Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 21
1. Эпидемиология и социально-экономическое значение внебольничных инфекций 21
1.1. Острый тонзиллофарингит 21
1.2. Острый синусит 23
1.3. Острый средний отит 24
1.4. Обострение хронического бронхита 26
1.5. Внебольничная пневмония 27
2. Эиология внебольничных инфекций 29
2.1. Этиология острого тонзиллофарингита 29
2.2. Этиология острого синусита 31
2.3. Этиология острого среднего отита 32
2.4. Этиология обострения хронического бронхита. 33
2.5. Этиология внебольничной пневмонии 35
3. Чувствительность возбудителей внебольничных инфекций к антибактериальным препаратам 38
3.1. (3-гемолитический стрептококк группы А 38
3.2. Streptococcus pneumoniae 3 9
3.3. Haemophilus influenzae 41
3.4. Moraxella catarrhalis 42
3.5 Другие микроорганизмы 43
4. Стандарты фармакотерапии внебольничныхинфекций 45
4.1. Стандарты фармакотерапии острого тонзиллофарингита 45
4.1.1. Выбор антибактериальных препаратов 45
4.1.2. Длительность антибактериальной терапии 47
4.2. Стандарты фармакотерапии острого синусита. 48
4.2.1. Выбор антибактериальных препаратов 48
4.2.2. Ступенчатая терапия, длительность антибактериальной терапии 50
4.2.3. Симптоматическая терапия 51
4.3. Стандарты фармакотерапии острого среднего отита 51
4.3.1. Выбор антибактериальных препаратов 52
4.4. Стандарты фармакотерапии обострения хронического бронхита 54
4.4.1. Выбор антибактериальных препаратов 54
4.4.2. Пути введения антибиотиков, длительность антибактериальной терапии 57
4.4.3. Симптоматическая терапия 58
4.5. Стандарты фармакотерапии внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях 59
4.5.1. Выбор антибактериальных препаратов 61
4.4.2. Пути введения антибиотиков, длительность антибактериальной терапии 64
5. Безрецептурная продажа антибактериальных препаратов как фактор самолечения внебольничных инфекций 66
5.1. Антибактериальные препараты в структуре безрецептурных и рецептурных лекарственных средств 66
5.2. Регламентация отпуска антибактериальных препаратов из аптек в России 68
6. Фармакоэпидемиология - эффективный инструмент для оценки качества фармакотерапии 70
6.1. Определение фармакоэпидемиологии и предпосылки ее возникновения 70
6.1.1. Проблемы оценки эффективности и безопасности лекарственных средств 71
6.1.2. Проблемы оценки качества фармакотерапии 72
6.2. Задачи и методы фармакоэпидемиологических исследований 74
6.2.1. Описательные исследования 75
6.2.2. Аналитические исследования 76
6.2.3. Исследования использования лекарственных средств 77
6.3. Преимущества и недостатки фармакоэпидемиологических исследований 7 9
6.4. Практическое применение результатов фармакоэпидемиологических исследований 80
7. Фармакоэпидемиологические исследования при лечении внебольничных инфекций в амбулаторных условиях 82
7.1. Фармакоэпидемиологические исследования за рубежом 82
7.2. Фармакоэпидемиологические исследования в России 90
2. Собственные исследования 93
1. Анализ фармакотерапии внебольничных инфекций в амбулаторных условиях 93
1. Материалы и методы 93
1.1. Дизайн исследования 93
1.2. Объект исследования 95
1.3. Регистрация данных 96
1.4. Обработка данных 96
2. Анализ фармакотерапии острого тонзиллофарингита 98
2.1. Общая характеристика пациентов 98
2.2. Проводившаяся фармакотерапия 102
2.3. Эффективность и безопасность лечения 113
2.4. Обсуждение результатов 115
3. Анализ фармакотерапии острого синусита 125
3.1. Общая характеристика пациентов 125
3.2. Проводившаяся фармакотерапия 127
3.3. Эффективность и безопасность лечения 139
3.4. Обсуждение результатов 143
3. Представления населения об антибактериальных препаратах 289
9 Материалы и методы 289
9.1. Дизайн исследования 289
9.2. Обработка данных 2 90
10. Результаты исследования 292
10.1. Общая характеристика респондентов 2 92
10.2. Мнение респондентов об антибактериальных препаратах 293
10.3. Уровень знаний респондентов об антибактериальных препаратах 305
10.4. Поведение респондентов в стандартных клинических ситуациях 308
10.5. Нежелательные явления у респондентов при применении антибактериальных препаратов 316
10.6. Применение антибактериальных препаратов респондентами за предыдущий год 317
10.7. Обсуждение результатов 322
Заключение 326
Выводы 339
- Острый синусит
- Стандарты фармакотерапии внебольничныхинфекций
- Безрецептурная продажа антибактериальных препаратов как фактор самолечения внебольничных инфекций
- Фармакоэпидемиологические исследования в России
Введение к работе
Несмотря на совершенствование профилактических и лечебно-диагностических методов внебольничные инфекции продолжают оставаться частой причиной обращения за медицинской помощью как в России, так и во всем мире. Среди них ведущие позиции занимают инфекции верхних дыхательных путей - острый тонзиллофарингит, острый синусит, острый средний отит, и нижних дыхательных путей обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония. Высокая распространенность перечисленных заболеваний объективно подтверждается статистическими данными, которые приводятся авторитетными специалистами во многих публикациях последнего времени [54,55,66,112, 137,161,195,258,260]. Эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) сравнивают внебольничные инфекции дыхательных путей с забытыми пандемиями [314].
Проблема внебольничных инфекций имеет не только медицинское, но и существенное социально-экономическое значение, поскольку они, как правило, вызывают временную, а иногда и постоянную утрату трудоспособности, являются причиной выплат в масштабах государства огромных денежным сумм по листкам нетрудоспособности [73,96,186,237]. Несмотря на внедрение в клиническую практику новых методов диагностики и лечения внебольничных инфекций, процент инвалидности и смертности пациентов от самих инфекций или их осложнений остается довольно высоким [24,112,162,281] .
