Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Нозокомиальная инфекция 11
1.1. Общие представления о нозокомиальной инфекции 11
1.2. Социальная и экономическая значимость нозокомиальных инфекций 13
1.3. Особенности патогенеза нозокомиальных инфекций 15
Глава 2. Нозокомиальные инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии и их возбудители 18
2.1. Нозокомиальные инфекции в ОРИТ 18
2.2. Нозокомиальные возбудители в ОРИТ 25
Глава 3. Acinetobacter spp. как возбудитель нозокомиальных инфекций в ОРИТ . 28
3.1. Микробиологические особенности штаммов Acinetobacter spp 29
3.2. Резистентность к антибиотикам 33
3.3. Эпидемиология инфекций, вызванных Acinetobacter spp 36
3.4. Контроль и предотвращение инфекций, вызванных ацинетобактером 40
Глава 4. Материал и методы исследования 42
Глава 5. Результаты и их обсуждение 48
5.1. Пациенты: география центров и частота выделения A baumannii .48
5.2. Локализация инфекций, вызванных A baumannii 52
5.3. Структура клинического материала 52
5.4. Общие результаты определения фармакодинамических параметров антибиотиков в отношении нозокомиальных A. baumannii 54
5.5. Перекрестная и множественнаярезистентность A. baumannii 61
5.6. Сравнение полученных данных с результатами исследований других авторов ..64
5.7 Динамика резистентности A. baumannii в России 68
5.8 Данные по отдельным центрам 68
5.8.1. Городская клиническая больница №40, Екатеринбург 68
5.8.2. Краевая клиническая больница, Краснодар 70
5:8.3 Городская клиническая больница №2, Краснодар 72
5.8.4. Клиническая больница скорой медицинской помощи, Красноярск 75
5.8.5. НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, Москва * 77
5.8.6. Городская клиническая больница № 15, Москва 79
5.8.7. Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, Москва 81
5.8.8. Детская городская клиническая больница №9, Москва 83
5.8.9. Городская клиническая больница №6, Пермь 85
5.8.10. Клиника военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург 88
5.8.11. Областная клиническая больница, Смоленск 90
5.8.12. Областная клиническая больница, Томск 92
5.8.13. Городская клиническая больница № 2, Тюмень 94і
5.8.14. Городская клиническая больница № 6, Челябинск 96
Заключение 98
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список литературы 105
Приложение 125
- Социальная и экономическая значимость нозокомиальных инфекций
- Нозокомиальные возбудители в ОРИТ
- Резистентность к антибиотикам
- Локализация инфекций, вызванных A baumannii
Введение к работе
Одной из наиболее значимых проблем современной медицины является развитие нозокомиальных инфекций у пациентов, находящихся на стационарном лечении [76]. Наиболее часто нозокомиальные инфекции развиваются у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Частота развития инфекций в результате колонизации госпитальной микрофлорой составляет от 4 до 15% [137]. В случае нахождения пациентов в ОРИТ частота возникновения нозокомиальных инфекций существенно возрастает и составляет от 20 до 45% [63, 144, 156]. Нозокомиальные инфекции ухудшают прогноз, увеличивают длительность госпитализации и стоимость лечения.
Основными возбудителями нозокомиальных инфекций по-прежнему являются грамотрицательные возбудители. Их доля в возникновении инфекции составляет более 50% [143]. Однако, если 10 лет назад в структуре грамотрица-тельных возбудителей преобладали представители семейства Enterobacteriaceae, такие как К. pneumoniae, Е. coli, Enterobacter spp., Proteus spp., то в последние годы ведущее место занимают неферментирующие грамотрицательные бактерии, и, прежде всего, P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Причем, в ряде стационаров Acinetobacter spp. является ведущим возбудителем.
