Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1 Общая характеристика перитонита 15
1.1.1 Определение и эпидемиология перитонита 15
1.1.2 Классификация перитонита 16
1.1.3 Патогенез и факторы риска возникновения перитонита 20
1.2 Особенности этиологии перитонита и чувствительности
возбудителей к антимикробным препаратам 23
1.2.1 Этиология внебольничного перитонита 23
1.2.2 Чувствительность к антимикробным препаратам основных возбудителей внебольничного перитонита 25
1.2.3 Этиология нозокомиального перитонита 26
1.2.4 Чувствительность к антимикробным препаратам основных возбудителей нозокомиального перитонита 30
1.3 Основные подходы к эмпирической терапии перитонитов 36
1.3.1 Общие принципы антибиотикотерапии 36
1.3.2 Эмпирическая терапия внебольничного перитонита
1.3.3 Эмпирическая терапия нозокомиального перитонита 42
1.4 Фармакоэпидемиологические аспекты исследований 43
ГЛАВА 2. Результаты исследования 46
2.1 Объем и методы исследования 46
2.1.1 Общая характеристика исследования 46
2.1.2 Методы исследования 49
2.1.3 Контроль качества 54
2.1.4 Конфиденциальность 55
2.1.5 Статистическая обработка и анализ 55
2.2 Структура и чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей внебольничного перитонита 57
2.2.1 Клиническая характеристика пациентов с внебольничным перитонитом 57
2.2.2 Структура возбудителей внебольничного перитонита 63
2.2.3 Чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей внебольничного перитонита 67
2.3 Структура и чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей нозокомиального перитонита 78
2.3.1 Клиническая характеристика пациентов с нозокомиальным перитонитом 78
2.3.2 Структура возбудителей нозокомиального перитонита 82
2.3.3 Чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей нозокомиального перитонита 84
2.4 Анализ антибактериальной терапии внебольничного перитонита (по степени тяжести) 93
2.5 Анализ антибактериальной терапии нозокомиального перитонита 105
Обсуждение результатов 114
Заключение 128
Выводы 134
Практические рекомендации 135
Список литературы
- Определение и эпидемиология перитонита
- Чувствительность к антимикробным препаратам основных возбудителей нозокомиального перитонита
- Структура и чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей внебольничного перитонита
- Чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей нозокомиального перитонита
Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на успехи, достигнутые в медицине критических состояний, интенсивная терапия общего перитонита остается одной из ведущих проблем не только хирургии, но и анестезиологии и реаниматологии. Это обусловлено высокой частотой заболевания и неудовлетворительными результатами лечения. В России пациенты с перитонитом составляют 15-20% среди госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с хирургической патологией. Летальность среди больных общим перитонитом колеблется в пределах 20-30%, а при тяжелом абдоминальном сепсисе, нозокомиальном или послеоперационном перитоните достигает 40-50% [Rajiv Mallick, et al, 2007; Борисов Д.Б. и соавт., 2005; Яковлев В.П. и соавт., 2003].
В последние годы накоплен значительный материал о пусковых механизмах и путях развития абдоминального сепсиса. Это позволило разработать целый ряд направлений в интенсивной терапии этой патологии. На втором месте по значимости после хирургического лечения находится антимикробная терапия [Ушкалова Е.А., 2001].
Выбор стартовой антибактериальной терапии (АБТ) проводится, как правило, эмпирически, основывается на активности антимикробного препарата (АМП) в отношении известного или предполагаемого возбудителя и способности достигать очага инфекции в адекватных концентрациях [Einarson T.R., et al, 1997; Бисенков Л.И. и соавт., 2002]. В связи с недостаточно контролируемым и объемным назначением АМП в условиях ОРИТ стратегия выбора препаратов в последнее время осложняется ростом резистентности возбудителей перитонита. Распространение энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), и метициллинорезистентных S. aureus (MRSA) не только в стационаре, но и в амбулаторной практике создают трудности для адекватной АБТ и внебольничного перитонита [Grover S.S., et al, 2006; Дехнич А.В. и соавт., 2002]. В результате этого повышается стоимость и длительность АБТ и терапии в целом, риск развития осложнений, и, как следствие, ухудшение прогноза перитонита в популяции.