В последние годы как за рубежом, так и в России опубликован целый ряд рекомендаций и руководств, направленных на оптимизацию фармакотерапии внебольничных инфекций, в которых достаточно подробно излагаются методические подходы к проведению их эмпирического и этиотропного лечения в зависимости от степени тяжести, индивидуальных особенностей пациентов и других факторов [10,12,24,68,71,91,92,129,204,258]. Практическая ценность данных работ заключается в том, что они представляют собой синтез и детальный анализ объемного, накопленного десятилетиями материала, который рассматривается с позиций доказательной медицины. Рекомендации по лечению внебольничных инфекций дают возможность получить представление о современном состоянии проблемы, выполняя функцию своеобразного «стандарта» оказания медицинской помощи [26,48,90,117,159,250]. Не исключая индивидуального подхода к принятию решений, такой стандарт позволяет использовать наиболее эффективную тактику ведения пациентов при оптимальном расходовании ресурсов здравоохранения [40,61,93,143,168,309].
Однако факт разработки самых современных рекомендаций еще не является гарантией их строгого выполнения в повседневной клинической практике, и реализация рекомендаций нередко бывает сопряжена с рядом затруднений, обусловленых факторами как объективного, так и субъективного характера. Периодическое появление на фармацевтическом рынке новых антибактериальных препаратов (АБП) или новых торговых марок ранее известных антибиотиков, недостаточно четкие и иногда противоречивые сведения о спектрах антимикробной активности и показаниях к применению некоторых АБП в ряде информационных материалов и инструкций, вариабельность представлений об этиологии инфекций и действии антибиотиков в отношении тех или иных микроорганизмов могут усложнять решение вопроса о выборе адекватных медикаментов при лечении конкретного пациента. На проведение фармакотерапии внебольничных инфекций влияют также особенности системы здравоохранения в стране, активность маркетинговой политики фармацевтических компаний, доступность источников объективной информации о лекарственных средствах (ЛС) для практических врачей, некоторые региональные традиции и личностные пристрастия отдельных докторов, наличие препаратов в аптечной сети и их стоимость.
Во многих исследованиях были показаны значительные отличия фармакотерапии внебольничных инфекций, практикуемой в реальных клинических условиях, от существующих стандартов [11,19,114,119,189,213], а также наличие некоторых «национальных» особенностей в выборе АБП и тактике их применения [14,28,74,156,172,248]. Это диктует необходимость проведения региональных фармакоэпидемиологических исследований, которые позволяют получить объективные данные о существующей практике применения ЛС при лечении пациентов с внебольничными инфекциями и, прежде всего, врачами поликлинического звена, к которым, как правило, пациенты обращаются в первую очередь, и оценить соответствие полученных данных современным стандартам.
Обращение пациента в поликлинику является основным, но не единственным способом получения консультации по поводу необходимости лечения внебольничной инфекции, а также рекомендаций, касающихся выбора препаратов и режимов их дозирования. Нередко пациенты или их родственники обращаются непосредственно в аптеку с целью получения такой информации от провизоров и фармацевтов. Поэтому советы аптечных работников существенным образом могут повлиять на дальнейшие действия пациентов обращение к врачу, либо самостоятельное лечение. В то же время, объективные сведения о том, какие рекомендации по лечению внебольничных инфекций дают фармацевты посетителям аптек и насколько распространено самолечение таких инфекций, к настоящему моменту отсутствуют.
В России, в отличие от многих других стран, проблема самолечения внебольничных инфекций усугубляется тем, что население может совершенно свободно приобретать в аптеках АБП. Несмотря на специально изданный в 1999 г. Приказ МЗ РФ № 287 «О перечне лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача», согласно которому антибиотики должны отпускаться только по рецепту врача, реально как в государственных, так и коммерческих аптеках можно безпрепятственно купить любой АБП. Поэтому население имеет практически неограниченные возможности для применения этих препаратов без предшествующей консультации с врачом или фармацевтом, исходя из своих собственных представлений об антибиотиках, сформированных на основании данных, получаемых из различных источников (советы родственников и знакомых, средства массовой информации и др.)- Однако реальные масштабы и особенности самостоятельного применения АБП населением России неизвестны, отсутствуют достоверные сведения о том, какие антибиотики пациенты применяют в процессе самолечения и какой информацией о них располагают.
Нерациональное и необоснованное применение АБП вообще, и неадекватная фармакотерапия внебольничных инфекций, в частности, могут вести к неблагоприятным последствиям как для конкретного пациента, так и для общества в целом. Они способствует переходу инфекций в хроническую форму, удлиняют сроки лечения, приводят к развитию осложнений, увеличивают затраты на медицинскую помощь и страховые выплаты, являются фактором стимуляции роста антибиотикорезистентности микроорганизмов. Поэтому получение объективных данных о существующей практике лечения и самолечения внебольничных инфекций, а также выявление факторов, способных реально повлиять на выбор ЛС, используемых при таком лечении, и их последующий учет могут способствовать разработке комплекса мер по повышению качества фармакотерапии (обучение врачей, административные меры, образовательные программы для пациентов и т.п.).
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработать подходы к оптимизации качества фармакотерапии внебольничных инфекций у взрослых пациентов в амбулаторных условиях на основании данных о существующей практике их лечения и самолечения, полученных при проведении многоцентровых фармако эпидемиологических исследований.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить структуру назначения лекарственных препаратов при амбулаторном лечении взрослых пациентов со следующими инфекциями:
- острым тонзиллофарингитом;
- острым синуситом;
- острым средним отитом;
- обострением хронического бронхита;
- внебольничной пневмонией.