Наиболее существенной проблемой является то, что штаммы Acinetobacter spp. способны быстро формировать резистентность к различным классам антибактериальных препаратов. Большинство из них характеризуется полирезистентностью, то есть устойчивостью к 3 и более классам антибиотиков [17, 19]. Эффективная эмпирическая антибактериальная терапия в этих случаях возможна только на основании национальных и локальных данных по резистентности данного возбудителя к антимикробным препаратам [25]. В настоящее время крайне важно иметь собственные данные о фармакодинамических параметрах антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. Только на основании таких данных можно выбирать антибиотики для включения в
больничный формуляр и грамотно назначать антибиотики для проведения эмпирической терапии, особенно в тех стационарах, где Acinetobacter spp. является одним- из основных возбудителей нозокомиальных инфекций у пациентов в ОРИТ.
В настоящее время произошла дифференцировка штаммов рода Acinetobacter на несколько видов. Одни виды не являются патогенными, другие способны вызывать инфекции у человека. Но именно А. Ьаитапіі, по данным многих исследований, являлся возбудителем нозокомиальных инфекций в ОРИТ. Поэтому проведение комплексного исследования в различных регионах России, направленного на определение места A. baumannii в структуре грамот-рицательных нозокомиальных возбудителей, получение современных данных о фармакодинамических параметрах антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов ацинетобактеров - единственный путь для разработки подходов» оптимального и эффективного использования антибактериальных препаратов при терапии нозокомиальных инфекций, вызванных этим возбудителем.
Цель исследования
Обоснование рационального выбора антибактериальных препаратов для терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ, вызванных A. baumannii, на основании данных о фармакодинамических параметрах антиботиков.
Задачи исследования
Изучить частоту распространения нозокомиальных штаммов A. baumannii в общей структуре грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ российских стационаров.
Изучить фармакодинамические параметры наиболее часто используемых антибиотикові в отношении нозокомиальных штаммов A. baumannii, выделенных от пациентов в ОРИТ.
Исследовать частоту распространенности множественнорезистентных штаммов A. baumannii в ОРИТ.
Оценить динамику антибиотикорезистентности A. baumannii в ОРИТ.
На основании полученных данных разработать рекомендации по рациональному выбору антибактериальных препаратов в ОРИТ для терапии но-зокомиальных инфекций, вызванных A. baumannii.
Научная новизна
Впервые в России проведено многоцентровое исследование распространенности нозокомиальных инфекций, вызванных A. baumannii.
Впервые получены суммарные данные по антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов A. baumannii как в целом по стране, так и в отдельных лечебно-профилактических учреждениях.
Впервые получены данные о тенденциях фармакодинамических параметров антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов A. baumannii в ОРИТ России
Практическая ценность работы
На основании изучения фармакодинамических параметров выявлены наиболее активные антибиотики для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных A.baumannii, в ОРИТ стационаров России.
Разработаны предложения по оптимизации выбора антибиотиков для терапии инфекций, вызванных A.baumannii, в ОРИТ стационаров России.
Выявленные тенденции фармакодинамических параметров позволяют прогнозировать возможность использования антибиотиков различных классов для терапии инфекций, вызванных A baumannii в ОРИТ России.
Основные положения, выносимые на защиту
A. baumannii является вторым по частоте из неферментирующих грамот-рицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ стационаров России.
Штаммы A. baumannii, вызывающие нозокомиальные инфекции в ОРИТ стационаров России, характеризуются высоким уровнем резистентности к цефалоспоринам III-IV поколений, ингибиторозащищенным пеницилли-нам, аминогликозидам, фторхинолонам.
Карбапенемы и цефоперазон/сульбактам являются максимально активными в отношении нозокомиальных A. baumannii.
Фармакодинамические параметры антибиотиков в отношении нозокомиальных A. baumannii в ОРИТ различных стационаров России имеют существенные отличия.
Выбор антибиотиков для терапии нозокомиальных инфекций, вызванных A. baumannii, необходимо осуществлять на основании локальных данных о фармакодинамических параметрах антибиотиков.
Внедрение результатов в практику
Практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются в работе СОКБ и микробиологической лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии,' г. Смоленск. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, на конференциях и семинарах Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ).
