Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эпидемиология и социально-экономическое значение артериальной гипертензии 19
1.1. Распространенность и значение артериальной гипертензии взрослых 19
1.2. Распространенность артериальной гипертензии в детском возрасте 23
1.3. Определение и классификация артериальной гипертензии у детей и подростков 28
Глава 2. Диагностика артериальной гипертензии в детстком возрасте 33
2.1. Аппаратура и методика измерения артериального давления у детей и подростков 33
2.2. Методика оценки результатов измерения артериального давления в детском возрасте . 39
Глава 3. Стандарты терапии артериальной гипертензии в детском возрасте 42
Глава 4. Клиническая фармакология антигипертензивных препаратов 51
Глава 5. Фармакоэпидемиология - эффективный инструмент для оценки качества фармакотерапии 8 8
5.1. Определение фармакоэпидемиологии и предпосылки ее возникновения 8 9
5.1.1. Проблемы оценки эффективности и безопасности лекарственных средств 90
5.1.2. Проблемы оценки качества фармакотерапии 91
5.2. Задачи и методы фармакоэпидемиологических исследований 92
5.2.1. Описательные исследования 93
5.2.2. Аналитические исследования 94
5.2.3. Исследования использования лекарственных средств 96
5.3. Преимущества и недостатки фармакоэпидемио-логических исследований 97
5.4. Практическое применение результатов фармако-эпидемиологических исследований 98
Глава 6. Фармакоэпидемиологические исследования антигипертензивных препаратов в России 100
Заключение 253
Выводы 281
Практические рекомендации 28 3
Литература 28 4
Приложения
- Распространенность артериальной гипертензии в детском возрасте
- Методика оценки результатов измерения артериального давления в детском возрасте
- Клиническая фармакология антигипертензивных препаратов
- Проблемы оценки эффективности и безопасности лекарственных средств
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Медико-социальное значение и актуальность проблемы артериальной гипертензии определяется широкой её распространенностью, а также медицинскими, социальными и экономическими последствиями, поскольку именно это заболевание является основной причиной заболеваемости и смертности взрослого населения.
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что у 30% взрослых людей во всем мире уровень АД превышает 140/90 мм рт.ст., т.е. является повышенным [72,81]. Распространенность АГ в мире увеличивается в среднем на 3-4% в год, что соответствует масштабам эпидемии. В России показатель распространенности повышенного АД для взрослого населения достигает 4 0%, а в старших возрастных группах превышает 80% [80,121].
АГ у взрослых приводит к развитию тяжелых сердечнососудистых осложнений (ССО), таких как нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, а также ишемическая болезнь сердца и является ведущей причиной смертности [22] . Ежегодно в мире регистрируется около 3 млн. смертельных исходов, обусловленных АГ, а также ассоциированных с ней заболеваний и осложнений [64].
АГ, распространенная у взрослых, долгое время считалась редкой патологией детского возраста, однако скриниговые исследования уровня АД, проведенные как зарубежными [251,273], так и российскими исследователями, выявили, наличие у детей АГ от 2,4% до 18% [6,68,101,120]. Такие колебания частоты встречаемости АГ свидетельствует как о гиподиагнорстике, так и гипердиагностике заболевания.
Позднее выявление детей и подростков с АГ, отсроченное проведение профилактических и лечебных мероприятий приводит в дальнейшем к инвалидизации, снижению качества и продолжительности жизни взрослого населения.
В основе АГ у детей и подростков лежит вегетативная дисфункция и тесно связанное с ней хроническое психоэмоциональное напряжение, способствующие активации симпатоадреналовой системы [54,67]. Избыточная реактивность и психоэмоциональное напряжение являются факторами риска развития стойкой АГ.
В большинстве случаев АГ у детей является вторичной, развившейся на фоне хронического заболевания почек, сахарного диабета, патологии центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, метаболических нарушений и приема лекарств. При отсутствии признаков перечисленных заболеваний, прежде всего в подростковом возрасте, на фоне гормональной перестройки организма особенно при наличии наследственной предрасположенности возможно развитие первичной АГ [68,120,252,258,262].