2. Выявить различия в выборе препаратов и тактике лечения внебольничных инфекций дыхательных путей в различных регионах России.
3. Проанализировать адекватность применяющихся режимов терапии внебольничных инфекций дыхательных путей с точки зрения клинико-фармакологических принципов выбора препаратов, рациональности режимов их дозирования, путей введения и длительности курсов лечения.
4. Оценить адекватность рекомендаций фармацевтов посетителям аптек, обращающихся по поводу симптомов внебольничных инфекций.
5. Изучить общие представления населения об антибактериальных препаратах и их применении при лечении внебольничных инфекций.
6. Выработать рекомендации по оптимизации лечения внебольничных инфекций в амбулаторных условиях.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
- Впервые в России проведены многоцентровые фармакоэпидемиологические исследования лечения острого тонзиллофарингита, острого синусита, острого среднего отита и обострения хронического бронхита в амбулаторных условиях, которые позволили получить объективные данные о реально практикующихся режимах терапии внебольничных инфекций дыхательных путей в различных регионах и их соответствии современным стандартам.
- Впервые в России на основе сопоставления данных многоцентровых фармакоэпидемиологических исследований, проводившихся с интервалом в несколько лет, изучена динамика изменения фармакотерапии обострения хронического бронхита и внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях.
- Впервые проведено многоцентровое исследование по изучению рекомендаций работников аптек посетителям, обращающимся по поводу симптомов инфекций дыхательных путей.
- Впервые изучен уровень знаний населения России об антибактериальных препаратах в зависимости от пола, уровня образования, профессии, наличия медицинского образования.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ
- Проведен анализ качества фармакотерапии острого тонзиллофарингита, острого синусита, острого среднего отита, обострения хронического бронхита и внебольничной пневмонии у взрослых пациентов в амбулаторных условиях с точки зрения современных стандартов.
- Проведен анализ рекомендаций фармацевтов посетителям аптек, обращающимся по поводу симптомов инфекций дыхательных путей.
- Изучены представления населения об антибактериальных препаратах и практика их использования при внебольничных инфекциях.
- Разработана анкета для оценки рекомендаций по лечению инфекций дыхательных путей, которые даются пациентам работниками аптек.
- Разработаны компьютерные программы для обработки данных фармакоэпидемиологических исследований.
- Выявленные отклонения от стандартов терапии внебольничных инфекций позволяют определить те аспекты, на которые следует обратить особое внимание при создании образовательных программ для врачей и фармацевтов, научно-обоснованных информационных материалов для населения.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Реальная практика фармакотерапии острого тонзиллофарингита, острого синусита, острого среднего отита, обострения хронического бронхита и внебольничной пневмонии у взрослых пациентов в амбулаторных условиях в регионах, принимавших участие в многоцентровых исследованиях, во многих случаях не соответствует современным стандартам.
2.Более половины рекомендаций фармацевтов посетителям аптек, обращающимся по поводу симптомов инфекций дыхательных путей, являются некорректными и поощряют их необоснованное и потенциально неэффективное самолечение.
3. Общие представления большинства населения России об антибактериальных препаратах находятся на низком уровне.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Основные положения диссертационной работы представлены на врачебных конференциях городских поликлиник, излагаются при проведении занятий со студентами, интернами, ординаторами на кафедрах клинической фармакологии медицинских ВУЗов городов, принимавших участие в исследовании.
Материалы работы включены в программу цикла дистанционного образования по антимикробной терапии, разработанного кафедрой клинической фармакологии и НИИ антимикробной химиотерапии СГМА на базе сайта www.antibiotic.ru для проведения врачами информационной и образовательной деятельности среди населения, направленной на улучшение осведомленности об антибиотиках и снижение их необоснованного применения.
Разработаны практические рекомендации по оптимизации выбора антибактериальных препаратов при лечении острого тонзиллофарингита, острого синусита, острого среднего отита, обострения хронического бронхита и внебольничной пневмонии в амбулаторных учреждениях городов, принимавших участие в многоцентровых исследованиях.
АПРОБАЦИЯ
Материалы диссертационной работы представлялись в виде докладов и стендовых сообщений в рамках 8-го, 9-го и 10-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2002, 2003 гг.), на 7-м Всемирном конгрессе по клинической фармакологии и терапии (Флоренция, Италия, 2000 г.), на Конференции Европейского общества по изучению использования лекарственных средств (Прага, Чехия, 2001 г.), на 12-м Национальном конгрессе пульмонологов (Москва, 2002 г.), на Межобластной конференции по терапии (Смоленск, 2002 г.), на Научно-практической конференции «Стандартизация и программа управления качеством в здравоохранении» (Смоленск, 2003 г.), на 5-м Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Родос, Греция, 2003 г.), на 14-ом Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Прага, Чехия, 2004 г.), на 20-й Международной конференции по фармакоэпидемиологии (Бордо, Франция, 2004) .
ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано 2 9 научных работ: глав в книгах - 2; статей - 10, из них в центральной печати - 8, в местной -2; тезисов конференций - 17, из них 9 зарубежных.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 393 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, трех разделов собственных исследований с обсуждением полученных данных, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 315 источников, в том числе 71 отечественный и 24 4 иностранных. Работа иллюстрирована 97 таблицами и 50 рисунками.