Апробация работы
Результаты исследования представлены на VII Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Флоренция, 2005 г.), I Северо-западной конференции МАКМАХ (Санкт-Петербург, 2006 г.), XIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2006 г.), 16 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Ницца, 2006 г.), конференции молодых ученых СГМА (Смоленск, 2006, 2007 г.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, фармакологии, микробиологии, терапии ФПК и ППС, урологии, эндокринологии, факультетской хирургии и НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии (2007 г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 - в зарубежной печати, 3 - в центральной печати, 2 - в местной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 27 отечественных и 142 иностранных источника. Материалы иллюстрированы 24 таблицами, 30 рисунками, содержит 1 приложение.
Социальная и экономическая значимость нозокомиальных инфекций
Нозокомиальные инфекции имеют как социальную, так и экономическую значимость. Пациенты, подверженные нозокомиальным инфекциям, имеют более длительный период госпитализации, зачастую более плохой прогноз терапии. Антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций не может проводиться рядом антибактериальных препаратов, являющихся эффективными для терапии внебольничных инфекций. Необходимо использовать антибиотики, способные воздействовать на резистентные и множественно резистентные штаммы микроорганизмов. Такие препараты имеют достаточно высокую стоимость, что ведет к существенному увеличению материальных затрат на терапию пациентов с нозокомиальными инфекциями.
По данным исследования Департамента экономики здравоохранения Великобритании (Office of Health Economics), нозокомиальные инфекции возникают у 6% госпитализированных больных, являются непосредственной причиной 5000 летальных исходов в год и способствуют возникновению еще 15000 таких же исходов. При анализе этих данных показано, что снижение частоты нозокомиальных инфекций на 20, 32 и 50% приведет соответственно к ежегодной экономии 16, 29 и 50 млн фунтов стерлингов (после вычета затрат на программы инфекционного контроля и содержание медицинских работников, их осуществляющих) [60].
Интересны результаты исследования, проведенного в ОРИТ Испании. При анализе 57 эпизодов катетер-ассоциированных инфекций было получено, что сроки госпитализации пациентов увеличились на 20 дней, что привело к дополнительным экономическим затратам порядка 3200 долларов на каждый эпизод [133]. В исследовании, проведенном в США дополнительные экономические затраты на терапию нозокомиальных инфекций кровотока, развившихся у пациентов в ОРИТ, составили в среднем 34 508 долларов на каждый случай [61].. По другим данным, ежегодно в США развивается 250 000 катетер-ассоциированных инфекций кровотока, с предполагаемой атрибутивной летальностью 12-25% в каждом случае и стоимостью каждого эпизода до 25 000 долларов [44].
Необходимо помнить, что затраты на нозокомиальные инфекции включают в себя не только стоимость дополнительной антибактериальной терапии, но и дополнительного пребывания пациента в стационаре, лабораторные и инструментальные исследования, работу медицинского персонала, амортизацию больничного оборудования. Также существенно увеличиваются затраты и после выписки пациентов из стационара.
Величина этих затрат варьирует от 1000 до 4500 долларов [52, 57, 83, 130, 165, 169], в среднем до 1800 долларов. Особенно дорого обходится лечение нозокомиальных инфекций в отделениях неонаталогии — дополнительные затраты составляют до 10000 долларов [101, 104]. Затраты на нозокомиальные инфекции США составляют от 17 до 29 милиардов долларов ежегодно [97]; в Великобритании нозокомиальные инфекции ежегодно требуют дополнительных затрат Национальной системы здравоохранения до 1 миллиард фунтов [86]. Всследование, проведенное в Великобритании в. 1994-95 гг., во время которого анализу подверглись почти 4000 истории болезни пациентов: показало, что нозокомиальные инфекции во время пребывания в стационаре были зарегистрированы у 7,8%. Кроме того стоимость терапии пациентов с нозокомиальными инфекциями была в 2,9 раз выше, чем остальных. [130]. В России экономический ущербу наносимый нозокомиальными инфекциями ежегодно, по данным некоторых авторов; составляет более 5 млрд. руб. [15].