Применение АМП без учета локальных данных о чувствительности может
привести не только к неэффективности терапии конкретного пациента, но и
способствует селекции и распространению резистентных штаммов в ОРИТ и за
его пределами [Федоров В.Д. и соавт., 2000]. В связи с этим важную роль
приобретает регулярный мониторинг структуры возбудителей внебольничных и
нозокомиальных перитонитов в ОРИТ и их чувствительности к антибиотикам,
что обусловливает целесообразность проведения локальных
микробиологических исследований [Федоров В.Д. и соавт., 2000].
Цель исследования
Оптимизировать фармакотерапию перитонитов у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии путем фармакодинамического обоснования эмпирического выбора антимикробных препаратов.
Задачи исследования
Определить частоту встречаемости и факторы риска неблагоприятного исхода перитонита у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии многопрофильных лечебно-профилактических учреждений (КБСМП, СОКБ).
Изучить микробиологическую структуру возбудителей внебольничного и нозокомиального перитонитов.
Оценить фармакодинамические параметры антимикробных препаратов в отношении основных возбудителей перитонитов.
Провести оценку фармакоэпидемиологических аспектов выбора антимикробных препаратов у пациентов с внебольничным и нозокомиальным перитонитами.
Разработать на основании полученных данных рекомендации по оптимизации эмпирической фармакотерапии внебольничного и нозокомиального перитонитов в ОРИТ в локальных условиях.
Научная новизна Впервые:
проведено проспективное исследование микробиологической структуры перитонита у пациентов в ОРИТ многопрофильных стационаров г. Смоленска и спектра чувствительности возбудителей к антибиотикам с использованием современных методов;
выделены значимые факторы риска тяжелого течения внебольничного и нозокомиального перитонитов у пациентов в ОРИТ;
предложен алгоритм эмпирического выбора антимикробных препаратов с учетом тяжести течения на основании локальных данных о структуре возбудителей внебольничного и нозокомиального перитонитов, их чувствительности к антибиотикам.
Практическая ценность работы
Определены основные возбудители внебольничных и нозокомиальных перитонитов у взрослых пациентов в ОРИТ и выявлен спектр их чувствительности к антимикробным препаратам.
Выделены значимые факторы риска тяжелого течения перитонита и проведен анализ тактики эмпирической антибактериальной терапии перитонита.
3. Полученные данные позволят сократить необоснованное применение малоэффективных антимикробных препаратов, что уменьшит риск появления и распространения резистентных штаммов, повысит клиническую и микробиологическую эффективность антибактериальной терапии, улучшит результаты лечения пациентов с перитонитом в ОРИТ.
Основные положения, выносимые на защиту
В схемах стартовой эмпирической терапии внебольничного перитонита целесообразно использовать цефалоспорины III-IV поколения в сочетании с метронидазолом или ингибиторозащищенные аминопенициллины курсом 5-7 дней, учитывая, что в структуре возбудителей у пациентов в ОРИТ стационаров г. Смоленска преобладают Enterobacteriaceae с высокой чувствительностью к бета-лактамным АМП. При тяжелом течении перитонита (APACHE II >10 баллов), в связи с выделением полирезистентных штаммов микроорганизмов, необходимо использовать ингибиторозащищенные аминопенициллины или карбапенемы без антисинегнойной активности курсом 7-10 дней.
В схемах стартовой эмпирической терапии нозокомиального перитонита в ОРИТ г. Смоленска, в связи с выделением полирезистентных штаммов Enterobacteriaceae, ГОНБ, Enterococcus spp. и MRSA, целесообразно использовать карбапенемы в сочетании с ванкомицином или линезолидом (при риске выделения MRS А) курсом до 14 дней. Цефалоспорины III-IV поколения и фторхинолоны могут быть рекомендованы только на основании подтвержденной чувствительности выделенных возбудителей.
Коррекция и альтернативные схемы АБТ должны быть подтверждены результатами микробиологического исследования в течение 2-3 суток послеоперационного периода (исследование интраоперационного материала).
Рост селекции и распространения БЛРС и МБЛ подтверждает необходимость постоянного микробиологического мониторинга и обеспечения отделений реанимации многопрофильных стационаров г. Смоленска современными антисинегнойными препаратами.
Внедрение результатов в практику
Метод бактериологического исследования интраоперационного материала на аэробную и анаэробную микрофлору внедрен в работу микробиологических лабораторий НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и МЛПУ «Клиническая больница скорой медицинской помощи» (КБСМП).
Алгоритм эмпирической рациональной АБТ рекомендован и внедрен к использованию в ОРИТ многопрофильных стационаров г. Смоленска.
