИКМТ в амбулаторной практике 72
5.1.1. Общая характеристика пациентов 72
5.1.2. Общая характеристика анализируемых эпизодов инфекции 73
5.1.3. Анализ фармакотерапии ИКМТ. 74
5.1.4. Оценка эффективности терапии 81
5.1.5. Обсуждение результатов 81
5.2. Анкетирование врачей 85
5.2.1. Общая характеристика участников исследования 85
5.2.2. Представления врачей об этиологии и тактике лечения ИКМТ в амбулаторных условиях 86
5.2.3. Оценка уровня знаний респондентов 96
5.2.4. Обсуждение результатов. 97
5.3. Результаты микробиологического исследования 103
5.3.1. Характеристика пациентов 103
5.3.2. Спектр возбудителей 103
5.3.3. Результаты определения чувствительности к антимикробным препаратам 105
5.3.4. Обсуждение результатов. 108
5.4. Сравнительный анализ клинической эффективности антибак териальной терапии ИКМТ в амбулаторных условиях 111
5.4.1. Характеристика пациентов 111
5.4.2. Исследуемый эпизод ИКМТ 112
5.4.3. Сопутствующая неантибактериальная терапия 114
5.4.4. Характеристика и результаты оценки общих и местных симптомов патологического процесса на визите 1 115
5.4.5. Характеристика и результаты оценки общих и местных симптомов патологического процесса на визите 2 119
5.4.6. Характеристика и результаты оценки общих и местных симптомов патологического процесса на визите 3 123
5.4.7. Характеристика и результаты оценки общих и местных симптомов патологического процесса на визите 4 126
5.4.8. Характеристика и результаты оценки общих и местных симптомов патологического процесса на визите 5 129
5.4.9. Оценка клинической эффективности терапии. 129
5.4.10. Оценка безопасности проводимой терапии 133
5.4.11. Обсуждение результатов. 133
Заключение 135
Выводы 140
- Эпидемиология и структура ИКМТ в амбулаторных условиях
- Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии ИКМТ в амбулаторных условиях
- Анкетирование врачей
- Сопутствующая неантибактериальная терапия
Введение к работе
Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику антибактериальных препаратов, инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) остаются одной из важнейших проблем современной медицины. Так, пиодермии занимают первое место среди дерматологических заболеваний и составляют 30-40% всей кожной патологии у лиц трудоспособного возраста, у военнослужащих этот показатель достигает 60% [9].
Только при поверхностных нераспространенных инфекциях кожи лечение может быть ограничено местным применением антисептических средств. Во всех прочих случаях ИКМТ требуют назначения антибактериальной терапии. Проведение данной терапии позволяет предупредить развитие осложнений, способствует более раннему исчезновению клинических симптомов заболевания и восстановлению качества жизни пациентов, а таїоке предотвращает распространение патогенных стафилококков и стрептококков в популяции и инфицирование новых пациентов. В то же время, нерациональное применение антибиотиков, не только не приводит к положительному клиническому эффекту, но и способствует росту антибактериальной резистентности. На практике терапия данной группы инфекций, как правило, проводится эмпирически, что не всегда приводит к желаемому терапевтическому результату.
Вопросы оптимизации антибактериальной терапии ИКМТ у амбулаторных пациентов в современных условиях на фоне появления новых препаратов и роста антибиотикорезистентности недостаточно освещались в отечественной медицинской литературе последних лет. Достоверные данные о спектре чувствительности основных возбудителей амбулаторных ИКМТ на территории России, на которые можно было бы опираться при выборе средств эмпирической антибиотикотерапии, также отсутствуют.
8 Все вышеперечисленное свидетельствует о необходимости изучения и оценки адекватности существующей практики антибактериальной терапии ИКМТ в амбулаторных условиях и разработке мер ее оптимизации с учетом структуры возбудителей инфекций данной группы и спектра их чувствительности к антибактериальным препаратам.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработать пути оптимизации терапии инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторных условиях на основании данных фармакоэпидемиологического и клинико-микробиологического исследования.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить практику назначения лекарственных средств больным с инфекциями кожи и мягких тканей в амбулаторных условиях.
Оценить представления дерматологов и хирургов амбулаторного звена об этиологии и тактике лечения инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторных условиях.
Определить структуру возбудителей инфекций кожи и мягких тканей у взрослых пациентов в амбулаторных условиях.
Исследовать чувствительность возбудителей амбулаторных инфекций кожи и мягких тканей к современным антибактериальным препаратам.
Провести сравнительную клиническую оценку эффективности местной терапии амбулаторных инфекций кожи и мягких тканей мупироцином и хлорамфениколом.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1. Впервые в России проведено фармакоэпидемиологическое исследование терапии ИКМТ у взрослых пациентов в амбулаторных условиях.
Впервые в России изучены и оценены представления врачей амбулаторно-поликлинического звена об этиологии и тактике лечения ИКМТ в амбулаторных условиях.