Нозокомиальные инфекции обусловлены рядом факторов, наиболее значимым из которых является колонизация пациентов микроорганизмами, живущими в условиях стационара: Колонизация может происходить в результате непосредственного контакта с медицинским персоналом; а также использования различных диагностических И: лечебных инвазивных процедур, которые увеличивают вероятность контакта между инфекционным агентом и макроорганизмом. В результате колонизации, возможна инвазия тканей, особенно при условиях повышенной патогенносте микроорганизмов или при нарушении за-, щитных механизмов макроорганизма [155].
Нозокомиальные возбудители в ОРИТ
К нозокомиальным возбудителям принято относить микроорганизмы, которые приспособились к постоянному обитанию в условиях стационара. Это могут быть и бактериальные возбудители, и вирусы, и грибки. Наиболее часто в многопрофильных стационарах России возбудителями являются бактерии. Однако структура возбудителей нозокомиальных инфекций значительно варьирует в пределах стационара, зависит от характеристик популяции пациентов, локализации инфекции, рутинной практики применения антибиотиков, используемых методов инфекционного контроля, локальных экологических особенностей [155].
На протяжении последних 15 лет лидирующее положение в структуре нозокомиальных инфекций в стационарах различных стран мира занимают гра- мотрицательные возбудители, обусловливая более половины всех нозокоми-альных инфекций [143].
В ОРИТ грамотрицательные бактерии также являются ведущими возбудителями. Причем, если ранее большая часть инфекций приходилась на представителей семейства Enterobacteriaceae, то в последние годы существенно возросла доля инфекций, вызванных неферментирующими грамотрицательны-ми бактериями, такими как P. aeruginosa и Acinetobacter spp. [33, 107, 153].
ОРИТ отличаются от других отделений многопрофильных стационаров, поскольку именно в этих отделениях происходит постоянный контакт пациентов с медицинским персоналом, кроме того, пациенты подвержены большому количеству инвазивных процедур. В результате часто происходят вспышки но-зокомиальных инфекций различной локализации. Постоянное использование в. этих отделениях антимикробных препаратов для терапии инфекций создает условия для селекции штаммов, обладающих механизмами резистентности к антибиотикам, а также к появлению новых возбудителей, ранее не встречавшихся в стационарах. Так увеличивается количество генных мутаций у ранее чувствительных грамотрицательных бактерий, таких как Е. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp. Кроме того, в ОРИТ постоянно увеличивается доля неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов. Наряду с P. aeruginosa выделяют такие микроорганизмы как Acinetobacter spp., S. maltophilia, В. cepacia, Flavobacter spp. и другие. В отличие от представителей семейства Enterobacteriaceae, резистентность к антибиотикам у которых развивается достаточно медленно, неферментирующие грамотрицательные бактерии обладают природной резистентностью ко многим классам антибиотиков. Те из них, которые являются природно чувствительными к действию антибактериальных препаратов, способны быстро формировать резистентность практически ко всем классам антибиотиков, включая цефалоспорины ІІГ-ІУ поколений, фторхинолоны, аминогликозиды и карбапенемы.
Acinetobacter spp. является одним из представителей неферментирующих грамотрицательных бактерий, который стоит на втором месте по частоте выделения от пациентов с нозокомиальными инфекциями после P. aeruginosa. Первое серьезное сообщение о вспышке нозокомиальных инфекций, вызванных штаммами ацинетобактера, появилось в 1997 г. В 15 стационарах Бруклина v4c/-netobacter spp. составили 10% от всех грамотрицательных возбудителей, выделенных от пациентов с нозокомиальными инфекциями. Причем, 50% штаммов обладали резистентностью к карбапенемам [105]. Резистентность к другим классам антибиотиков составила от 23% до 87%. Единственным антибиотиком, сохранившим свою активность против этого возбудителя, был полимиксин. Особенно интересным является тот факт, что выделенные в разных больницах штаммы были идентичными, что свидетельствует об их переносе с руками медицинских работников и при переводе пациентов из одного стационара в.другой. Непосредственной причиной формирования резистентности у нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. к карбапенемам явилось активное использование цефалоспоринов и азтреонама [105, 167].