Основные положения работы используются в учебном процессе при обучении студентов, клинических интернов и ординаторов на кафедрах клинической фармакологии, анестезиологии и реаниматологии, проведении циклов специализации и усовершенствования врачей клинических фармакологов, анестезиологов-реаниматологов, хирургов, бактериологов ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», на сайте , в дистанционном обучении.
Апробация
Результаты исследования представлены на Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 2007), конгрессах МАКМАХ (2008,2009), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, анестезиологии и реаниматологии, общей хирургии с курсом ФПК и ППС, микробиологии, сотрудников НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», сотрудников МЛПУ «Клиническая больница скорой медицинской помощи», сотрудников ЦНИЛ (Смоленск, 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 5 в центральных научных изданиях, включая 1 статью в журнале, рекомендованном ВАК, и 1 в местных научных изданиях.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, содержащих разделы с материалами и методами, результатами и их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 200 источников, в том числе 59 отечественных и 141 иностранных, приложений. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 22 рисунками.
Диссертация выполнялась по основному плану научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (номер государственной регистрации темы ВНТИЦ 01200710873).
Определение и эпидемиология перитонита
Снижение потребления цефалоспоринов и амикацина сопровождалось повышением чувствительности энтеробактерий к АМП. В частности, устойчивость К. pneumoniae к цефепиму снизилась с 53% до 27%, к нетилмицину с 61%) до 50%, ципрофлоксацину с 62% до 33% [1].
У БЛРС-продуцирующих штаммов К. pneumoniae и Е. coli была отмечена высокая частота резистентности к ингибиторозащищенным /3-лактамам (амоксициллину/клавуланату, тикарциллину/клавуланату, пиперациллину/тазобактаму, цефоперазону/сульбактаму). Исследования в США продемонстрировали, что назначение пиперациллина/тазобактама и цефепима лишь в 55% случаях приводило к выздоровлению при менее 70% уровне чувствительности энтеробактерий [78]. Такое снижение чувствительности к пиперациллину/тазобактаму и к амоксициллину/клавуланату у К. pneumoniae, возможно, обусловлено изменением профиля распространенности /3-лактамаз различных классов, обладающих различной степенью чувствительности к действию ингибиторов (3-лактамаз.
Наибольшая активность в отношении К. pneumoniae и Е. coli наблюдается у карбапенемов [148,152,167,200]. Однако в последнее время отмечается появление штаммов К. pneumoniae, обладающих резистентностью к карбапенемам. Фермент, вырабатываемый К. pneumoniae, получивший название карбапенемаза, способен разрушать карбапенемы [76,103,164,181]. Первый штамм был выделен в 1996 году в США, и теперь распространился на 27 штатов и в ряд стран, таких как Китай, Бразилия, Франция и Израиль. В настоящее время обнаружена продукция карбапенемаз у остальных видов бактерий семейства Enterobacteriacea [136]. Кроме того, у полирезистентных штаммов P. aeruginosa появился ген, отвечающий за выработку карбапенемазы [84,198]. Proteus spp. отличаются высокой чувствительностью к ингибиторозащищенным -лактамам: пиперациллину/тазобактаму, цефоперазону/сульбактаму. Кроме того, они высоко чувствительны к карбапенемам. В исследование «РЕЗОРТ» было выявлено, что из фторхинолонов наибольшую активность в отношении Proteus spp. проявляет левофлоксацин. Нечувствительными к нему были 25,2% штаммов, к ципрофлоксацину резистентность составила 36,6%, к моксифлоксацину -38,9%. Из аминогликозидов более высокая активность отмечена у амикацина (23,7% нечувствительных штаммов), по сравнению с гентамицином (46,6% нечувствительных штаммов). В отношении штаммов-продуцентов БЛРС амикацин и фторхинолоны проявили низкую активность - 49% и 62,7% резистентных штаммов.
Частота выделения штаммов Proteus spp., продуценов БЛРС, варьирует от 38,9% до 58% штаммов. Но, несмотря на высокую частоту выделения Proteus spp. (БЛРС), они обладают более благоприятным профилем чувствительности к АМП по сравнению со штаммами Kpneumoniae и E.coli [133].
Нозокомиальные штаммы P. aeruginosa характеризуются высоким уровнем резистентности к наиболее часто применяемым препаратам с антисинегнойной активностью. P. aeruginosa обладает природной резистентностью к большинству пенициллинов и цефалоспоринов. Снижение проницаемости клеточной стенки, продукция инактивирующих ферментов, хромосомные мутации могут обеспечивать резистентность к АМП различных классов: аминогликозидам, карбапенемам и фторхинолонам [44]. Основным инструментом защиты P. aeruginosa от воздействия /3-лактамных антибиотиков является выработка металло- /3-лактамаз [115].