В практической деятельности педиатра у части детей повышенное АД регистрируется при посещении медицинского учреждения, которое описывается в литературе как АГ «белого халата» и носит транзиторный характер.
Вопросы терапии АГ взрослого населения нашли отражение в многочисленных публикациях отечественных и зарубежных авторов, разработаны стандарты терапии [В03/М0АГ, 1999; ДАГ-1, 2000; JNC-VII, 2003] . Несмотря на это, АГ контролируется у небольшого числа пациентов как в странах Запада ( 30%), так и в России ( 11,5%) [81] и наряду с недостаточной базой данных по фармакотерапии АГ в детском возрасте свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения вопросов рациональни терапии АГ у детей и подростков.
В литературе имеются лишь единичные сведения о клинических исследованиях по изучению эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов в педиатрической практике, вследствие чего большинство врачей педиатров вынуждены экстраполировать на детей и подростков данные, полученные при лечении взрослых пациентов. Во-вторых, из-за отсутствия должного количества клинических исследований антигипертензивных препаратов в педиатрии большинство производителей антигипертензивных препаратов, в инструкциях по применению указывают «детский возраст» как противопоказание к применению. Несмотря на это, использование антигипертензивных препаратов при лечении детей, не прошедших клинических испытаний продолжается, что с точки зрения доказательной медицины является недопустимым.
На протяжении многих лет проблеме АГ у детей уделялось мало внимания, о чем свидетельствовало недостаточное количество публикаций, отсутствие рекомендаций по её диагностике и лечению в детском возрасте. И лишь в последнее время АГ как проблема детского возраста стала привлекать внимание педиатров. Интерес к этой, действительно актуальной проблеме педиатрии, способствовал увеличению количества научных исследований, появлению методических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике, а также клинических исследований антигипертензивных лекарственных средств у детей, столь необходимых в педиатрической практике.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Провести фармакоэпидемиологический анализ диагностики и лекарственной терапии артериальной гипертензии среди детей и подростков, для оптимизации эффективности и безопасности лечения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1.Изучить распространенность артериальной гипертензии среди детей и подростков в отдельном регионе России.
2.Оценить адекватность диагностических мероприятий при артериальной гипертензии у детей и подростков.
3.Изучить структуру назначения лекарственных препаратов для лечения артериальной гипертензии у детей и подростков.
4.Оценить адекватность, эффективность и безопасность выбора антигипертензивных препаратов при лечении артериальной гипертензии у детей и подростков с точки зрения клинико-фармакологических принципов выбора препаратов.
5.Выявить факторы, влияющие на выбор антигипертензивных препаратов врачами-педиатрами.
б.Изучить клиническую эффективность и переносимость нового класса антигипертензивных лекарственных средств - антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана при лечении артериальной гипертензии у детей и подростков.
7.Разработать мероприятия по повышению качества диагностики и оптимизации лечения артериальной гипертензии у детей и подростков.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые:
1.В отдельном регионе России изучена распространенность артериальной гипертензии среди детей и подростков общеобразовательных школ.
2.Проведено многоцентровое фармакоэпидемиологическое исследование по изучению существующей диагностической тактики врачей педиатров при выявлении детей и подростков с артериальной гипертензией.
3.Проведена оценка значимости факторов, влияющих на выбор лечебной тактики при терапии артериальной гипертензии у детей и подростков.
4. Проведена оценка знаний врачей педиатрического профиля по выбору антигипертензивных препаратов для лечения артериальной гипертензии в детском возрасте.