Штаммы ацинетобактера способны вызывать инфекции различной локаг лизации. Наиболее часто в условиях ОРИТ Acinetobacter spp. вызывают пневмонию, что, вероятно, связано с частым нахождением пациентов на искусственной вентиляции легких. Также штаммы Acinetobacter spp. способны, вызывать инфекции ЦНС, кожи и мягких тканей, инфекции кровотока и сепсис [33, 51,153].
Подтверждением этому могут служить данные многоцентрового исследования, проведенного в 28 стационарах России. Ацинетобактер являлся вторым по частоте возбудителем нозокомиальных инфекций среди неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов. Основными видами инфекций; при которых возбудителем являлся ацинетобактер, были пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей [25].
Даже в редких случаях внебольничной пневмонии этот микроорганизм способен вызывать инфекции только у ослабленных пациентов. Acinetobacter spp. имеет ограниченное количество факторов вирулентности. Одним из них является липополисахарид клеточной стенки. Однако эндотоксигенный потенциал липополисахарида у ацинетобактера является невыраженным и не имеет существенного значения для человека. Одним из важных факторов является способность штаммов ацинетобактеров усиливать вирулентность других гра-мотрицательных бактерий при развитии смешанных инфекций, особенно бактерий, способных формировать слизистые колонии, то есть имеющие капсулу.
Ацинетобактеры могут являться частью нормальной микрофлоры кожи человека. Однако их доля в структуре кожной микрофлоры является небольшой [49]. В результате своей относительной авирулентности Acinetobacter spp. длительное время считался абсолютно непатогенным для человека. Однако наблюдение за пациентами, которым проводили интенсивное лечение и выполняли ряд инвазивных манипуляций, показало, что именно этот микроорганизм явился возбудителем инфекций. Наиболее часто подвержены развитию инфекций, вызванных ацинетобактером, пациенты, находящиеся на лечении в ОРИТ. Acinetobacter spp. способен вызывать инфекции совершенно различной локализации [153]. Наиболее частым видом инфекции, вызванной штаммами Acinetobacter spp., является вентилятор-ассоциированная пневмония. Однако этот микроор-ганизм может также обусловливать инфекции кровотока, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, включая нагноение ожоговых поверхностей и послеоперационных ран, и даже инфекции ЦНС. Наиболее тяжелые менингиты развиваются у пациентов после инвазивных неврологических процедур и пункции спинномозгового канала [121]. По данным Национальной системы контроля за нозокомиальными инфекциями (NNIS) Центра по контролю и предотвращению заболеваний (CDC) Acinetobacter spp. обусловил 1% всех нозокомиальных инфекций и 4% нозокомиальных пневмоний [40]. Согласно данным SCOPE Acinetobacter spp. являлся возбудителем 1,5% всех нозокомиальных инфекций кровотока в 24 стационарах США [167].
Резистентность к антибиотикам
До начала 1970 гг. инфекции, вызванные штаммами ацинетобактера, успешно лечились такими антибиотиками как гентамицин, миноциклин, налидик-совая кислота, ампициллин, карбенициллин, используемых в качестве монотерапии или в комбинации. Начиная с 1975 г. появились обзорные исследования, показавшие появление и рост резистентности к антибиотикам у клинических штаммов Acinetobacter spp. В настоящее время большиство клинических штаммов ацинетобактера резистентны к терапевтическим концентрациям большинства современных антибактериальных препаратов, используемых в клинической практике, включая аминопенициллины, уреидопенициллины, цефалоспо-рины узкого и широкого спектра действия и некоторые аминогликозиды [121]. Исследование, проведенное в Германии в начале 1990 гг., показало резистентность клинических, штаммов ацинетобактера ко всем тестированным антибиотикам, за исключением имипенема [ 140]. BITOT период времени карбапенемы, в том числе имипенем, являлись наиболее активными антимикробными препаратами, и резистентность к ним была обнаружена только у штаммов, не относящихся к виду A. baumannii. Ампициллин и цефалоспорины первого и второго поколения были наименее активными из всех исследованных антибиотиков [140].
Исследование SENTRY, проведенное в 1997-99 гг., в стационарах США, Канады и Латинской Америки, принесло надежду, что проблема резистентности к антибиотикам у штаммов ацинетобактера не столь существенна [72].