В исследовании «РЕЗОРТ» наибольшая активность в отношении P.aeruginosa выявлена со стороны меропенема и имипенема, уровень резистентности к ним составил 41,4% и 39% соответственно. Устойчивость к цефтазидиму, цефоперазону и цефепиму наблюдалась в 56,3%, 57,5% и 66,1% соответственно. Нозокомиальные штаммы P.aeruginosa характеризовались высоким уровнем резистентности к аминогликозидам: к гентамицину были нечувствительны 74,7%, к амикацину - 41,4 до 76% изолятов. Фторхинолоны также обладали невысокой активностью: от 77% до 84% штаммов были не чувствительны к ципрофлоксацину [1,11,34].
Наибольшую активность в отношении нозокомиальных штаммов P.aeruginosa проявлял полимиксин Б, нечувствительными к которому были всего 5,8% штаммов [133,146,157].
Результаты зарубежных исследований свидетельствуют о прогрессивном росте уровня резистентности. Резистентность P. aeruginosa в 2003 году в США и Европе к фторхинолонам составляла 29,5%, к цефтазидиму - 31,9% и 25%, а относительный прирост уровня резистентности — 9% и 20% соответственно, к имипенему - 21,1% [81,141,187]. Высокую активность сохраняет пиперациллин/тазобактам: к нему чувствительны 75% штаммов [195].
Данные, полученные в исследованиях NPRS-3 и «РЕЗОРТ», показывают, что штаммы Acinetobacter spp. в ОРИТ России также характеризуются высоким уровнем антибиотикорезистентности. Более 90% нозокомиальных штаммов, были нечувствительны к пиперациллину, пиперациллину/тазобактаму, гентамицину, амикацину, ципрофлоксацину и левофлоксацину. К цефоперазону были резистентны 100% штаммов. Активность цефепима также была сравнительно невысокой: 65,4% штаммов обладали промежуточной резистентностью, 11,5% были резистентны. К цефтазидиму отмечается рост резистентности с 25% до 90% с 1997 года [36].
В то же время практически все штаммы А. Ьаитаппіі были чувствительны к цефоперазону/сульбактаму, имипенему, меропенему. Частота выделения в России штаммов, нечувствительных к имипенему или к меропенему, составила всего 2,2% и 3,5% соответственно. Однако, европейские данные свидетельствуют о распространении резистентности к карбапенемам [68]. По данным 2006 года в Европе резистентность нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. к имипенему и к меропенему составила 42,5% и 43,4% соответственно. При этом 68,8% изолятов были резистентны к цефтазидиму, 65,1% - к пиперациллину/тазобактаму, 67,9% - к ципрофлоксацину и 43,7% и 92,9% - к гентамицину и амикацину соответственно [195].
Появление полирезистентных штаммов микроорганизмов ассоциируется с длительностью госпитализации до операции, длительностью АБТ после операции. По данным клинических исследований, при нахождении в стационаре более 5 дней выделяется до 93% мультирезистентных штаммов микроорганизмов [179].
При всей важности учета глобальной картины резистентности при планировании политики антимикробной терапии более рационально опираться на данные, полученные в конкретной стране (региональные данные). В нашей стране существуют значительные территориальные вариации распространения резистентности к АМП. В связи с этим несомненна важность постоянного мониторирования регионального и локального уровня резистентности и распространенности резистентных штаммов с доведением его результатов до врачей различных специальностей [47].
Чувствительность к антимикробным препаратам основных возбудителей нозокомиального перитонита
Выделенные штаммы, идентифицированные в лаборатории НИИАХ СГМА, хранились в триптиказо-соевом бульоне с добавлением 30% глицерина в морозильной камере при температуре -70С.
Определение чувствительности микроорганизмов к АМП Чувствительность клинически значимых микроорганизмов к АМП определялась двумя методами: диско-диффузионным методом и методом серийных разведений в агаре в соответствии с рекомендациями МУК 4.2.1890-04 и рекомендациям Комитета по клиническим и лабораторным исследованиям США (CLSI 2007-2009).