Впервые проведено определение спектра чувствительности основных возбудителей амбулаторных ИКМТ к антибактериальным препаратам в отдельно взятом регионе России.
Впервые проведено сравнительное проспективное рандомизированное исследование эффективности местного использования 2% мази мупироцина («Бактробан») и 0,75% мази хлорамфеникола («Левомеколь») при амбулаторных ИКМТ у взрослых пациентов.
Впервые разработаны предложения по оптимизации выбора антибиотиков для терапии ИКМТ в амбулаторных условиях на основании данных фармакоэпидемиологического и клинико-микробиологического исследования.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ
Проанализировано качество фармакотерапии ИКМТ в амбулаторных условиях с точки зрения современных отечественных и международных стандартов.
Выявлены основные возбудители ИКМТ у взрослых пациентов в амбулаторных условиях и определен спектр их чувствительности к антибактериальным препаратам.
Полученные данные позволяют ограничить использование малоэффективных с фармакодинамической точки зрения антибиотиков.
Предложены практические рекомендации по выбору антибактериальных препаратов для лечения ИКМТ в амбулаторных учреждениях г. Смоленска.
10 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Сложившаяся практика применения антибиотиков при ИКМТ в амбулаторных условиях во многих случаях не соответствует современным стандартам и нуждается в оптимизации.
Отмечается относительно высокая устойчивость штаммов Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, вызывающих ИКМТ в амбулаторных условиях, к хлорамфениколу и тетрациклину, и высокая чувствительность данных штаммов к мупироцину, фузидовой кислоте, фторхинолонам III-IV поколений, Р-лактамам с антистафилококковой активностью и линкозамидам.
Местная терапия мупироцином обладает более высокой клинической эффективностью по сравнению с местной терапий хлорамфениколом при ИКМТ у взрослых амбулаторных пациентов и позволяет значительно сократить сроки их выздоровления.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Основные положения работы, а также сформулированные по ее результатам выводы и практические рекомендации представлены на врачебных конференциях городских поликлиник и Смоленского областного кожно-венерологического диспансера (СОКВД), областном научном обществе дерматовенерологов, излагаются при проведении занятий со студентами, интернами и ординаторами на кафедрах клинической фармакологии и дерматовенерологии Смоленской государственной медицинской академии (СГМА), используются на сертификационных курсах повышения квалификации врачей, проводящихся при поддержке Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии (НИИАХ) и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ).
АПРОБАЦИЯ
Результаты исследования представлены на научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004), 33-й конференции молодых ученых (Смоленск, 2005), XII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), VII Международной конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (MAKMAX)/ESCMID «Антимикробная терапия» (Москва, 2005), VII Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Флоренция, 2005).
ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 9 в центральной печати, 1 - в зарубежной печати.
ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Эпидемиология и структура ИКМТ в амбулаторных условиях
Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику антибактериальных препаратов, ИКМТ остаются одной из важнейших проблем современной медицины [4, 8, 13, 16, 81]. В экономически развитых странах больные ИКМТ составляют 1/3 пациентов, страдающих инфекционными заболеваниями [17]. Данная патология относится к числу наиболее частых причин обращения к врачу [81, 87]. По мнению большинства отечественных авторов, пиодермии занимают первое место среди дерматологических заболеваний [9, 8, 13], однако сведения об их распространенности варьируют в значительных пределах. Так, по данным О.Л. Иванова гнойничковые инфекции кожи составляют 30% - 40% всей дерматологической патологии у лиц трудоспособного возраста, у военнослужащих этот показатель достигает 60% [9]. Согласно сведениям, приведенным другими авторами, удельный вес пиодермии среди дерматологической патологии варьирует от 17% до 60% [7, 13]. В структуре первичной обращаемости к общему хирургу инфекции кожи и мягких тканей достигают 70% [32]. По данным В.А. Девятова и соавт. [4] гнойные хирургические заболевания наблюдаются в амбулаторной практике у 38% больных, из них чаще фурункулы (37%), нагноившиеся атеромы (32%) и нагноение случайных ран (32%). Согласно другим данным, наиболее распространенными хирургическим инфекциями на амбулаторном приеме являются инфицированные раны (26,8% всех обращений к хирургу), абсцесс мягких тканей (17,4%) и панариций (5,5%) [12]. Таким образом, по сообщениям зарубежных и отечественных авторов ИКМТ встречаются достаточно часто. Тем не менее, четкие и достоверные данные о частоте выявления и структуре ИКМТ в амбулаторных условиях в доступной литературе отсутствуют, так как систематического изучения данной проблемы не проводилось. Основным источником инфекций кожи и мягких тканей являются микроорганизмы, контаминирующие и колонизирующие ее поверхность. Так, показано, что колонизация кожных покровов аэробными микроорганизмами достигает 102 микроорганизмов на 1 см2 на сухих участках и 107 на 1 см на влажных участках (область подмышечных впадин или межпальцевые промежутки стоп). Анаэробные микроорганизмы колонизируют преимущественно области, богатые сальными железами, достигая там плотности 104-107 на 1 см2. Данные микроорганизмы выявляются в протоках сальных желез и в волосяных фолликулах, тогда как протоки потовых желез, как правило, стерильны [110, 125].