Исследование SCOPE, проведенное у 129 пациентов с инфекциями кровотока, находившихся на лечении в стационарах США в 1995-1998 гг, показало сходную картину антимикробной резистентности ацинетобактеров [167]. Отличие состояло в том, что микроорганизмы имели большую частоту резистентности к фторхинолонам, и меньшую - к аминогликозидам. В отличие от 12%-ной резистентности к карбапенемам в исследовании SENTRY, в программе SCOPE не было обнаружено ни одного штамма Acinetobacter spp., устойчивого к данной группе: антибиотиков. Полученные различия в резистентности штаммов Acinetobacter. spp. к карбапенемам возможно связаны с разными периодами проведения исследований, а также с тем фактом, что в исследования SCOPE включались только изоляты из крови, поскольку микроорганизмы, выделенные из дыхательных путей, характеризуются более высокой резистентностью.
Другой причиной различий в; резистентности, помимо локализации инфекции, являются; региональные различия в резистентности, которые существенно зависят от политики применения антибиотиков, а также от внедрения в стационары инфекционного контроля: Все изоляты, выделенные в стационарах Латинской Америки, имеют значительно более высокую резистентность к антибиотикам; по сравнению с Северной Америкой [167].
Наиболее частым фенотипом у нозокомиальных штаммов.Acinetobacter. spp: является!;резистентность к фторхинолонам, аминогликозидам; и карбапене мам. В! то! время ;как резистентность к фторхинолонам. можетформироватьсяза счет эффлюкса; препятствующего их накоплению внутри клеток; микроорганизма: Основным механизмом; резистентности к данному классу антибиотиков! являются множественные точечные мутации в генах ДНК-гиразы gyrA и рагС. Также как у штаммовьЕ; со//, у ацинетобактеров одна точечная мутация;в гене gyrA приводит к умеренному уровню резистентности. При появлении еще одной точечной, мутации вірагС происходит формирование;высокого уровня резистентности к фторхинолонам [127]. Такие штаммы имеют устойчивость ко всем имеющимся в- клинической; практике фторхинолонам, хотя несколької различающуюся по степени. Важнымявляется тот факт, что устойчивость не является трансферабельной. Ряд исследований продемонстрировал,; что именно использование фторхинолоновїведет к формированию к ним резистентности. Резистентные; штаммы начинают преобладать в популяции и; имеют большую способность колонизировать различные локусы тела человека и вызывать инфекцию.
Резистентность к аминогликозидам в основном обусловлена у штаммов Acinetobacter spp. продукцией аминогликозидмодифицирующих ферментов (АГМФ), локализующихся преимущественно на плазмидах и транспозонах, и модифицирующих молекулу аминогликозидного антибиотика, в результате чего та теряет свою активность. Именно мобильные генетические элементы, способные передавать гены резистентности к аминогликозидам от одного штамма к другому, являются ведущим фактором распространения аминогликозидрези-стентных ацинетобактеров в условиях стационара. Результаты, полученные в исследовании SENTRY, проведенном в США, демонстрирующие наибольшую активность в отношении штаммов Acinetobacter spp. амикацина, а затем тобра-мицина и гентамицина, свидетельствуют о распространении среди клинических изолятов модифицирующего фермента ААС(3)-1, который обусловливает устойчивость только к гентамицину и не модифицирует тобрамицин и амикацшг [72, 136]. В отличие от этих данных в стационарах Латинской Америки, в соответствии с результатами SENTRY, преобладают штаммы ацинетобактера, более чувствительного к тобрамицину, чем к гентамицину и амикацину [154]. Эти штаммы продуцируют АГМФ APH(3 )-VI один или вместе с ААС(3)-І. В зависимости от региональных особенностей штаммов Acinetobacter spp. к продукции тех или иных видов АГМФ, резистентность к аминогликозидам может существенно различаться.