5.Изучена эффективность и переносимость антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана при длительном лечении артериальной гипертензии у детей и подростков.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Полученные результаты скрининговых исследований изучения уровня АД среди школьников общеобразовательных школ г. Смоленска и области свидетельствуют о наличии детей с АГ, распространенность которой в Смоленском регионе зависит от возраста и пола школьников с явным преобладанием у мальчиков старших классов.
Проведенное многоцентровое фармакоэпидемиологическое исследование среди врачей педиатров выявило низкий уровень знаний и дефекты в диагностике и лечении АГ детского возраста. Результаты исследования позволили определить мероприятия по повышению качества диагностики и терапии АГ среди врачей педиатров всех специальностей, такие как - улучшение послевузовской подготовки врачей (интернатура, ординатура, аспирантура) методике измерения и оценки результатов АД с использованием центильных таблиц; обеспечение всех педиатров возрастными манжетками для измерения АД и существующими рекомендациями по диагностике, профилактике и лечению АГ у детей и подростков; для улучшения диагностики АГ рекомендовать врачам всех специальностей проводить измерение АД у детей и подростков при обращении за медицинской помощью; считать основанием для назначения немедикаментозной терапии детям и подросткам наличие подтвержденной АГ.
Результаты длительного клинического исследования специфического антагониста рецепторов ангиотензина II (типа АТі) (ирбесартана), продемонстрировали высокую ангигипертензивную активность и хорошую переносимость при лечении АГ у детей и подростков, что позволяет рекомендовать его для использования в педиатрической практике. При необходимости назначения медикаментозной терапии для лечения АГ начинать терапию с минимальных доз (0,5 мг/кг) ирбесартана, а у подростков с систоло-диастолической формой АГ рекомендовать ирбесартан как препарат выбора.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Распространенность артериальной гипертензии среди школьников Смоленского региона колеблется от 3,1% до 15,9%, начиная с начальной школы и тенденцией роста к окончанию школы с явным преобладанием у мальчиков старших классов.
2. Реальные знания диагностики, профилактики и лечения артериальной гипертензии у детей и подростков в амбулаторно-поликлинических условиях в регионах, принимавших участие в многоцентровом исследовании, во многих случаях не соответствуют современным рекомендациям.
3.Длительная терапия специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа АТ2) ирбесартаном является эффективной и безопасной при лечении артериальной гипертензии у детей и подростков.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Основные положения диссертационной работы представлены на врачебных конференциях детских поликлиник, внедрены в работу МЛПУ «Областная детская клиническая больница» и «Городская детская клиническая больница» г. Смоленска, излагаются при проведении занятий со студентами, интернами, ординаторами на кафедрах клинической фармакологии, поликлинической и госпитальной педиатрии, педиатрии ФПК и ППС Смоленской государственной медицинской академии и Северодвинского государственного медицинского университета.
АПРОБАЦИЯ
Материалы и положения диссертации представлены и доложены на Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007, 2008 гг.), международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2006 г.), междисциплинарном конгрессе «Ребенок и лекарство» и «Ребенок, врач, лекарство» (Санкт-Петербург, 2006, 2007 гг.), IV ежегодной Российской (с международным участием) научно-практической конференции «Здоровье и здоровый образ жизни: состояние и перспективы» (методологические и медико-психологические аспекты) (Смоленск, 2006) , научно-практической конференции «Образовательная среда: ребенок и здоровье» (Северодвинск, 2006 г.), III региональной научно-практической конференции приволжского федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в приволжском федеральном округе» (Казань, 2006 г.), конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004, 2007, 2008 гг.), региональной медико-фармацевтической научно-образовательной конференции «Медфармконвенция-2 007» (Тула, 2007 г.), научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия: теория и практика применения лекарств» (Хабаровск, 2007 г.), шестой международной • конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007 г.), на межкафедральной конференции СГМА (08. 11. 2007 г.).
ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано 29 научных работ: статей - 15, из них в центральной печати - 11, в зарубежной - 1; в местной - 3; тезисов конференций - 14; в рецензируемых журналах ВАК - 12 публикаций, из них статьей - 8 .