"При тестировании микроорганизмов диско-диффузионным методом использовали среду Мюллера-Хинтон и диски с АМП (BioRAD, Франция). Первым этапом было приготовление бактериальной суспензии, соответствующей по плотности 0,5 по стандарту МакФарланда и содержащей примерно 1,5 х 10 КОЕ/мл. Полученная суспензия в течение 15 мин после приготовления инокулировалась на поверхность агара. Не позднее, чем через 15 мин после инокуляции на поверхность питательной среды наносились диски с АМП при помощи автоматического диспенсера. Расстояние от диска до края чашки и между дисками было не менее 15-20 мм (не более 6 дисков). Инкубация чашек проводилась в течение 18 -24 часов при температуре 35С в термостате (Binder, Германия). Через 24 часа после нанесения дисков осуществлялась оценка зон подавления роста вокруг дисков с АМП. Каждый штамм микроорганизмов тестировали дважды на каждой из серий агара Мюллера-Хинтон для оценки воспроизводимости результатов во времени.
Для определения чувствительности в исследование включались АМП, имеющие природную активность в отношении выделенных микроорганизмов и клинически подтвержденную эффективность при перитоните. Также при выборе АМП учитывались закономерности перекрестной резистентности микроорганизмов к различным представителям одной группы АМП. Для выявления БЛРС, МБЛ и MRSA использовались следующие фенотипические методы: выявление БЛРС методом «двойных дисков» с применением дисков с амоксициллином/клавуланатом (20/10 мкг), цефтазидимом (30 мкг) и цефотаксимом (30 мкг). Для штаммов Enterobacter spp. и M.morganii вместо цефотаксима использовались диски с цефепимом. Продукция БЛРС определялась при расширении зоны подавления роста между одним или несколькими дисками с цефалоспоринами и диском, содержащим клавулановую кислоту; метод «двойных дисков с ЭДТА» использовался для фенотипического скрининга МБЛ, так как основан на обнаружении синергизма между цефтазидимом, имипенемом, меропенемом и этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА) в отношении МБЛ-продуцирующих штаммов. Образование расширенной зоны подавления роста между диском с ЭДТА и хотя бы одним из дисков, содержащим бета-лактамные антибиотики, указывал на продукцию МБЛ у тестируемого микроорганизма. Комбинация из трех дисков (меропенем, имипенем и цефтазидим) использовалась для повышения чувствительности метода, поскольку некоторые штаммы могут проявлять синергизм только с каким-либо одним из антибиотиков; скрининг на агаре, содержащем 4% NaCl и 6 мкг/мл оксациллина. При появлении роста более чем 1 колонии штамм S.aureus расценивается как устойчивый к метициллину (оксациллину).
Определение значений МПК методом разведения в агаре и интерпретация результатов определения чувствительности
При определении чувствительности методом серийных разведений в агаре использовали агар Мюллера-Хинтон II (BBL, США). Агар готовили в соответствии с инструкциями производителя, разливали в чашки Петри на ровном горизонтальном столе. Расход агара на чашку Петри диаметром 90 мм составлял 20 мл, при этом толщина агара находилась в пределах рекомендуемых величин (4±0,5 мм). Для тестирования использовались химически чистые субстанции АМП. За МПК принимали первую наименьшую концентрацию АМП (из серии последовательных разведений), вызывавшую полное подавление видимого роста. Для интерпретации результатов определения чувствительности использовали критерии в соответствии со стандартами МУК 4.2.1890-04 и CLSI, 2007-9 г. (табл. 2,3).
При каждой постановке чувствительности параллельно проводился контроль роста культуры в среде без АМП, контроль чистоты суспензии микроорганизма, контроль качества с использованием соответствующих референтных штаммов, рекомендованных стандартами- МУК 4.2Л890-04 и CLSI, 2009 г.: для грамотрицательных нефёрментирующйх бактерий и представителей семейства Enterobacteriaceae - Е: coli АТСС 25922, Е. coli АТСС 35218, P. aeruginosa АТСС 27853; для S. aureus - S. aureus ATCC 29213; для E.faecalis ATCC 29212. Только при соответствии результатов тестирования данных контрольных штаммов контрольным диапазонам МПК полученные результаты определения, чувствительности исследованных микроорганизмов считались достоверными.
Независимый этический комитет СГМА одобрил данное исследование. Использованные в работе методы диагностики и лечения входят в перечень разрешенных для применения в клинической практике в соответствии со ст. 40 «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан» от 22 июля 1993 г. № 5487-1 приказа № 228 Министерства здравоохранения РФ от 1993 г. «Об утверждении положения . о клиническом лечебно-профилактическом учреждении» и этическим кодексом российского врача. Вся информация, полученная в ходе исследования, является конфиденциальной.