Микробиоценоз нормальной кожи представлен резидентной и транзиторной микрофлорой. Резидентная микрофлора кожи является стабильной и, размножаясь на колонизируемой поверхности, препятствует росту патогенных микроорганизмов и грибков. Тем не менее, в отдельных случаях представители резидентной флоры могут стать причиной возникновения физиологических нарушений структуры и функции кожи и даже заболеваний (табл. 2). Необходимо подчеркнуть тот факт, что, хотя один из представителей резидентной микрофлоры кожи - Staphylococcus epidermidis, нередко выявляется в очагах пиодермии, в подавляющем большинстве случаев он является контаминирующим микроорганизмом и не принимает участия в патологическом процессе [38]. Одним из основных представителей транзиторной микрофлоры кожи является S. aureus. Колонизация данным микроорганизмом слизистой передней носоглотки повышает риск развития стафилококковых инфекций [156, 158] и наблюдается у 20-50% взрослого населения [38, 155]. В общей популяции приблизительно у 60% носительство является транзиторным, у 20% -длительным (1 год и более), примером чему служит случай колонизации в течение 40 месяцев [128]. Около 20%) популяции не колонизируются S. aureus [49, 61]. Частота стафилококконосительства выше среди медицинских работников [155], лиц, страдающих сахарным диабетом 1 типа [147], лиц с иммунодефицитными состояниями [157], наркоманов [148], а также хирургических пациентов [85]. В течение непродолжительных периодов времени S. aureus может персистировать на поверхности кожных покровов, преимущественно в области складок [78]. Вероятность колонизации увеличивается при наличии заболеваний кожи аллергического генеза. Так, у больных нейродермитом колонизация пораженных участков S. aureus выявляется в 90% случаев [5]. Помимо S. aureus к транзиторной микрофлоре кожи относятся также ряд стрептококков, Escherichia coli, представители Bacillus spp. и грибы рода Candida [70, 78]. S. pyogenes ((3-гемолитический стрептококк группы А) может колонизировать слизистую гортани, однако быстро погибает на поверхности неповрежденных кожных покровов. Возникновение стрептококковых инфекций кожи возможно только при наличии микротравм эпидермиса [71]. На поверхности кожных покровов всегда присутствуют микроорганизмы. Само по себе обнаружение бактерий на коже и даже в области раневой поверхности не всегда является диагностическим критерием инфекции. В подобной ситуации возникает проблема интерпретации этиологической и диагностической значимости каждого вида микроорганизмов. К решению данной проблемы существует два подхода. Согласно первому, в патогенезе ИКМТ основная роль принадлежит патогенным микроорганизмам, вызывающим повреждение тканей и замедляющим репарацию, к которым относят S. aureus, S. pyogenes, Pseudomonas aeruginosa и др. Согласно второму подходу, микрофлора при ИКМТ представляет сложную ассоциацию взаимодействующих между собой микроорганизмов, и выделить в ней ведущий патоген не представляется возможным [3].
Исследования показывают, что заживление ран значительно замедляется, а риск развития клинически выраженной инфекции возрастает при общей микробной обсемененности тканей более 104-106 КОЕ/г ткани [48]. Большое значение в определении этиологической роли предполагаемого возбудителя имеют тип инфекции (табл. 3), глубина поражения и локализация, а также длительность течения патологического процесса. Необходимо иметь в виду, что наряду с инфекциями, возбудитель которых заведомо известен, например S. aureus при фурункуле, карбункуле, гидрадените, вульгарном сикозе и S. pyogenes при рожистом воспалении, существуют такие поражения как импетиго и вторично инфицированные травматические повреждения, этиологическим агентом которых могут быть как стафилококки или стрептококки, так и другие микроорганизмы [70, 106, 161]. В подавляющем большинстве случаев прослеживается четкая связь между топографическим уровнем поражения и возбудителем инфекции. Так, поверхностные инфекции вызываются преимущественно S. aureus и S. pyogenes, тогда как при глубоких поражениях этиологическими агентами являются представители родов Clostridium, Bacteroides и Peptostreptococcus, как правило, в ассоциации с аэробными микроорганизмами [32]. Этиологическая значимость представителей семейства Enterobacteriaceae увеличивается при локализации инфекционного очага в области промежности, ягодиц, нижней половины живота [3]. Ряд клинических состояний может способствовать возникновению ИКМТ, вызванных нетипичной флорой (табл. 4). Важную роль в развитии инфекционного процесса играют характеристики микроорганизма, а именно его вирулентность и степень бактериальной обсемененности. Показано, что вероятность развития инфекции прямо пропорциональна степени бактериальной обсемененности раны и вирулентности микроорганизма и обратно пропорциональна силе защитной реакции организма Подавляющее большинство нетяжелых (амбулаторных) ИКМТ вызывается грамположительными кокками, а именно S. aureus и S. pyogenes [68, 69, 107, 131]. По мнению Т. Фицпатрика и соавт. [5] с 90-х годов 20 века S. aureus является наиболее частым возбудителем пиодермии, несколько реже встречаются инфекции, вызванные S. pyogenes, а также смешанная инфекция с участием обоих возбудителей.