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 327 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, трех разделов собственных исследований с обсуждением полученных данных, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 302 источника, в том числе 134 отечественных и 168 иностранных. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 41 рисунками.
Распространенность артериальной гипертензии в детском возрасте
АГ у детей и подростков относится к распространенным заболеваниям сердечно-сосудистой системы [49]. Возникновение АГ чаще всего происходит в детском и подростковом возрасте, когда формируются нейрогенные и гуморальные механизмы регуляции деятельности сердечнососудистой системы [10,54,300]. Это можно проследить по частоте регистрации вегетативной дисфункции среди детей и подростков, которая рассматривается как серьезный предиктор многих органических заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистых. Эту точку зрения поддерживает Козлова Л. В. (2003), проводящая многолетние научные исследования в этой области, и отметившая причинно-следственную связь вегетативной дисфункции детского возраста с многообразной соматической патологией взрослых [55] . Важным, на наш взгляд, является рост заболеваемости в последнее десятилетие среди детей школьного возраста России, в том числе и сердечно-сосудистыми заболеваниями, на что указывает академик РАМН Баранов А.А. (1999, 2005) [12,13]. По данным НИИ педиатрии и детской хирургии, в России в 1998-99 гг. отмечен рост сердечно-сосудистой патологии у детей и подростков на 60% и 70% соответственно [70,127]. Эпидемиологические исследования, проведенные в 1988-94 гг. методом случайного отбора с достаточной численностью обследуемых и едиными стандартизированными методиками измерения АД, позволили получить объективные данные о распространенности АГ у детей и подростков США, составившей по данным различных авторов от 5,4% до 19,4% [151,229,230,283,289]. Исследования, проведенные в различных регионах России, показали, что распространенность АГ по данным различных авторов колеблется от 4,8% до 14,3% [1,5,8,34,56,101] . Так, по данным раннего эпидемиологического исследования, проведенного Г.И. Образцовой с коллегами в 1986 г., частота выявления повышенного АД у подростков Санкт-Петербурга составила 30% [8] .
При эпидемиологических исследованиях АГ в популяции школьников Красноярского края Емельянчик Е.Ю. с соавт. (2000 г.) установила, что распространенность АГ составила от 12 до 18% [34]. Позднее (2005 г.) при проведении более масштабных исследований (обследовано 22271 детей от 7 до 18 лет) были уточнены показатели распространенности «высокого нормального» и высокого АД. Они подтвердили высокую распространенность ВИД И АГ среди школьников Красноярского края, которая соотносится с данными зарубежных авторов, и составляет для ВНД и высокого АД среди мальчиков 8,4% и 9,3% соответственно, а девочек -7,1% и 8,2%. Дальнейшее наблюдение за детьми с высоким АД в течение 1 месяца позволило уточнить данные о распространенности АГ среди данного контингента, которая составила в среднем 3,02% с преобладанием у юношей 16-18 лет (6,21%) [101] .
Аналогичные результаты были получены И.В. Плотниковой [112], по данным которой распространенность АГ среди детей г. Томска в возрасте 12-18 лет составила 11%. По зарубежным данным Flynn J.Т. частота эссенциальной АГ в детской популяции (2000 г.) составила у детей в возрасте 7-12 лет 15-30%, а в подростковом возрасте - 85-95% [160]. Леонтьева И.В. в 2002 г. опубликовала данные о том, что распространенность АГ среди школьников России, составляет от 8 до 25%. По мнению автора в дальнейшем АД остается повышенным у 33-42% подростков, а у 17-25% из них АГ приобретает прогрессирующее течение, т.е. у каждого третьего ребенка с АГ в дальнейшем возможно формирование гипертонической болезни [68].