Однако наиболее значимой проблемой на настоящий момент является формирование резистентности у нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. к карбапенемам. Первые сообщения появились в начале 1990 г., а последние данные свидетельствуют о распространении резистентных к карбапенемам штаммов ацинетобактеров в стационарах различных стран мира [68]. Механизмы резистентности включают изменение проницаемости пориновых каналов, продукцию модифицированных пенициллин-связывающих белков с пониженной аффинностью к карбапенемам, а также продукцию бета-лактамаз [35]. В отличие от штаммов P. aeruginosa и S. marcescens, резистентность к карбапенемам у которых формируется за счет метало-бета-лактамаз, у ряда штаммов Acineto-bacter spp. не обнаруживают бета-лактамазы, в состав которых входят атомы цинка [50]. У таких штаммов преобладающим механизмом резистентности к карбапенемам, является продукция бета-лактамаз широкого спектра и, соответственно, значительную роль играют другие механизмы резистентности — изменение пориновых каналов, эффлюкс (активное выведение антибиотика бактериальной клеткой) и изменение мишени действия карбапенемов - пенициллин-связывающих белков. Возможность передачи таких механизмов резистентности от одного штамма к другому остается до сих пор не изученной [35, 103]. Один факт является несомненным: с момента первых сообщений о штаммах Acineto-bacter spp., резистентных к карбапенемам, они широко распространились как в отдельных стационарах, так и в различных городах [54].
Локализация инфекций, вызванных A baumannii
Ацинетобактеры входили в число ведущих грамотрицательных возбудителей основных типов нозокомиальных инфекций, распространенных в ОРИТ. A. baumannii выделяли при инфекциях нижних дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях кожи и мягких тканей.
Наиболее часто A. baumannii являлись возбудителями инфекций нижних дыхательных путей, инфекций кожи и мягких тканей. Структура клинического материала, из которого были выделены A. baumannii, представлена на рис. 3. Более половины штаммов (237/51,6%) были выделены из нижних дыхательных путей. Исследовалась также мокрота (178 штаммов), бронхоальвеолярный лаваж (54 штаммов), плевральная жидкость (5 штаммов).
При интраабдоминальных инфекциях A. baumannii выделяли из материала, полученного из брюшной полости (43/9,4%). Исследовали раневое отделяе мое (15 штаммов), отделяемое из дренажа (21 штамм), перитонеальную жидкость (4 штамма), желчь (3 штамма).
Таким образом, А. Ъаитаппи являлся одним из ведущих грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России. При этом отмечено значительное возрастание роли ацинетобактеров как возбудителей нозо-комиальныих инфекций в российских ОРИТ: в ранее проведенном исследовании распространенности грамотрицательных возбудителей в российских ОРИТ частота выделения А. Ъаитаппи составляла лишь 6,9%. [25]
Из остальных исследованных цефалоспоринов наибольшей активностью обладал цефепим, к которому нечувствительными были 63,8% ацинетобакте-ров. Из них большая часть обладала умеренной резистентностью — 42,5% штаммов, в то время как резистентными были только 21,4%. На втором месте по активности был цефтазидим. К нему нечувствительными были 76,2% микроорганизмов. Из них большинство (54%) имели резистентность к данному антибиотику. Цефоперазон обладал крайне низкой активностью против нозоко-миальных штаммов Acinetobacter baumannii. Нечувствительные штаммы составили 97,8%. Причем, большая часть из них была резистентна к данному антибиотику.
Левофлоксацин проявлял несколько более высокую активность по сравнению с ципрофлоксацином: 62,3% и 73,9% нечувствительных штаммов соответственно, МПК5о и МПК9о - 8 и 16 мг/л и 64 и 128 мг/л соответственно.
Амикацин был более активен в сравнении с гентамицином: нечувствительными к амикацину были 65,6%, к гентамицину - 89,1% штаммов.
Как следует из таблицы 9, в отношении штаммов А. Ъаитаппи, нечувствительных к амикацину, гентамицину, ко-тримоксазолу, левофлоксацину, пипе-рациллину, пиперациллину/тазобактаму, цефепиму, цефоперазону, цефтазиди-му, ципрофлоксацину наиболее высокая активность была отмечена у имипене-ма, меропенема, цефоперазона/сульбактама.