Фармакоэпидемиология антибактериальной терапии ИКМТ в амбулаторных условиях
Фармакоэпидемиология возникла на стыке двух дисциплин: клинической фармакологии и эпидемиологии и является наукой, которая изучает применение лекарственных средств и их эффекты на уровне популяции или больших групп людей с целью достижения наиболее рационального и благоприятного с точки зрения стоимости/эффективности применения эффективных и безопасных лекарственных средств [67, 137]. Необходимость в проведении фармакоэпидемиологических исследований, как правило, возникает после регистрации лекарственных средств и обусловлена недостатком информации о соотношении пользы/риска при их применении в реальной клинической практике. Основными задачами таких исследований являются [67, 137, 77]: 1. уточнение информации об эффективности лекарственных средств; 2. выявление новых, ранее неизвестных эффектов лекарственных средств (как благоприятных, так и нежелательных) и определение их взаимосвязи с приемом препарата; 3. оценка частоты/риска развития выявленных эффектов в популяции; 4. изучение существующих «моделей» использования препаратов в медицинской практике с целью разработки мероприятий по улучшению фармакотерапии. Дизайн фармакоэпидемиологических исследований варьирует от описания отдельного клинического случая до исследований, охватывающих большие группы людей и предполагающих наблюдение за ними в течение длительного времени. По дизайну исследования, как правило, являются неэкспериментальными; по источнику получаемой информации описательными или аналитическими; по отношению времени изучения интересующих явлений к моменту их развития - проспективными, ретроспективными и одномоментными [136]. Ни один из методов не является универсальным, каждый имеет свои преимущества, недостатки и особенности практического использования (табл. 15). Описание случая. Описание одного клинического случая, например, сообщение о появлении у пациента после приема лекарственного препарата тех или иных симптомов, чаще нежелательных. Данный вид исследования является наименее достоверным, так как не позволяет установить наличие связи между приемом препарата и развившимся явлением в связи с невозможностью исключения влияния других факторов, а также не позволяет определить частоту встречаемости данного явления в популяции. Описания случаев являются источником для разработки новых научных гипотез и предпосылкой для проведения более масштабных фармакоэпидемиологических исследований.
Исследование серии случаев. Сообщение о группе сходных клинических случаев у пациентов, принимавших один препарат. Данные сообщения могут поступать из различных источников с последующим формированием в одну группу на основании одинаковых исходов. Наличие серии одинаковых случаев повышает вероятность взаимосвязи возникшего явления с приемом лекарственного средства, однако отсутствие контрольной группы не позволяет подтвердить достоверность связи [47]. Изучение долговременных тенденций. Одновременный анализ тенденций использований лекарственных средств и частоты регистрации нежелательных явлений с последующей оценкой взаимосвязи этих тенденций. Данный вид исследования удобен для быстрой проверки гипотезы, однако при их проведении не учитывается влияние индивидуальных характеристик пациентов (возраст, пол, сопутствующая патология) на вероятность развития изучаемого явления [47, 136]. Аналитические исследования Исследование «случай-контроль». Сравнение группы пациентов с развившимся исходом (симптомом, заболеванием, нежелательным явлением) с контрольной группой, не имеющей данного исхода, с последующей оценкой частоты приема лекарственного средства в каждой из групп. Как правило, проводится ретроспективно. Исследование «случай-контроль» позволяет оценить относительный риск использования лекарственного средства путем определения отношения шансов. Принимая во внимание, что данные о приеме лекарственного средства собираются ретроспективным путем, возникает проблема истинности информации о факте приема лекарственного средства. Еще одной проблемой является отбор пациентов в контрольную группу, поскольку может быть подвержен систематической ошибке [47]. В то же время, данный вид исследования позволяет выявить большинство причин развития изучаемого явления. Когортные исследования. В когортном исследовании отбирается группа (когорта) пациентов, часть из которых получает определенный вид лечения и прослеживается до развития определенного исхода. В последующем сравнивается частота развития данного исхода в группе пациентов, получавших лечение, и контрольной группе и рассчитывается относительный риск исхода для основной группы. Данные исследования могут быть проспективными и ретроспективными. Они мало подходят для изучения редких заболеваний, т.к. могут потребовать очень большой выборки (сотни тысяч пациентов), что делает их трудно осуществимыми на практике. Кроме того, отсутствие рандомизации может привести к неравномерному распределению между основной и контрольной группами «вмешивающихся факторов», оказывающих влияние на исход [30]. Опросы. Предусматривают использование специально разработанных опросников (анкет), которые заполняются при личной беседе с опрашиваемыми, либо самостоятельно респондентами. Опросы позволяют за короткое время получить большой объем информации и проанализировать связь характеристик пациента с частотой приема тех или иных лекарственных средств [137]. Исследования использования лекарственных средств Оценка использования лекарственных средств. Критериями оценки в данном виде исследований являются показания к назначению, рациональность выбора препаратов и режимов их применения, необходимость мониторинга лекарственной терапии и т.п. [95]. Как правило, оценка обоснованности использования лекарственных средств проводится на основании существующих рекомендаций.