Коллективом авторов [17,18] проведено эпидемиологическое исследование распространенности АГ среди детей и подростков в республике Бурятия (2006 г.) . Изучалось значение этнической принадлежности и географического района проживания как факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Обследовано 4 615 детей в возрасте от 7 до 17 лет русской и бурятской национальности. Среди детей мальчиков было 2160 (46,8%), из них русских - 51,6% и бурят - 48,4%; девочек - 2455 (53,2%), из них русских - 52,7% и буряток - 47,3%. АД измерялось в стандартных условиях неинвазивным методом. Оценка уровня АД проводилась в соответствии с рекомендациями ВНОК (2003 г.) с учетом пола, возраста и роста.
Методика оценки результатов измерения артериального давления в детском возрасте
Оценка уровня АД у детей и подростков носит условный характер, так как до последнего времени не установлены нормальные границы АД в детской популяции, основанные на достаточном количестве исследований [4 9] . За рубежом в 1987 году были определены должные средние значения АД у детей и подростков по данным 24-часового мониторирования в результате мультицентрового исследования, включающего 1141 субъектов [283]. Оказалось, что АД у детей и подростков лучше коррелирует с длиной тела, чем с возрастом. Были предложены процентильные таблицы для определения должных значений АД в соответствии с полом, возрастом и ростом. В соответствии с данными таблицами «нормальным АД» считается, если его значения не попадают в верхние 10% соответствующего распределения, если показатель. АД соответствует значениям между 90 и 95 перцентилями, то это соответствует «высокому нормальному АД», при значениях АД 95 перцентиля - «артериальная гипертензия» [222,283].
В последней редакции американских рекомендаций по АГ у детей и подростков (2004 г) [276], основанных на исследованиях NHANES 1999-2001 гг., имеются дополнения, касающиеся значений 50 процентиля, соответствующие среднему нормальному АД, а также значения 99 процентиля, свидетельствующие о тяжелой АГ.
Нередко при измерении АД врачом у ребенка регистрируются более высокие значения АД, что объясняют эффектом «белого халата», то есть стрессовой ситуацией, связанной с врачебным осмотром. Для исключения гипертензии «белого халата» необходимо проводить повторные измерения 2-3 раза подряд с интервалом в 2-3 минуты и за истинный уровень давления принимать среднюю величину этих измерений [105,249].
При сохранении повышенного уровня АД при повторных измерениях при последующих визитах (через 7-10 дней) и проведения дополнительных исследований можно думать о наличии АГ [29,68,276]. Для более адекватной диагностики АГ используется метод суточного мониторирования артериального давления (СМАД), позволяющее производить 24-часовой контроль АД с использованием его непрямого измерения при минимальном вмешательстве в обычный суточный ритм жизни ребенка. СМАД позволяет быстро и точно дифференцировать транзиторную АГ, пограничную АГ, гипертензию «белого халата» и стабильную АГ [3,57,87,102,111,179].
Образцовой Г.И. с соавт. (2005 г.) [102] проведено СМАД 388 детям и подросткам в возрасте от 7 до 18 лет с синдромом АГ. Синдром АГ как диагноз направления на комплексное обследование в консультативно-диагностический центр ставился в тех случаях, когда при казуальных измерениях АД у ребенка неоднократно (не менее 3 раз при отдельных визитах к врачу) отмечен повышенный уровень АД. Всем детям проводили СМАД с целью подтверждения наличия АГ и уточнения ее выраженности.
Полученные данные позволили уточнить диагноз АГ у 2 5% детей. В группе детей с лабильной АГ выявлена выраженная степень ночного снижения САД, что косвенно указывает на значительную долю в этой группе детей с "дневной" формой лабильной АГ. Степень ночного снижения ДАД как при лабильной, так и при стабильной АГ оказалась недостаточной, что может свидетельствовать о значительных нарушениях циркадного ритма АД, преимущественно связанных с повышением периферического сосудистого сопротивления. Снижение АД в ночное время отмечено у 60% детей из группы без АГ, у 73% у детей с лабильной АГ и у 67,5% детей со стабильной АГ. Среди обследованных оказалась значительная доля детей с видом ночного снижения АД типа "over-dipper" у детей с подтвержденной АГ. Недостаточное снижение АД (non-dipper) зарегистрировано у 29% всех детей и подростков, направленных на обследование для верификации диагноза АГ [102].