Штаммы, резистентные к имипенему были резистентными и к меропенему; в то же время, имипенем сохранял активность в отношении (37,5%) из 16 ме-ропенем-резистентных штаммов. Цефоперазон/сульбактам проявлял хорошую активность в отношении карбапенем-резистентных штаммов - среди 10 имипе-нем-резистентных штаммов 8 сохраняли чувствительность к цефоперазо-ну/сульбактаму, среди 16 нечувствительных к меропенему 12 штаммов (75%)-были чувствительны к цефоперазону/сульбактаму.
В отношении штаммов, нечувствительных к цефоперазону/сульбактаму, несколько более высокую активность проявлял имипенем, к которому чувствительность сохраняли 8/10 (80%) штаммов, по сравнению с меропенемом, к которому были чувствительны 6/10 (60%) штаммов:
Все штаммы, нечувствительные к левофлоксацину, были также нечувствительны к ципрофлоксацину, тогда как левофлоксацин- был активен против 15,6% ципрофлоксацин-нечувствительных штаммов.
Среди штаммов, нечувствительных к амикацину, 96,7% штаммов были нечувствительны, к гентамицину. Среди нечувствительных к гентамицину штаммов, к амикацину были нечувствительны 71,1% штаммов.
Большинство исследованных штаммов А. Ъаитаппп обладали множественной резистентностью к антибиотикам (332/450 резистентных штаммов) (табл. 10). Наиболее частым фенотипом была устойчивость к пиперациллину, пиперациллину/тазобактаму, цефоперазону, цефтазидиму, цефепиму, гентами-цину, амикацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину, которая была выявлена у 38,6% (128/332) штаммов A baumannii. Нечувствительность к 8 антибиотикам - пиперациллину, пиперациллину/тазобактаму, цефоперазону, цефтазидиму, гентамицину, амикацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину — была определена у 10,8% исследованных штаммов (36/332). Таким образом, клинически значимой активностью против штаммов A. baumannii обладали только три из всех Р-лактамных антибиотиков: цефопе-разон/сульбактам, имипенем и меропенем. Особый интерес представляет сравнение данных нашего исследования, с результатами, полученными другими авторами в российских и зарубежных исследованиях. Пенициллины, цефалоспорины По результатам, полученным в данном исследовании ацинетобактеры обладали резистентностью к большинству Р-лактамных антибиотиков, особенно к пенициллинам и цефалоспоринам. Основным механизмом резистентности к Р-лактамным антибиотикам у ацинетобактеров является продукция Р-лактамаз хромосомной или плазмидной локализации [33, 117]. Также нарушение проницаемости наружной мембраны и изменения пеницлллин-связывающих белков (ПСБ) могут являться причинами низкой активности (3-лактамов против A. baumannii [46, 78, 96, 149].
К цефоперазону/сульбактаму нечувствительными были 2,2% штаммов A. baumannii. Высокая активность цефоперазона/сульбактама в отношении но-зокомиальных ацинетобактеров отмечена и в других исследованиях. Так, по данным исследования, проведенного в Бразилии, нечувствительными к цефоперазону/сульбактаму были 0,7% ацинетобактеров, в Японии - 0,5-0,8% штаммов Acinetobacter spp. Более высокая резистентность Acinetobacter spp. к цефоперазону/сульбактаму отмечена в клиниках Китая (25-31% штаммов), Турции (26,2,5%) и Южной Америки (16,7%) [71, 94, 125, 159] .
Как показало данное исследование, цефалоспорины III и IV поколений обладали невысокой активностью против нозокомиальных штаммов A. baumannii. Так, нечувствительными к цефтазидиму и цефепиму были 76,3%и 63,8% штаммов, соответственно. Подобная невысокая активность цефтазидима была получена в странах Европы и Южной Америки. Нечувствительными к цефтазидиму были 67,6% и 72,1% штаммов, соответственно [148]. В США отмечена более высокая активность цефалоспоринов: нечувствительными к цефтазидиму были 44,9% штаммов A. baumannii, к цефепиму - 46,8% [96]. По данным проекта MYSTIC в США и Канаде устойчивыми к цефтазидиму были 36,4% штаммов Acinetobacter spp. [148].