Программа оценки использования лекарственных средств. Представляет собой долгосрочный проект, направленный на улучшение качества фармакотерапии и состоит из нескольких этапов: сбор, анализ и интерпретация данных по использованию лекарственных средств; разработка на основании полученных данных программы, направленной на улучшение качества использования лекарственных средств; контроль за эффективностью разработанных мероприятий путем повторного анализа данных [95]. Обзоры потребления лекарственных средств. Позволяют получить количественные данные об использовании лекарственных средств на разных уровнях. В качестве стандартизированной единицы измерения потребления препаратов используется DDD (Defined Daily Dose), представляющая собой «установленную среднюю поддерживающую дозу препарата по его основному показанию у взрослых пациентов с сохраненными функциями органов в исследуемой популяции». Использование данной единицы измерения позволяет сравнивать назначение лекарственных средств в различных медицинских учреждениях и их отделениях, регионах, странах. Данная методика рекомендуется в настоящее время Всемирной организацией здравоохранения в качестве стандарта при проведении всех исследований потребления лекарственных средств [139]. Обзоры потребления лекарственных средств используются для выявления проблем, связанных с чрезмерным или неправильным применением лекарственных средств. 3.2.2. Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований В проведении фармакоэпидемиологических исследований заинтересованы как производители и «потребители» лекарственных средств, так и органы государственной власти и страховые компании [77, 138]. Результаты исследований способны оказывать влияние на политику применения лекарственных средств в рамках как конкретного лечебного учреждения, так и целого государства: ограничение или запрещение применения одних препаратов и более активное использование других, разработка образовательных программ, направленных на улучшение качества лечения [138, 145]. Данные о профиле эффективности/безопасности лекарственных средств необходимы каждому врачу в повседневной клинической практике для оценки риска их использования у конкретного пациента.
Анкетирование врачей
В опросе приняли участие 40 врачей амбулаторного звена, из них 21 (52,5%) участковый хирург и 19 (47,5%) - дерматологов. Все анкеты были заполнены в соответствии с требованиями протокола и включены в заключительный анализ. Большинство опрошенных - 15 (37,5%) проработали по своей специальности более 15 лет, по 10 (25%) респондентов - менее 5 и 5-10 лет; профессиональный стаж 5 (12,5%) опрошенных составил 10-15 лет. При заполнении анкеты все врачи опиралось на собственный практический опыт, 19 (47,5%) указали также в качестве источника информации данные литературных источников. 5.2.2. Представления врачей об этиологии и тактике лечения ИКМТ в амбулаторных условиях Среди возбудителей ИКМТ в амбулаторной практике респонденты наиболее часто указывали S. aureus - 170/390 (43,6%) упомянутых микроорганизмов, реже S. pyogenes и S. epidermidis - по 87/390 (22,3%) упоминаний, остальные возбудители указывались значительно реже — 46/390 (11,8%) (табл. 28). Необходимо отметить отсутствие выраженных различий между дерматологами и хирургами в оценке степени значимости отдельных микроорганизмов в этиологии амбулаторных ИКМТ. Рассмотрение отдельных нозологических форм ИКМТ показало, что большинство опрошенных считают основными возбудителями импетиго S. pyogenes - 35/40 (87,5%) и S. aureus - 28/40 (70%); 17/40 (42,5%) респондентов указали S. epidermidis и 1/40 (2,5%) P. aeruginosa в качестве возбудителя данной инфекции. При таких ИКМТ как фурункул, гидраденит и вульгарный сикоз подавляющее большинство респондентов - 37/40 (92,5%), 39/40 (97,5%) и 34/40 (85%), соответственно, указало S. aureus в качестве основного возбудителя. Вторым по частоте упоминания микроорганизмом был S. epidermidis - 18/40 (45%), 20/40 (50%) и 14/40 (35%), третьим - S. pyogenes - 9/40 (22,5%), 14/40 (35%) и 9/40 (22,5%), соответственно. Основными возбудителями гнойной инфекции посттравматических ран, по мнению опрошенных, являлись S. aureus - 32/40 (80%), S. pyogenes — 20/40 (50%) и S. epidermidis - 18/40 (45%), реже P. aeruginosa - 14/40 (35%), энтеробактерии - 11/40 (27,5%), Е. coli - 8/40 (20%) и С. tetani - 2/40 (5%). Необходимо отметить различия в оценке степени значимости микроорганизмов в этиологии данной инфекции между дерматологами и хирургами.