Клиническая фармакология антигипертензивных препаратов
Сегодня во многих странах мира диуретики являются основным лекарственным средством для лечения АГ в дополнении к нелекарственным факторам. Это связано с приемлемым соотношением эффективности, переносимости и цены этих препаратов, применяющихся для лечения АГ с конца 50-х годов XX века [52]. Диуретики относятся к препаратам, увеличивающим количество выделяемой мочи. Однако в клинической практике более важным является их свойство вызывать отрицательный баланс натрия. Имеются данные о существенной роли натрия в возникновении АГ: повышение содержания натрия в стенке сосудов и эритроцитах у лиц с АГ; низкая распространенность АГ и отсутствие повышения АД с возрастом в популяциях с низким потреблением соли; возрастное повышение АД, коррелирующее с потреблением натрия в других популяциях; снижение АД у большинства пациентов при ограничении натрия и длительном приеме салуретиков; устойчивая ассоциация между солечувствительностью и инсулинорезистентностью; связь между солечувствительностью и частотой сердечнососудистых заболеваний [14,52]. Снижение АД при назначении диуретиков осуществляется за счет увеличения экскреции натрия, уменьшения объема плазмы, внеклеточной жидкости и сердечного выброса. Через 6-8 недель диуретический эффект ослабевает, а сердечный выброс нормализуется. Это обусловлено повышением концентрации ренина и альдостерона в крови, которые предотвращают дальнейшую потерю жидкости. Помимо диуретических механизмов, в реализации гипотензивного эффекта принимают участие и недиуретические механизмы, которые заключаются в сосудорасширяющем действии, вероятно за счет влияния на содержание внутриклеточного натрия. Недиуретические механизмы проявляются при назначении низких доз тиазидных диуретиков и определяют долговременную эффективность и истинную их клиническую ценность [52,95].
Недиуретические механизмы наиболее полно изучены в отношении тиазидоподобного ДУ со свойствами периферического вазодилататора - индапамида.
Вазодилатирующий эффект его связывают с уменьшением поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и увеличением локального синтеза вазодилатирующих простагландинов (Е2) , вырабатываемых почками, и простациклина, вырабатываемого эндотелиальными клетками сосудов [139,171]. В отличие от тиазидных диуретиков индапамид не влияет на липидныи и углеводный обмен и не уступает по эффективности эналаприлу и амлодипину [165,171]. Для лечения АГ применяются тиазидные, тиазидоподобные (индапамид, хлорталидон, ксипамид), петлевые и калийсберегающие диуретики (антагонисты альдостерона и ингибиторы тубулярной секреции калия). Основным диуретиком, применяемым с начала 60-х годов XX века с гипотензивной целью, является гидрохлортиазид, отчетливый гипотензивный эффект которого развивается при использовании низких доз (12,5-25 мг/сут) за счет блокирования реабсорбции натрия, уменьшения объема циркулирующей крови и снижения периферического сосудистого сопротивления. Повышение дозы гидрохлортиазида стимулирует РААС и другие гормональные реакции, что понижает эффективность лечения и увеличивает количество нежелательных реакций [47,52,78,122]. На фоне применения тиазидных диуретиков АД снижается постепенно, полный эффект развивается через 3-4 недели регулярного однократного приема, независимо от приема пищи, обеспечивая длительный гипотензивный эффект. Фармакологический эффект тиазидов зависит от функционирования тубулярнои секреции, в связи, с чем их эффективность при почечной недостаточности снижается [52,122] . В настоящее время получены данные результатов многочисленных исследований, которые показали, что длительный прием диуретиков приводит к снижению частоты ССО и улучшает прогноз у больных с АГ [78,79] . Петлевые диуретики применяются при лечении АГ в случаях снижения функции почек. Для коррекции гопокалиемии и при АГ на фоне повышения уровня минералкортикоидов используется спиронолактон [52]. При терапии диуретиками описаны типичные нежелательные реакции: головная боль, утомляемость, слабость, головокружение, тошнота, гипокалиемия, гипонатриемия, депрессия, снижение либидо. Кроме