Для регистрации данных в процессе исследования была создана компьютерная база данных на основе пакета Microsoft Office Excel 2007, с помощью которой проводилась первичная оценка и анализ данных.
Информация из ИРК была внесена в базу данных с использованием двойного ввода. Была проведена визуальная и программная проверка.
Статистический анализ проводился в системе статистического анализа SAS (программный пакет SAS Institute, США, версия 8.02 для Windows ХР). Проверка количественных признаков на нормальность распределения осуществлялась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Проверка гипотезы о равенстве дисперсий проводилась с помощью критерия Левена. Описание количественных признаков представлено в виде среднего значения ± стандартное квадратическое отклонение, признаки, отличающиеся от нормального распределения представлены в виде медианы, 25%-ного и 75%-ного квартилей.
Описательная статистика была выполнена для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной: при анализе качественных показателей определялась частота и доля % от общего числа случаев, при анализе количественных показателей — среднее арифметическое, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение, медиана. Расчет проводился для каждой группы пациентов и для всех в целом.
Сравнение количественных признаков, удовлетворяющих условиям нормального распределения и равенству дисперсий, проводилось с помощью t-критерия Стьюдента. Для сравнения количественных признаков, не удовлетворяющих условиям нормального распределения или равенству дисперсий, использовался критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью критерия Хи-квадрат и точного двустороннего критерия Фишера.
Структура и чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей внебольничного перитонита
В связи с 100% чувствительностью анаэробов к основному антианаэробному антибиотику метронидазолу, определение чувствительности к другим препаратам не проводилась.
Таким образом, в группе пациентов с нозокомиальным перитонитом преобладали мужчины (67%) трудоспособного возраста (48,1± 15,2 года), впервые оперированные в среднем через 34,4±29,7 ч после поступления с патологией и травмой органов брюшной полости и наиболее часто по поводу острого панкреатита (56,5%). Длительность операционного периода в среднем составила 118,3±57,7 мин. Диагноз нозокомиального перитонита был подтвержден интраоперационно в среднем на 8,8±4,8 сутки (от 2 до 23 дней). Развитию нозокомиального перитонита способствовала сопутствующая патология: заболевания ССС (54%), ДС (24%), алкогольная болезнь (24%). Среди прочих осложнений, сопровождавших нозокомиальный перитонит, преобладали дыхательная недостаточность, множественные абсцессы брюшной полости, панкреанекроз, ПОН.
Длительность пребывания в ОРИТ в среднем составила 13,4±12,7 суток. Количество курсов интенсивной терапии в условиях ОРИТ было от 1 до 5, с частотой оперативных вмешательств, в среднем, 3+1. Преобладал распространенный перитонит (95,6%) с фибринозно-гнойным выпотом (59%).
На тяжесть течения заболевания и риск летального исхода существенное влияние оказывал возраст пациентов (р 0,001), сопутствующая патология сердесно-сосудистой системы и сахарный диабет, а также патология более двух систем организма (р 0,005), появление других осложнений, таких как ОРДС, ОКН, панкреанекроз, кровотечение (р 0,0001), а также число баллов по шкале APACHE II (р 0,0001).
Всего идентифицировано этиологически значимых 79 аэробных и 7 анаэробных микроорганизмов, в монокультуре - 32%, в ассоциациях - 68%. Преобладали Enterobacteriaceae spp. и ГОНБ, среди них E.coli, продуценты БЛРС - 69%, с низкой чувствительностью к ЦС III-IV, фторхинолонам и аминогликозидам - от 31,3 до 50%. Продуцентами БЛРС были 57% штаммов Klebsiella spp., также с низкой чувствительностью к ЦС III-IV и аминогликозидам - 42,9% и 57,1% соответственно.
Среди штаммов P.aeruginosa 42% были продуцентами МБ Л. Устойчивость к цефепиму наблюдалась у всех штаммов P.aeruginosa, а активность цефтазидима и ципрофлоксацина составила 41,7% и 33,4% соответственно. Штаммы P.aeruginosa и Acinetobacter spp. сохраняли чувствительность к имипенему в 25% и в 88,9% соответственно. - Среди выделенных штаммов S. aureus 80% были MRS А.
Высокую активность в отношении выделенных штаммов Enterococcus spp. сохранял только ванкомицин, остальные тестируемые АМП были не эффективны.
На тяжесть течения заболевания и риск летального исхода существенное влияние оказывало наличие у пациентов в структуре возбудителей полирезистентных штаммов микроорганизмов (БЛРС, МБЛ, MRSA) (р 0,04).