Острый синусит
Синусит, или риносинусит, — инфекция бактериального или вирусного происхождения, сопровождающаяся воспалением слизистой оболочки носовой полости и придаточных пазух носа [12]. Острый бактериальный синусит является наиболее частым осложнением острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) [273]. При этом предрасполагающими факторами могут быть механическая обструкция или наличие аллергического ринита, а к развитию максиллярного синусита может вести одонтогенная инфекция [54] . Синусит относится к числу самых распространенных заболеваний человека. По разным данным, от 5% до 15% взрослого населения в мире страдает различными формами синусита, причем острый бактериальный синусит примерно с одинаковой частотой встречается во всех возрастных группах [244,273]. В США обращаемость за медицинской помощью по поводу острого синусита (ОС) достигает 2 млн. случаев в год, причем, если учитывать, что к врачу обращаются только 10-15% пациентов, то ежегодно данное заболевание переносят около 20 млн. человек [161,300]. В Европе частота случаев ОС среди взрослых составляет 1-5% в год [263]. В России, по расчетным данным, ОС ежегодно переносят около 10 млн. человек [54], причем 9 из 10 заболевших не обращаются за медицинской помощью [4]. В связи с широкой распространенностью ОС представлят собой серьезную социально-экономическую проблему, поскольку существенно ухудшает качество жизни пациентов, нарушает их трудоспособность и предопределяет высокие материальные затраты, связанные с лечением [248]. По данным Американского Агентства по Исследованиям в Здравоохранении, в 1996 г. прямые затраты на лечение пациентов с синуситом, составили более 3,3 млрд. долларов [73]. Синусит занимает пятое место среди заболеваний по числу потребности в назначении АБП, причем в последние годы прослеживается тенденция к удорожанию фармакотерапии синусита за счет частого, но далеко не всегда обоснованного, назначения более дорогостоящих антибиотиков [210,298]. Клинические симптомы ОС могут сохраняться в течение от 2 недель до 2-3 месяцев и разрешаться спонтанно без назначения антибактериальной терапии [12,248].
В то же время, в ряде случаев заболевание может принимать рецидивирующий характер, трансформироваться в хроническую форму с возможным последующим развитием и прогрессированием бронхиальной астмы, либо вести к тяжелым орбитальным (целлюлит, абсцесс) и внутричерепным (менингит, абсцесс мозга, субдуральная эмпиема, тромбоз кавернозного синуса) осложнениям [161,205,299]. 1.3. Острый средний отит Острый средний отит (ОСО) - вирусная или бактериальная инфекция среднего уха, обычно возникающая как осложнение вирусных инфекций верхних дыхательных путей [12]. Клиническими симптомами ОСО являются боли, понижение слуха, иногда выделения из уха и лихорадка. Диагноз ставится как по внешним признакам (покраснение и выбухание барабанной перепонки и др.), так и по результатам тимпаноцентеза, проводящегося по особым показаниям (тяжелое течение, подозрение на гнойный отит, ослабленное состояние пациента и др.) [8,295]. 0С0 является одним из наиболее частых заболеваний у детей [8,213]. Показано, что уровень заболеваемости зависит от возраста ребенка. Так, в возрасте до 1 года 62% детей переносят ОСО один раз и 17% - три и более раз. КЗ, 5 и 7 годам данное заболевание выявляется в анамнезе 83%, 91% и 93% детей, соответственно [55] . Распространенность ОСО у взрослых менее изучена, хотя, согласно имеющимся данным, он встречается у них также достаточно часто. Так, в США с развитием ОСО у взрослых пациентов ежегодно связаны около 31 млн. обращений за медицинской помощью и 20-25% назначений антибиотиков [260] . В связи с широким распространением ОСО представляет собой существенную медицинскую и социально-экономическую проблему для здравоохранения во всем мире. В США в конце XX века ежегодные затраты на лечение пациентов с ОСО составляли около 5 млрд. долларов [96] . Трудности лечения и развитие осложнений ОСО обычно бывают ассоциированы с самолечением, поздним обращением к врачу, частыми воспалительными заболеваниями носа и носоглотки. Положение усугубляется вероятностью развития перфорации барабанной перепонки, холестеатомы, внутричерепной патологии, перехода в хронический отит [8] . Хронический бронхит (ХБ) - заболевание, обусловленное длительным воздействием на дыхательные пути неспецифических раздражителей (табачный дым и др.)/ которое характеризуется гиперпродукцией слизи и воспалительно-дегенеративными изменениями бронхов и легочной ткани [68].
Симптомы ХБ имеют тенденцию к неуклонному прогрессированию [202] . ХБ - широко распространенная патология, поражающая от 10 до 25% взрослого населения и характеризующаяся растущим уровнем заболеваемости и смертности во всем мире [258]. Так, например, в США ХБ поражает каждого пятого взрослого жителя, являясь четвертой по частоте причиной смертности взрослого населения [116]. Ежегодно более 17 млн. обращений за медицинской помощью в этой стране обусловлены ХБ [231]. Распространенность ХБ в Европе варьирует от 3,7% в Дании до 4,5% в Норвегии и 6,7% в Швеции [87]. В Великобритании ХБ занимает третье место среди причин смерти взрослых мужчин, уступая только инфаркту миокарда и раку легких [85]. Каждый больной ХБ в среднем преносит три обострения в год, что, например, для населения такой страны, как США, суммарно составляет 30 млн. случаев обострений [237] . Обострение хронического бронхита (ОХБ) сопровождается усилением кашля, одышки, увеличением объема выделяемой мокроты, изменением ее характера; иногда отмечается повышение температуры тела [68]. Как правило, пациенты, страдающие ХБ, становятся объектом внимания врачей именно в период обострения, и большая часть из них получает лечение в амбулаторных условиях [237] . Пневмония - острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, которое характеризуется очаговым поражением респираторных отделов легких, наличием внутриальвеолярной экссудации, выявляемой при физикальном и/или инструментальном исследовании, а также лихорадкой и интоксикацией различной степени [22] . К внебольничной, или «домашней», относится пневмония, развившаяся вне лечебного учреждения или возникшая в пределах 48 часов с момента госпитализации [22,91]. Внебольничная пневмония (ВП) отличается от нозокомиальнои (госпитальной, внутрибольничной) пневмонии спектром потенциальных возбудителей и, соответственно, тактикой антибактериальной терапии [2,47]. ВП - широко распространенное заболевание, являющееся ведущей причиной заболеваемости и смертности от инфекционных болезней в развитых странах. Так, в США ежегодно регистрируется 3-4 млн. случаев ВП, из которых около 1 млн. подлежат госпитализации [112,219]. Заболеваемость ВП в Европе колеблется от 2 до 15 случаев на 1000 жителей в год [137]. По данным А.Г. Чучалина, распространенность ВП среди взрослого населения России составляет 5-8 на 1000 человек [66].