того, возможны и метаболические реакции: повышение резистентности к инсулину и уровня общего холестерина при применении высоких доз тиазидных диуретиков, которые в течение первого года лечения исчезают, а при терапии низкими дозами практически отсутствуют [52,135,173,287]. Согласно рекомендациям ВОЗ и Международного общества по АГ бета-адреноблокаторы (БАБ), наряду с диуретиками, являются препаратами первого выбора в лечении. Имеются прямые доказательства положительного влияния БАБ на частоту сердечно-сосудистых осложнений и продолжительность жизни пациентов с АГ [290] . Клиническое применение БАБ началось с разработки и изучения пропранолола, у которого были выявлены антиангинальные свойства, а затем способность эффективно снижать АД у пациентов с АГ. За серию работ по изучению БАБ J. Black был удостоен Нобелевской премии, а пропранолол стал крупнейшим достижением в сфере фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний с момента открытия дигиталиса.
Несмотря на внедрение в клиническую практику антигипертензивных препаратов новых классов, они наряду с диуретиками продолжают занимать прочные ключевые позиции [156]. Они обеспечивают эффективный контроль АД при сохранении всех физиологических реакций сердечнососудистой системы на физический и эмоциональный стресс, а также, что особенно важно, сохранение и даже восстановление их суточной периодики в случае нарушений (так называемой non-dipper АГ) [134,280].
Механизм действия БАБ связан с блокированием Р АР, что препятствует взаимодействию с ними катехоламинов (адреналина, норадреналина) и приводит к ослаблению симпато-адреналовых влияний на исполнительные органы. БАБ являются конкурентными антагонистами, поэтому их эффект обратим и зависит от соотношения концентрации ЛС и медиатора в-области рецептора [27,142,280].
Проблемы оценки эффективности и безопасности лекарственных средств
Одновременно с появлением новых ЛС и более широким использованием фармакотерапии участились сообщения о развитии тяжелых НЛР. Трагические последствия применения лекарств, «талидомидовая катастрофа», разразившаяся в Европе в начале 60-х годов прошлого столетия [207], продемонстрировали серьезные недостатки существующей системы контроля за применением ЛС, явились причиной ужесточения процедуры их регистрации и созданию специальных систем мониторинга НЛР [285] . В этой связи контроль качества, эффективности и безопасности фармакотерапии вышел на одно из ведущих мест по значимости для служб здравоохранения многих стран мира [214].
Необходимость разработки дополнительных методов исследования многих аспектов применения ЛС также была связана с определенными ограничениями рандомизированных клинических испытаний. Как известно, рандомизированные клинические испытания являются «золотым стандартом» при сравнительной оценке клинической эффективности разных режимов терапии, однако условия их проведения отличаются от повседневной клинической практики, а субъекты таких испытаний - от реальных пациентов. В рандомизированных клинических испытаниях применение ЛС обычно оценивается по определенному показанию, не учитывается влияние сопутствующих заболеваний, прием других медикаментов; в них, как правило, не участвуют беременные, пациенты пожилого возраста. Объем выборки часто бывает недостаточным для полномасштабной оценки профиля безопасности ЛС, а ограниченный период наблюдения не позволяет изучать отдаленные экономические и социальные последствия его применения [155,213,223,268]. Помимо возрастания интереса к оценке эффективности и безопасности ЛС, все большее внимание общественности стала привлекать проблема качества их применения. Отсутствие систематизированных данных в области рационального распределения и назначения лекарств затрудняло научные подходы к решению вопроса, не позволяло выработать общую тактику и методологию оценки рационального распределения и использования ЛС. Уже первые исследования использования ЛС, результаты которых были опубликованы в 60-х годах прошлого столетия в странах Европы и Северной Америки, позволили выявить существенные различия «моделей» применения лекарств в разных регионах [2 08].