Так, 89,5% опрошенных дерматологов выбрали в качестве основного возбудителя вторичной раневой инфекции S. pyogenes. Хирурги по сравнению с дерматологами указывали на большую этиологическую значимость таких микроорганизмов как P. aeruginosa (47,6%) и энтеробактерии (42,9%). Подробно данные о представлениях респондентов об этиологии различных нозологических форм ИКМТ в амбулаторных условиях приведены в таблице 29. В качестве препаратов выбора антибиотикотерапии ИКМТ в амбулаторных условиях наиболее часто указывались ампициллин - 82/487 (17,2%), ко-тримоксазол - 73/487 (15,3%), цефалексин - 55/487 (11,5%) и ципрофлоксацин - 50/487 (10,5%) упоминаний, реже эритромицин - 45/487 (9,4%), фузидовая кислота - 42/487 (8,8%), гентамицин - 40/487 (8,4%) и мупироцин - 34/487 (7,1%). В 12% случаев респонденты указывали другие антибиотики в качестве препаратов выбора. Необходимо отметить различия в ответах опрошенных врачей в зависимости от специальности. Так, дерматологи чаще указывали в качестве препаратов выбора ампициллин (13,9%), фузидовую кислоту (13,9%), эритромицин (13%) и ципрофлоксацин (10,4%), тогда как хирурги - ко-тримоксазол (23,5%), ампициллин (20,2%), цефалексин (15,4%) и ципрофлоксацин (10,5%) (табл. 30). Анализ приведенных респондентами препаратов выбора терапии отдельных нозологических форм ИКМТ не выявил значимых противоречий с общими тенденциями, приведенными выше. В то же время, по мнению небольшого количества опрошенных, при таких инфекциях как импетиго - 5/40 (12,5%), фурункул - 2/40 (5%), гидраденит - 2/40 (5%) и инфицированные посттравматические раны - 1/40 (2,5%), проведение антибактериальной терапии не показано. Подробно данные о представлениях респондентов о средствах терапии различных нозологических форм ИКМТ в амбулаторных условиях приведены в таблице 31. В качестве основного критерия выбора антимикробных препаратов для лечения ИКМТ чаще всего указывались действие на основных возбудителей -38/40 (95%) и хорошая переносимость терапии - 31/40 (77,5%); несколько меньшее значение имели стоимость препарата - 16/40 (40%), его доступность — 13/40 (32,5%), а также наличие лекарственной формы для перорального и местного применения - 10/40 (25%) и 5/40 (12,5%), соответственно (табл. 32). Отвечая на вопрос о предпочтительном пути введения антибиотиков при лечении ИКМТ в амбулаторных условиях, 26/40 (65%) респондентов отметили пероральный, 7/40 (17,5%) - местный, 6/40 (15%) - внутримышечный и 1/40 (2,5%) — внутривенный. При этом дерматологи отдавали предпочтение пероральному и местному путям введения (47,4% и 36,8%), соответственно), тогда как хирурги - пероральному и внутримышечному (81% и 14,3%, соответственно). Ни один из хирургов не указал местный путь введения как предпочтительный в терапии амбулаторных ИКМТ. Большинство респондентов (82,5%): 15 (78,9%) дерматологов и 18 (85,7%о) хирургов, - считают необходимым проводить смену антибактериальных препаратов в процессе проведения терапии преимущественно с частотой раз в 7 дней (93,3% дерматологов, 77,8% хирургов, всего 84,8% респондентов).