Стандарты фармакотерапии внебольничныхинфекций
Назначение антибактериальной терапии является оправданным только в случае стрептококковой (чаще всего БГСА) этиологии ОТФ. Необоснованная антибактериальная терапия вирусного тонзиллофарингита способствует развитию антибиотикорезистентности и, кроме того, подвергает пациента дополнительному риску, связанному с возможным развитием нежелательных лекарственных реакций (НИР) [93]. Антибактериальная терапия может быть начата до получения результатов бактериологического исследования при наличии клинических и эпидемиологических данных, указывающих на стрептококковую этиологию инфекции [12,24]. Доказано, что раннее назначение АБП способно в значительной степени уменьшать выраженность и длительность симптомов заболевания [89,93]. Антибактериальная терапия ОТФ направлена в первую очередь на эрадикацию БГСА, что позволяет не только купировать клинические симптомы инфекции, но также предотвращать ее распространение и предупреждать развитие как ранних, так и поздних осложнений [12,24]. Успешное решение этой задачи возможно только при условии адекватного выбора АБП и соблюдении режимов и сроков их применения. В связи с повсеместной высокой чувствительностью БГСА к р-лактамным антибиотикам, препаратом выбора для лечения острого стрептококкового тонзиллофарингита является пероральный природный пенициллин феноксиметилпенициллин [24,93,162]. Главными клинико- микробиологическими характеристиками, обосновывающими его выбор, являются, прежде всего, высокая клиническая эффективность, которая не снизилась несмотря на многолетнее применение, а также узкий антимикробный спектр, благодаря которому минимизировано «экологическое давление» на нормальную микрофлору. К достоинствам феноксиметилпенициллина также можно отнести достаточно высокую биодоступность (до 60%), мало зависящую от пищи, простоту применения, хорошую переносимость (при исключении пациентов с аллергией), низкую стоимость(10-20% от стоимости оральных цефалоспоринов) [12,203].
В качестве альтернативных препаратов рассматриваются пероральные цефалоспорины I поколения (цефадроксил, цефалексин) и аминопенициллины (амоксициллин, но не ампициллин); если пациент получал антибиотики в предшествующий месяц, то в качестве стартового препарата следует использовать ингибиторозащищенный пенициллин амоксициллин/клавуланат [12,93]. Альтернативные АБП обладают более широким антимикробным спектром, чем феноксиметилпенциллин, и потенциально могут оказывать негативное влияние на нормальную микрофлору организма. При сомнениях в исполнительности пациента, наличии ревматической лихорадки в анамнезе у больного или ближайших родственников, неблагоприятных социально-бытовых условиях, вспышках БГСА-инфекции в детских дошкольных учреждениях, школах, интернатах, училищах, воинских частях и т.п. целесообразно парентерально (в/м) назначать пролонгированный препарат природного пенициллина - бензатин бензилпенициллин [12,93]. При тяжелом течении ОТФ (высокая температура тела, интоксикация и т.д.) можно начинать лечение с назначения бензилпенициллина в/м и проводить его в течение 2-3 дней с последующим переходом на пероральный прием фенокси-метилпенициллина [12] . У пациентов с аллергией на (3-лактамные антибиотики следует применять макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин, мидекамицин, спирамицин и др.) или линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) [24,267]. В современных руководствах подчеркивается, что для полноценной эрадикации БГСА, являющейся одним из главных условий профилактики поздних осложнений стрептококкового тонзиллофарингита (острая ревматическая лихорадка, острый гломерулонефрит и др.), необходим 10-дневный курс адекватно выбранного АБП [12,24,93]. Исключение составляет макролидный антибиотик азитромицин, который с учетом особенностей его фармакокинетики (стабильно высокие концентрации в миндалинах, длительный период полувыведения) можно применять в течение 5 дней [12,56] . Кроме того, Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) при лечении ОТФ одобрен 5-дневный курс назначения некоторых пероральных цефалоспоринов II (цефподоксим) и III (цефдинир) поколения [93], однако в настоящее время эти препараты не зарегистрированы в России. Одним из ключевым звеньев в лечении ОС является антибактериальная терапия, цель которой - эрадикация возбудителя инфекции и восстановление стерильности придаточных пазух носа. Использование АБП уменьшает тяжесть и длительность клинических симптомов заболевания, предупреждает развитие гнойных осложнений, позволяет сократить сроки лечения и предотвратить хронизацию процесса [12,71]. Поэтому чрезвычайно важным является адекватный выбор препаратов и соблюдение рационального режима их применения. Поскольку большинство пациентов с ОС лечатся амбулаторно, выбор АБП производят эмпирически, на основе данных о структуре возбудителей и особенностей их антибиотикорезистентности в конкретном регионе [12,71]. Выбирая АБП для терапии ОС, необходимо учитывать тяжесть состояния пациента и возможный риск инфекции, вызванной резистентными штаммами микроорганизмов.