Эмпирическое назначение ФХ, АГ, ЦС и аминопенициллинов в стартовой терапии не эффективно в связи с высокой резистентностью к ним основных возбудителей нозокомиального перитонита. 2.4 Анализ антибактериальной терапии внебольничного перитонита (по степени тяжести)
В ходе исследования-был проведен анализ АБТ пациентов, поступивших в ОРИТ после проведения оперативного вмешательства. Первую группу составили 122 пациента: 84 - в КБСМП, 38 - в СОКБ. АБТ являлась обязательным компонентом интенсивной терапии ОИАИ и назначалась в 100% случаев.
В послеоперационном периоде в ОРИТ проводилась комплексная интенсивная терапия, состоявшая из инфузионной, антибактериальной терапии, гепаринотерапии и антиагрегантов, антиоксидантов. Осуществлялись форсированный диурез и парентеральное питание, симптомтическая терапия. Программа инфузионной терапии включала коллоиды (гидроксиэтилкрахмалы, препараты плазмы, альбумин), кристаллоиды (раствор Рингера, физиологический раствор) и 5% раствор глюкозы, в общем объеме из расчета 50-70 мл/кг/сутки с коррекцией на физиологические и патологические потери, степень интоксикации.
Эмпирической АБТ была представлена одним препаратом у 32 (26%) пациентов, комбинацией двух препаратов - у 54 (44%) и комбинацией трех - у 36 (30%). Всего в монотерапии и в комбинациях эмпирически антибиотики назначались 247 раз. Средняя продолжительность стартовой терапии составила 8,0±4,3 дня (от 1 до 20).
В подгруппе пациентов, с APACHE II 10 баллов- предпочтение отдавалось монотерапии и комбинации двух АМП - 35% и 42% соответственно. В подгруппе с APACHE II 10 баллов чаще применялись комбинации двух и трех АМП - 47% и 38% соответственно.
Наиболее часто препаратом выбора был один из ЦС III - 57 (23%), фторхинолоны былш назначены 42 (17%) пациентам, аминогликозиды - 40 (16,2%), нитроимидазолы (метронидазол) - 85 (34,5%). Реже применялись ЦС I и IV - 10 (4%) и 1 (0,4%), карбапенемы - 9 (3,7%). Самыми часто назначаемыми препаратами были цефтриаксон - 47 (19%) пациентам, ципрофлоксацин - 33 (13,4%), амикацин - 33 (13,4%) и метронидазол - 85 (34,5%) пациентам. При этом в СОКБ также часто назначались моксифлоксацин у 17% (9/53) и эртапенем - у 15% (8/53) пациентов, что было связано с проведением клинических испытаний этих препаратов (табл. 36).
Чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей нозокомиального перитонита
При внебольничных перитонитах отмечена прямая корреляция тяжести состояния со структурой возбудителей (доля Enterobacteriaceae, штаммов продуцентов БЛРС, неферментирующих грамотрицательных бактерий), с сопутствующей патологией, с ранними послеоперационными осложнениями, со сроками проведения оперативного вмешательства (р 0,0001).
В целом при внебольничных перитонитах была отмечена высокая чувствительность in vitro микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae к ЦС III—IV, аминогликозидам, ципрофлоксацину и карбапенемам. Однако в подгруппе пациентов с APACHE II 10 активность ципрофлоксацина, ЦС III-IV и аминогликозидов была заметно ниже и составила в среднем 66%, что было обусловлено выделением штаммов, продуцентов БЛРС. В подгруппе пациентов с APACHE II 10 активность АМП в отношении неферментирующих грамотрицательных возбудителей была сравнима с полученными результатами при нозокомиальном перитоните и обусловлена частотой встречаемости A.baumannii и выделением штаммов P.aeruginosa продуцентов МБ Л.
У пациентов с нозокомиальными перитонитами самыми частыми также были микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae — 35,3% от общего числа выделенных штаммов. При этом отмечалась очень высокая частота выделения продуцентов БЛРС. Из 16 выделенных штаммов E.coli 11 были продуцентами БЛРС. Из 7 штаммов K.oxytoca и К. pneumoniae 4 также продуцировали БЛРС. Несколько реже встречались неферментирующие грамотрицательные бактерии P.aeruginosa, S. maltophilia, A.baumannii — 28%. Из 12 выделенных штаммов P.aeruginosa - 5 являлись продуцентами МБ Л. Отмечена высокая частота выделения Enterococcus spp. - 21,5%. Доля S.aureus составила 12,6%.