Отвечая на вопрос о других группах лекарственных средств для лечения пациентов с ИКМТ в амбулаторных условиях, 20/40 (30,3%) врачей сочли целесообразным назначение одновременно с антибиотиками иммуномодулирующих препаратов, 18/40 (27,3%) - витаминов, 16/40 (24,2%) -антигистаминных препаратов, 10/40 (15,2%) - антимикотиков и 2/40 (3%) -препаратов кальция. При этом дерматологи отдавали приблизительно равное предпочтение препаратам первых четырех групп, тогда как хирурги в большей степени были склонны назначать иммуномодуляторы (41,4%) и витамины (31%), и в меньшей степени - антимикотики (6,9%) (табл. 33). При оценке уровня знаний респондентов получены следующие результаты. Среднее количество правильных ответов составило 11,2±3,5 из 28 возможных, при этом у дерматологов данный показатель составлял в среднем 10,6±2,9 правильных ответов, у хирургов - 11,7±4. Достоверных различий в уровне знаний между сравниваемыми группами не наблюдалось (р=0,36) (табл. 34). При оценке знаний об этиологии (вопросы 3-7) и тактике терапии ИКМТ в амбулаторных условиях (вопросы 8-12) количество правильных ответов значимо не различалось как в зависимости от специальности респондентов (5,7±1,3 из 7 возможных в группе дерматологов vs. 5,6±0,8 в группе хирургов, р=0,49 и 4,9±2,6 из 21 возможных в группе дерматологов vs. 6,1±3,7 в группе хирургов, р=0,16, соответственно), так и в зависимости от длительности профессиональной деятельности (р 0,1). Антибиотикотерапия амбулаторных ИКМТ почти всегда проводится эмпирически, особенно на начальных этапах [64, 69]. При этом первостепенную роль в выборе адекватного препарата играет знание спектра наиболее частых возбудителей инфекции и их чувствительности к антибиотикам. Согласно результатам проведенного нами исследования, только небольшая часть респондентов имела четкое представление об этиологии амбулаторных ИКМТ. Наряду со S. aureus (43,6%) и S. pyogenes (22,3%) среди ведущих возбудителей данных инфекций достаточно часто упоминался S. epidermidis (22,3%). Между тем известно, что данный микроорганизм является контаминирующим и не играет роли в этиологии ИКМТ [38]. Рассмотрение отдельных нозологических форм ИКМТ показало, что при таких инфекциях как фурункул, гидраденит и вульгарный сикоз, вызывающихся исключительно золотистым стафилококком, достаточно большое количество респондентов указали S. epidermidis (45%, 50% и 35% упоминаний, соответственно) и S. pyogenes (22,5%, 35% и 22,5% упоминаний,
Сопутствующая неантибактериальная терапия
Помимо исследуемой терапии 32,7% пациентов (35/100 (35%) из группы мупироцина и 14/50 (28%) из группы хлорамфеникола) получали антисептики и/или им проводилось хирургическое вмешательство (вскрытие и дренирование очага инфекции) (табл. 44). Не было выявлено статистически значимых различий по наличию и отсутствию, а также виду сопутствующей терапии ИКМТ (р 0,43). В группе мупироцина тяжесть инфекционного процесса была легкой у 38% и средней у 62%) пациентов по сравнению с 42% и 58%, соответственно, в группе хлорамфеникола; различия статистически не значимы (р=0,64). В обеих группах сравнения инфекция наиболее часто носила ограниченный характер (95% в группе мупироцина vs. 84% в группе хлорамфеникола; различия статистически значимы, р=0,03). При оценке субъективных симптомов у пациентов наиболее часто выявлялась боль (84% в группе мупироцина vs. 74% в группе хлорамфеникола), реже жжение (15% vs. 22%, соответственно) и зуд (14% vs. 20%, соответственно). У 10% больных в группе мупироцина и 12% в группе хлорамфеникола инфекционный процесс не сопровождался какими-либо субъективными ощущениями. Приведенные различия не имели статистической значимости (р 0,14). Повышение температуры тела при аксиллярном измерении наблюдалось у 6% пациентов группы мупироцина в среднем до 37,5±0,4С и 10% - группы хлорамфеникола в среднем до 37,5±0,2С (табл. 46). Недомогание и слабость беспокоили 21% и 13% пациентов группы мупироцина по сравнению с 14% и 10%, соответственно, в группе хлорамфеникола. Приведенные различия статистически не значимы (р 0,3). Из первичных морфологических элементов в патологических очагах наиболее часто выявлялись пустулы (32%) в группе мупироцина vs. 42% в группе хлорамфеникола) и узлы (26% vs. 14%, соответственно), реже отмечались воспалительные пятна (3% vs. 2%, соответственно) и фликтены (2% vs. 2%, соответственно). Из вторичных морфологических элементов преобладали гнойные корки (47% в группе мупироцина vs. 56% в группе хлорамфеникола) и эрозии (24% vs. 38%, соответственно), значительно реже выявлялись трещины (5% vs. 8%, соответственно), геморрагические корки (1%) vs. 6%, соответственно) и шелушение (4%) в группе мупироцина); на долю других элементов приходилось менее 2%. Все приведенные различия были статистически не значимыми (р 0,07). Сравнительный анализ основных характеристик патологического процесса, а также его общих и местных симптомов на визите 1 не выявил выраженных статистически значимых различий между данными показателями в группе мупироцина и хлорамфеникола.