Такой риск может отмечаться в регионах с высокой распространенностью пенициллинорезистентных штаммов S .pneumoniae, [3-лактамаза-продуцирующих штаммов Н. influenzae, а также иметь место у пациентов, получавших антибиотики в течение 4 недель, предшествовавших данному эпизоду заболевания [12,61] . При легком течении ОС (если клинические симптомы сохраняются более 10 дней без улучшения или прогрессируют) у пациентов, не получавших АБП в предшествующие 4 недели, в регионах с низким уровнем антибиотикорезистентности возбудителей препаратом выбора является амоксициллин. В качестве альтернативы могут использоваться амоксициллин/клавуланат или цефуроксим аксетил (но не цефаклор, который менее активен в отношении пневмококка и гемофильной палочки) [12,71,161]. При аллергии на Р-лактамы назначают макролиды с повышенной активностью против Н.influenzae (азитромицин, кларитромицин) или антипневмококковые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин), причем последние можно использовать только у взрослых [12,71,101] . У пациентов с легким течением бактериального синусита, получавших АБП в предшествующие 4 недели; в регионах с высокой частотой выявления пенициллинорезистентности у пневмококков и/или продукции (3-лактамаз у Н. influenzae; а также у пациентов со средне-тяжелым течением заболевания, не получавших антибиотики в предшествующие 4 недели, рекомендуется назначение амоксициллина/клавуланата или цефуроксима аксетила. В случае их неэффективности или наличии аллергии на [3-лактамные антибиотики у взрослых пациентов используют антипневмококковые хинолоны [12,71,273,274] . При лечении пациентов со среднетяжелым течением ОС, получавших АБП в предшествующие 4 недели, рекомендуется применять амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин или моксифлоксацин (фторхинолоны только у взрослых) [12,71, 101] . При тяжелой форме ОС АБП назначают парентерально (в/в или в/м) . Рекомендуется применять цефалоспорины II (цефуроксим), III (цефотаксим, цефтриаксон) или IV (цефепим) поколений, ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) , карба- пенемы (имипенем, меропенем). У взрослых пациентов с аллергией на р-лактамы прибегают к в/в введению фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин) , причем первые два предпочтительны, поскольку обладают более высокой активностью в отношении S.pneumoniae [71,273]. При тяжелом течении ОС желательно проведение ступенчатой терапии, то есть двухэтапное применение АБП: вначале, как правило, в течение 3-4 дней осуществляют парентеральное введение, а затем переходят на пероральный прием этого же или сходного по спектру активности препарата. Например, амоксициллин/клавуланат в/в в течение 3 дней, а затем перорально, или цефуроксим натрия в/в или в/м в течение 3 дней, а далее цефуроксим аксетил внутрь [12,71].
Безрецептурная продажа антибактериальных препаратов как фактор самолечения внебольничных инфекций
Последние годы характеризуются тенденцией к увеличению числа ЛС, доступных без рецепта врача, поэтому приобретение лекарств населением неуклонно возрастает, что влечет за собой вероятность их неправильного применения и повышает актуальность проблемы безопасности безрецептурных медикаментов [95,97,182]. В 1992 г. была принята специальная Директива Совета Европейского Сообщества 92/2 6/ЕЕС «Об определении категорий лекарственных препаратов для человека», которая установила единые для Сообщества критерии их систематизации [121]. Согласно Директиве, ЛС не могут отпускаться без рецепта, если их характеристики соответствуют следующим критериям: - ЛС могут представлять прямую или непрямую угрозу для здоровья потребителя, даже при их правильном применении, но без медицинского наблюдения; - ЛС часто и широко применяются населением неправильно, в результате чего может возникнуть прямая или непрямая угроза здоровью потребителя; - ЛС содержат вещества, действие и/или побочные эффекты которых требуют дальнейшего изучения; - ЛС предназначены для парентерального введения [121] . В большинстве стран Европы все ЛС разделены на 3 категории: 1. Prescription-only-medicine (POL) («Только по рецепту врача») - новые ЛС, которые требуют мониторирования активности и учета НЛР; ЛС, использование которых требует медицинского наблюдения; ЛС, при бесконтрольном применении которых может возникнуть опасность для здоровья; все парентеральные препараты. 2. General sale list (GSL) - ЛС, которые могут продаваться вне аптек через общую торговую сеть (например, в магазинах и супермаркетах). В эту категорию включены парацетамол, ибупрофен, большинство антацидов, ненаркотические противокашлевые препараты, пастилки и леденцы, применяемые при першении и болях в горле, и антисептики. В некоторых странах Европы данная категория отсутствует. 3. Pharmacy medicine (Р) - безрецептурные препараты, отпускаемые только через аптечную сеть. В эту категорию входят ЛС, исключенные из категории POL; они могут иметь возрастные ограничения, показания, дозы и продолжительность лечения (НПВС; Н2-блокаторы; антациды; мази, содержащие глюкокортикоиды; оральный флуконазол; противогрибковые мази и кремы; антигистаминные и противопаразитарные препараты).