В сравнении с пациентами с внебольничным перитонитом, всего лишь у трех пациентов наблюдалось выделение значимой анаэробной микрофлоры.
При нозокомиальном перитоните только карбапенемы были высоко активны in vitro в отношении к Enterobacteriaceae. Отмечена достаточно высокая активность ципрофлоксацина в отношении Klebsiella spp. Чувствительность к ЦС III—IV, аминогликозидам была отмечена в 35% и 50% соответственно, что было обусловлено выделением у этих пациентов продуцентов БЛРС.
Активностью в отношении Acinetobacter spp. обладали лишь карбапенемы. Крайне неблагоприятная ситуация наблюдается в отношении штаммов P.aeruginosa: чувствительность к цефтазидиму сохраняли 41,7% выделенных штаммов, к ципрофлоксацину - 40%. Чувствительность к имипенему сохраняли 25% штаммов.
Из 10 выделенных штаммов S. aureus 8 были резистентны к метициллину, все они были чувствительны к ванкомицину. Штаммы Enterococcus spp. были высоко чувствительны к ванкомицину, активность аминопенициллинов варьировала от 50% до 85%.
Анализ стартовой антибактериальной терапии продемонстрировал, что в обеих группах пациентов наиболее часто назначались ЦС III, фторхинолоны, аминогликозиды и метронидазол.
При внебольничных перитонитах 4% пациентов в качестве стартового препарата был назначен цефазолин, а также были случаи применения ампициллина. Карбапенемы были назначены 3,7% пациентов. Положительным фактом следует считать назначение карбапенемов пациентам с нозокомиальными перитонитами - 9,3%.
Существенной разницы в выборе АМП для эмпирической АБТ внебольничного перитонита в подгруппах пациентов с тяжестью состояния по шкале APACHE II и 10 баллов, как и при терапии нозокомиального перитонита, не наблюдалось, несмотря на явные различия в структуре и спектре чувствительности выделенных штаммов.
Назначенная антибактериальная терапия у пациентов с внебольничным перитонитом, входящих в подгруппу по тяжести состояния 10 баллов приводила к выздоровлению, то есть была эффективной у 72,5% (50/69) пациентов. Стартовая АБТ в подгруппе пациентов с APACHE II 10 баллов была эффективной у 36% (19/53) пациентов (р 0,005). Более высокая летальность в группе пациентов с тяжелым течением внебольничного перитонита, наряду с другими факторами риска (например возраст, нозология), возможно могла быть обусловлена недооценкой состояния и неадекватной эмпирической стартовой терапией, не включающей карбапенемы, при наличии в структуре возбудителей штаммов, продуцирующих БИРС.
Назначенная эмпирическая терапия лишь у б (13%) пациентов с нозокомиальным перитонитом была эффективна и приводила к выздоровлению, четверым из них был проведен один курс АБТ.
Смена АМП проводилась 37,7% (46/122) пациентов с внебольничным перитонитом в среднем на 8,1±4,3 день: пациентам с APACHE II 10 баллов повторный курс АБТ назначался в 32% (22/69) случаев, в другой подгруппе — в 45,2% (24/53). Повторная АБТ у 37% (17/46) назначалась после получения результатов микробиологического исследования.
У 91% (40/46) пациентов с нозокомиальным перитонитом проводилась смена АМП в среднем на 10,3±6,9 сутки. Повторный курс АБТ назначался эмпирически у 32,5% (13/40), у 67,5% (27/40) пациентов назначение терапии происходило после получения результатов бактериологических посевов.
В результате проведенного исследования выявлено, что при внебольничных перитонитах выбор эмпирической стартовой терапии должен основываться на степени тяжести состояния пациентов. При APACHE II 10 она должна включать АМП с активностью в отношении продуцентов БЛРС. Наиболее эффективными препаратами при нозокомиальных перитонитах являются карбапенемы. ЦС III-IV в комбинации с АМП с антианаэробной активностью в условиях исследованных стационаров не являются препаратами выбора. В связи с изменением уровня чувствительности нозокомиальных штаммов P.aeruginosa к карбапенемам выбор представителей данной группы, для стартовой терапии должен быть основан на локальных данных резистентности и подтвержден микробиологическим результатом. Микробиологическое исследование интраоперационного материала должно быть обязательным методом исследования у пациентов с внебольничным перитонитом с APACHE II 10 баллов и нозокомиальным перитонитом.