Начиная с 8 0-х годов, объектом внимания фармако-эпидемиологии становятся многие другие проблемы, связанные с применением ЛС - их влияние на заболеваемость, смертность, качество жизни, а также экономические аспекты фармакотерапии [267,268]. ВОЗ была утверждена специальная программа, призванная обеспечить оперативную поддержку развития национальной фармацевтической политики, а в 198 5 году она выступила инициатором проведения первой конференции по рациональному использованию ЛС [278] . Значение рационального распределения и применения ЛС вполне очевидно для работников практического здравоохранения, которым ежедневно приходится решать задачи, связанные с профилактикой и лечением различных заболеваний. От качества назначения лекарств напрямую зависит эффективность и безопасность терапии, доверие населения к конкретным врачам и системе здравоохранения в целом [2 64]. Целесообразность проведения фармакоэпидемиологических исследований, как правило, возникает после регистрации лекарственного препарата и связана с необходимостью определения соотношения пользы и риска при его применении в повседневной клинической практике. Основные задачи фармакоэпидемиологических исследований формулируются следующим образом [155,175,176,177]: 1) Уточнение информации об эффективности ЛС, полученной при проведении рандомизированных клинических испытаний; 2) Выявление новых, ранее неизвестных эффектов ЛС - как благоприятных, так и негативных - и определение взаимосвязи этих эффектов с приемом лекарств; 3) Оценка частоты и риска развития выявленных эффектов в популяции; 4) Изучение существующих «моделей» использования ЛС как в медицинской практике, так и в популяции (в порядке «самолечения»), либо при определенной нозологии, с целью разработки мер, направленных на улучшение качества фармакотерапии; 5) Осуществление контроля качества фармакотерапии; 6) Профилактика нерационального применения ЛС. Фармакоэпидемиологические методы имеют ряд своих специфических особенностей. Их дизайн является чрезвычайно разнообразным, варьируя от описания отдельного клинического случая до исследований, охватывающих большие группы людей и предполагающих наблюдение за ними в течение длительного времени [166, 181,270].
По дизайну такие исследования, как правило, являются неэкспериментальными; по источнику получаемой информации могут быть описательными и аналитическими; по отношению времени изучения интересующих явлений к моменту их развития - проспективными, ретроспективными и одномоментными [181,270].
К описательным исследованиям относятся «описание случая», «исследование серии случаев» и «изучение долговременных тенденций». Описание случая (case report) рассматривает отдельный клинический случай, например, сообщение о появлении у пациента тех или иных симптомов, чаще нежелательных, после приема ЛС. Ограничением метода является отсутствие возможности установления причинно-следственной связи симптомов с приемом лекарства [144] . Исследование серии случаев {case series) дает возможность получения информации о группе сходных клинических случаев у пациентов, принимавших определенный препарат. Серия одинаковых случаев повышает вероятность взаимосвязи явления с приемом ЛС, но отсутствие контрольной группы не позволяет подтвердить достоверность этой связи [144]. Изучение долговременных тенденций {analyses of secular trends), иначе называемое «экологическим» исследованием, предусматривает одновременный анализ тенденций в использовании ЛС и частоты регистрации нежелательных явлений с последующей оценкой взаимосвязи этих тенденций. Динамика в соотношении использования препарата и частоты негативных явлений может прослеживаться во времени; возможен сравнительный анализ данных в разных регионах, странах [144,269].
![Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс]](/i/i/4415/187595.png "Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс] Веселов Александр Валерьевич")