В США безрецептурные препараты не разделяются на категории Р и GLS, все они свободно продаются в магазинах и супермаркетах, составляя единую категорию, имеющую название «Overhe-counter» (ОТС) [182]. Что касается АБП, то в большинстве стран Европы, а также в США и Японии существует достаточно строгая государственная система контроля за их использованием, они отнесены к категории «Prescription-only-medicine» и их невозможно приобрести без рецепта врача. В то же время в Испании, Пакистане, Вьетнаме, Индии, Мексике, Аргентине, странах Африки продажа АБП не регламентируется и, как следствие, они доступны без рецепта и широко применяются для самолечения. Необходимо отметить, что резистентность ряда клинически значимых возбудителей (N. gonorrhoeae, S.pneumoniae, Shigella spp., Salmonella typhi) впервые была зарегистрирована именно в развивающихся странах [290]. Проблема взаимосвязи свободной продажи антибиотиков с практикой самолечения, сопряженного с неконтролируемым и необоснованным применением данных препаратов, и, как следствие, с ростом антибиотикорезистентности, в современном здравоохранении рассматривается как одна из особенно серьезных и относится к числу тех, которые в наибольшей степени вызывают обеспокоенность мировой научно-медицинской общественности [105,155]. В СССР официально действовал Приказ МЗ от 22 декабря 1989 г. № 673 «О порядке лекарственного обеспечения населения», регламентировавший правила выписывания рецептов и отпуска ЛС из аптечных учреждений. Согласно этому Приказу все лекарства подразделялись на пять групп: наркотические, список А, список Б, остальные ЛС - «общий список», препараты безрецептурного отпуска. В настоящее время ЛС классифицируют на девять групп: наркотические, психотропные, прекурсоры, ядовитые, сильнодействующие, список А, список Б, общий список, ОТС-препараты. В России Приказом МЗ РФ № 73 от 17.03.1997 был официально утвержден «Перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача», а с 1999 г. действует Приказ № 287 «О перечне лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача» [35]. 31 декабря 1999 г. был издан Приказ МЗ РФ № 472 «О перечне лекарственных средств списков А и Б», который был разработан во исполнение Приказа МЗ РФ от № 328 23.08.99 «О рациональном назначении лекарственных средств, правилах выписывания рецептов на них и порядке их отпуска аптечными учреждениями (организациями)» [36]. Все АБП, включая ряд препаратов для местного применения, в настоящее время входят в список Б и являются рецептурными препаратами, то есть должны отпускаться строго по рецепту врача. Несмотря на это, реально действующие меры по контролю отпуска АБП строго по рецепту на государственном уровне отсутствуют и поэтому антибиотики можно свободно приобретать в государственных и коммерческих аптечных учреждениях. Разработка эффективных и безопасных методов применения АБП при лечении внебольничных инфекций не может и не должна завершаться на этапе создания рекомендаций и стандартов по лечению.
Чрезвычайно важным является проведение объективной оценки качества антибактериальной терапии, реально осуществляемой в повседневной клинической практике, и ее адекватная коррекция в соответствии с существующими рекомендациями. При этом существенным моментом является своевременное выявление и устранение типичных, наиболее часто встречающихся ошибок, имеющих место при терапии тех или иных инфекций. Успешное решение этих задач возможно при использовании фармакоэпидемиологических исследований. 6.1. Определение фармакоэпидемиологии и предпосылки ее возникновения Накопление, обобщение и систематизация данных по практическому применению ЛС привели к созданию в 80-х годах XX века особой отрасли социальной медицины фармакоэпидемиологии. Фармакоэпидемиология возникла на стыке клинической фармакологии и эпидемиологии, позаимствовав у первой цели, у второй - методические подходы, и рассматривается как научно-прикладная дисциплина, использующая эпидемиологические методы исследования для решения задач клинической фармакологии, то есть безопасного и эффективного применения ЛС у человека [132,165,288]. Впервые термин «фармакозпидемиология» появился в медицинской литературе в 1984 г. и обозначал «систематическое исследование лекарственных эффектов в популяции» [187]. В настоящее время наиболее точным и распространенным определением дисциплины является следующее: фармакозпидемиология - это наука, которая изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяции или больших групп людей с целью обеспечения рационального применения наиболее эффективных и безопасных препаратов [132,288]. Действенным стимулом к возникновению фармако- эпидемиологии явилось активное развитие фармацевтической промышленности во второй половине XX века, которое сопровождалось разработкой многих новых классов ЛС, обладающих высокой фармакологической активностью антимикробных, психотропных, гормональных и т.д. [132,296]. Параллельно с появлением новых ЛС и более широким использованием фармакотерапии участились сообщения о развитии тяжелых НЛР. Ряд трагических последствий применения лекарств, в первую очередь «талидомидовая катастрофа», разразившаяся в Европе в начале 60-х годов прошлого столетия [209], продемонстрировали серьезные недостатки существующей системы контроля за применением ЛС, явились причиной ужесточения процедуры их регистрации и созданию специальных систем мониторинга НЛР [297]. В этой связи контроль качества, эффективности и безопасности фармакотерапии вышел на одно из ведущих мест по значимости для служб здравоохранения многих стран мира [235].
Фармакоэпидемиологические исследования в России
Несколько фармакоэпидемиологических исследований у пациентов с внебольничными инфекциями было выполнено в России. И.В. Отвагин в 1995-1996 гг. провел сравнительный анализ антибактериальной терапии ОС в поликлиниках Смоленска и Смоленского района. В городской поликлинике наиболее часто применялись линкомицин (у 36% пациентов) , ампициллин (20%), азитромицин (11%), ко-тримоксазол и гентамицин (по 6,5%), тетрациклин (5%). В районной поликлинике - линкомицин (41%), гентамицин (16%), ампициллин (10%), оксациллин (7%), олететрин (6%) , тетрациклин (5%). Комбинированная антибиотикотерапия использовалась в 8% и 6% соответственно. В городской поликлинике в 50% случаев АБП применялись внутрь, в 4 6% -в/м, в 4% - сочетались оральный и в/м пути введения. В районной поликлинике оральный путь введения применялся у 33% пациентов, в/м - у 63%, сочетание первого со вторым -У 4% [28]. В работе О. И. Карпова приводятся данные по оценке амбулаторного лечения ОС в Санкт-Петербурге. Были проанализированы амбулаторные карты 500 взрослых пациентов, обращавшихся за медицинской помощью в 1998-1999 гг. Использовались АБП 7 групп, причем наиболее часто полусинтетические пенициллины и макролиды. В подавляющем большинстве случаев (4 68 больных) проводилась монотерапия. Ампициллин (внутрь) и амоксициллин суммарно применялись у 59%, ципрофлоксацин - у 7%, ампициллин/ оксациллин - у 6%, эритромицин - у 4,3%, мидекамицин и ко-тримоксазол - у 4,1%, спирамицин - у 3,8%, бензилпенициллин - у 3,6%, амоксициллин/клавуланат и линкомицин - у 2,4% пациентов. Из 32 случаев комбинаций антибиотиков чаще всего применялись ампициллин + ко- тримоксазол (17 случаев) и ципрофлоксацин + ко- тримоксазол (10) . Анализ исходов терапии показал, что наиболее часто позитивный эффект отмечался при «стартовом» назначении амоксициллина/клавуланата (91%) и реже всего - ко-тримоксазола (53%) [14]. В одном из наших ранних исследований изучалась практика применения ЛС при лечении ОС и ОСО у взрослых пациентов в 3 городских поликлиниках Калининграда. Были проанализированы данные амбулаторных карт 93 пациентов с ОС и 103 - с ОСО, обращавшихся за медицинской помощью в 1998-2000 гг. Системные АБП назначались в 81% случаев, причем чаще всего доксициклин: при ОС - у 36%, а при ОСО - у 28% пациентов.