Таким образом, набранные группы можно считать сравнимыми. 5.4.5. Характеристика и результаты оценки общих и местных симптомов патологического прогресса на визите 2 Первую оценку состояния пациентов в обеих группах проводили через 4±1 дня после начала приема исследуемых препаратов. За этот период у большинства больных наступило улучшение общего состояния и регресс основных симптомов заболевания. Основные характеристики патологического процесса, а также общие и местные симптомы инфекции у пациентов в группах сравнения представлены в таблице 49. При сравнительном анализе тяжести и распространенности инфекционного процесса были выявлены выраженные статистически значимые различия между исследуемыми группами. Так, ко второму визиту легкая степень тяжести патологического процесса наблюдалась у 88% пациентов группы мупироцина по сравнению с 64% в группе хлорамфеникола (р=0,0003). У подавляющего большинства больных (97%), получавших терапию мупироцином, инфекция к визиту 2 приобрела ограниченный характер, тогда как в группе хлорамфеникола патологический процесс являлся ограниченным толькоу86%(р=0,01). Были также отмечены выраженные статистически значимые различия в динамике субъективных ощущений у пациентов групп сравнения. Так, у 77% пациентов группы мупироцина по сравнению с 40% у пациентов группы хлорамфеникола к визиту 2 субъективные ощущениями отсутствовали (р 0,0001). Из сохранявшихся субъективных проявлений больные группы мупироцина отмечали боль, зуд и жжение в 13%, 9% и 3% случаев, соответственно, по сравнению с 36%, 20% и 12%, соответственно, в группе хлорамфеникола. Температура тела у всех пациентов группы мупироцина соответствовала нормальной (не более 37С). У 4% пациентов в группе хлорамфеникола отмечалась повышенная температура в пределах 37,5С. Недомогание сохранялось у 2% пациентов группы мупироцина и 4% - группы хлорамфеникола, слабость у 2% больных группы хлорамфеникола. Анализ динамики местной симптоматики воспаления показал, что локальная гиперемия оставалась наиболее частым проявлением инфекции, хотя частота ее выявления у пациентов группы мупироцина и хлорамфеникола снизилась до 54% и 82%, соответственно. Отек сохранялся у 19% и 38% больных, соответственно. Различия между группами были статистически значимыми (р=0,0005 и р=0,007, соответственно). Степень выраженности гиперемии также снизилась до 1,3±0,6 баллов в группе мупироцина по сравнению с 1,6±0,7 баллами в группе хлорамфеникола, степень выраженности отека-до 1,2±0,5 и 1,6±0,9 баллов, соответственно (табл. 50, 51). У большинства больных к визиту 2 отмечалось разрешение всех первичных морфологических элементов в очаге инфекции.
Пустулы сохранялись у 2% пациентов группы мупироцина и 6% - группы хлорамфеникола, узлы - у 1% и 2%, соответственно, воспалительные пятна - у 2% пациентов группы хлорамфеникола. Из вторичных морфологических элементов в очаге преобладали гнойные корки (25% в группе мупироцина vs. 70% в группе хлорамфеникола; различия статистически значимы, р 0,0001) и шелушение (46% vs. 16%, соответственно; различия статистически значимы, р=0,0005); реже выявлялась вторичная пигментация (14% vs. 6%, соответственно; различия статистически не значимы, р=0,17), эрозии (4% vs. 22%, соответственно; различия статистически значимы, р=0,0008) и геморрагические корки (8% vs. 6%, соответственно; различия статистически значимы, р=1). На долю трещин и экскориаций приходилось менее 3% . Сравнительный анализ основных характеристик патологического процесса, а также его общих и местных симптомов на визите 2 показал статистически значимые различия в частоте выявления большинства симптомов в группах сравнения, что свидетельствует о более выраженной положительной динамике патологического процесса у пациентов в группе мупироцина. У 71/100 (71%) пациентов группы мупироцина и 7/50 (14%) пациентов группы хлорамфеникола было отмечено полное разрешение симптомов инфекционного процесса, расцененное как клиническое выздоровление. У 2/50 (4%) пациентов из группы хлорамфеникола (ИРК №9 и №34) отмечалось отсутствие положительной динамики на фоне терапии, что расценивалось согласно протоколу исследования как клиническая неэффективность. Пациенты были преждевременно выведены из исследования, и им был назначен курс альтернативного антимикробного препарата (мупироцин). Бактериологическое исследование клинического материала показало, что возбудителем инфекции у обоих пациентов являлся S. aureus, причем у одного из них (ИРК №9) выделенный штамм являлся резистентным к хлорамфениколу (МПК=64 мг/л). 5.4.6. Характеристика и результаты оценки общих и местных симптомов патологического процесса на визите 3 На визите 3 группа оценки клинической эффективности включала 70 пациентов, из них 29 (29% от начавших терапию данным препаратом) получали мупироцин и 41 (82%о от начавших терапию данным препаратом) - хлорамфеникол. Остальные пациенты завершили участие в исследовании вследствие выздоровления (71% пациентов группы мупироцина и 14% пациентов группы хлорамфеникола) или клинической неэффективности терапии (4% пациентов группы хлорамфеникола), потребовавшей досрочного вывода больного из исследования и смены назначенного препарата.