Из других антибиотиков при ОС часто использовали амоксициллин (12%), линкомицин и цефазолин (по 11%), ампициллин (10%), а при ОСО - ампициллин (18%), амоксициллин (13%), ампициллин/оксациллин (11%), бензатин бензилпенициллин (9%) и цефалексин (8%) . У 71% пациентов АБП применялись внутрь, у 29% - в/м. Полученные результаты позволили сделать вывод, что во многих случаях выбор АБП при лечении ОС и ОСО осуществляется без учета спектра основных возбудителей этих инфекций. Еще одна проблема - неоправданно частое использование в/м пути введения при амбулаторном лечении [19]. В другом исследовании, проводившемся с нашим участием, изучалась структура назначения АБП у взрослых пациентов с ОСО в поликлиниках Смоленска. За год было пролечено 140 больных, которым проведено 145 курсов антибактериальной терапии. Бактериологическое исследование было выполнено у 3,8% пациентов. Наиболее широко назначаемым антибиотиком был линкомицин (31,5% больных). Далее по частоте использования следовали ампициллин (22%), оксациллин (13%), ко-тримоксазол (10%), ампициллин/оксациллин (6,5%), тетрациклин (6%), олететрин (5%) , эритромицин (3%) . У половины пациентов АВП назначались парентерально. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что амбулаторное лечение ОСО в большинстве случаев сопряжено как с нерациональным выбором АБП, так и неправильным определением пути их введения [29]. В качестве завершения данной главы следует привести выдержки из упомянутой выше публикации A. Ortqvist [241], который пишет, что «изучение и оценка реальной структуры назначения антибактериальных препаратов в повседневной клинической практике несомненно имеют важное значение. Информация, получаемая в результате проведения подобных исследований, должна являться той объективной основой, на которой необходимо строить программы обучения практикующих врачей, если мы хотим обеспечить пациентам более качественное оказание медицинской помощи». Для проведения анализа фармакотерапии ОТФ было спланировано и осуществлено многоцентровое исследование «ФАЭТОН» («Фармакоэпидемиология тонзиллофарингита»), к которому были привлечены следующие 7 центров: Смоленская государственная медицинская академия; Волгоградская государственная медицинская академия; Ярославская государственная медицинская академия; Нижегородская государственная медицинская академия; Тюменская государственная медицинская академия; Рязанская областная клиническая больница; Приморская краевая клиническая больница, г. Владивосток. Анализ фармакотерапии ОС проводился в рамках протокола многоцентрового исследования «ФАРМАСИН» («Фармакоэпидемиология синусита»), выполнявшегося в следующих 8 центрах: 1) Смоленская государственная медицинская академия; 2) Уральская государственная медицинская академия, г. Екатеринбург; 3) Волгоградская государственная медицинская академия; 4) Ярославская государственная медицинская академия; 5) Нижегородская государственная медицинская академия; 6) Тюменская государственная медицинская академия; 7) Рязанская областная клиническая больница; 8) Приморская краевая клиническая больница, г. Владивосток. Анализ фармакотерапии 0С0 осуществлялся в рамках протокола многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования «ОСТРОВ» («Острый средний отит у взрослых») и проводился на базе тех же 8 центров, которые участвовали в исследовании по анализу фармакотерапии ОС. Анализу фармакотерапии ОХБ и ВП было посвящено по 2 исследования.
В первых участвовали следующие 7 центров: 1) Смоленская государственная медицинская академия; 2) Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени И.П. Павлова; 3) Волгоградский государственный медицинский университет; 4) Новосибирская государственная медицинская академия; 5) Московская городская поликлиника №7; 6) Нижегородская государственная медицинская академия; 7) Уральская государственная медицинская академия, г. Екатеринбург. Участниками вторых исследований были следующие 8 центров: 1) Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул; 2) Волгоградский государственный медицинский университет; 3) Поликлиники Северного округа г. Москвы (Москва-1); 4) Поликлиники Юго-Западного округа г. Москвы (Москва-2); 5) Нижегородская государственная медицинская академия; 6) Пермская государственная медицинская академия; 7) Смоленская государственная медицинская академия; 8) Хабаровский институт повышения квалификации специалистов здравоохранения. В каждом из центров работа проводилась в 4-6 поликлиниках , выбор которых осуществлялся местным координатором исследования на основании пронумерованного списка всех городских поликлиник для взрослых с использованием таблицы псевдослучайных чисел. Объектом исследования являлись амбулаторные карты пациентов в возрасте 16 лет, получавших амбулаторное лечение по поводу ОТФ в 2000 г, ОС и ОСО в 2001 г, ОХБ в 1998 г (первое исследование) и 2003-2004 гг. (второе исследовние), ВП в 1998 г (первое исследование) и 2003-2004 гг. (второе исследовние), и не имевших на момент лечения данных эпизодов инфекций дыхательных путей других инфекционных заболеваний, требующих назначения системных АБП. Амбулаторные карты отбирались в хронологической последовательности на основании даты обращения за медицинской помощью, указанной в Журнале регистрации обращений за медицинской помощью и/или статистических картах учета обращений.
![Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс]](/i/i/4415/187595.png "Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс] Веселов Александр Валерьевич")
![Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4608/200670.png "Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс] Шевелев Алексей Николаевич")
