Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления об инфекционно- воспалительных заболеваниях органов мочевыводящеи системы и их лечении (обзор литературы) 9
1.1.1. Инфекции мочевыводящих путей: актуальность проблемы 9
1.1.2. Распространенность и факторы риска развития ИМП, осложнения 11
1.1.3. Основные причинно-значимые этиологические факторы развития инфекций мочевы водящих путей 13
1.2. Современные подходы к лечению инфекционных заболеваний органов мочевыводящей системы 19
1.2.1. Характеристика отдельных групп антимикробных средств и возможности их применения при ИМП 20
1.3. Выбор антимикробного средства при ИМП 26
1.4. Современные подходы к стандартизации и оптимизации терапии ИМП 28
1.4.1. Режимы терапии в амбулаторных условиях 28
1.4.2. Режимы терапии в условиях стационара 30
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 33
2.1. Общая схема исследования 33
2.2. Анализ использования антибактериальных средств при лечении ИМП в стационаре 35
2.3. Общая характеристика групп пациентов 36
2.4. Ретроспективный анализ данных бактериологического обследования больных в ЛПУ г. Ставрополя 37
2.5. Проспективное исследование эффективности внедрения стандартов аитибиотикотерапии ИМП 38
2.6. Клинико-экономический анализ 39
2.7. Методы статистической обработки данных 41
ГЛАВА 3. Сложившаяся практика применения антибактериальных средств при терапии имп и ее соответствие данным микробиологического мониторинга 42
3.1. Ретроспективный анализ особенностей течения ИМП у больных, проходивших лечение в стационарах 42
3.2.1. Антибактериальная терапия ИМП поданным ЛПУ г. Ставрополя 48
3.2.2. Антибактериальная терапия ИМП по данным БСМП г. Ростова-на-Дону 53
3.2.3. Антибактериальная терапия ИМП по данным терапевтического отделения стационара в г. Пятигорске 57
3.2.4. Антибактериальная терапия ИМП по данным городской больницы г. Ессентуки 61
3.2.5. Антибактериальная терапия ИМП по данным республиканской больницы г. Владикавказа 64
3.3. Ретроспективный анализ структуры возбудителей инфекций мочевых путей у больных стационаров .67
3.4. Оценка результатов микробиологического обследования больных 72
ГЛАВА 4. Микробиологическое исследование региональных особенностей состава патогенов при имп и их чувствительности к противомикробным средствам (эпидемиологическое исследование 2001-2005 г.г.) 79
4.1. Ретроспективный анализ структуры микрофлоры мочи при ИМП 79
4.2. Оценка чувствительности патогенных микроорганизмов, выделенных из мочи, у больных с ИМП 83
ГЛАВА 5. Преимущество стандартных подходов к диагностике и антибактериальной терапии имп 88
5.1. Проспективное исследование эффективности внедрения стандартизированной антибиотикотерапии и бактериологической диагностики в городской больнице г. Пятигорска 88
5.2. Фармакоэкономическая оценка лечения ИМП в стационарах 91
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 101
Заключение по
Выводы 112
Практические рекомендации из
Литература 114
Приложение 127
- Основные причинно-значимые этиологические факторы развития инфекций мочевы водящих путей
- Проспективное исследование эффективности внедрения стандартов аитибиотикотерапии ИМП
- Антибактериальная терапия ИМП по данным терапевтического отделения стационара в г. Пятигорске
- Оценка чувствительности патогенных микроорганизмов, выделенных из мочи, у больных с ИМП
Основные причинно-значимые этиологические факторы развития инфекций мочевы водящих путей
Более 95% ИМП вызываются одним микроорганизмом. Наиболее частыми возбудителями являются грамотридательные энтеробактерии, главным образом Escherichia col і, вторым по частоте встречается Staphylococcus saprophyticus, который чаще выделяется у молодых женщин. Значительно реже ИМП вызывают Klebsiella pneumonia и (Harris R.E., at al., 1982; Страчунский Л.С., 2000; Echols R.M. e.a., 1999). Из других фер ментирующих грамотридательных аэробных бактерий чаще всего обнару живаются Klebsiella охуїоса, Serratla spp., Citrohacter spp., Enterobacter spp., Proteus spp., реже неферментирующие бактерии (Pseudomonas aerugenoseae, Acinetohacter spp.) (Lachs M.S. e.a., 1992). Частота стафилококковой и стрептококковой инфекций, по зарубежным и отечественным данным, на порядок ниже. По данным проведенного в 1999 году в Британии многоцентрового исследования (12 лабораторных центров в различных областях), большинство культур, выделенных у больных ИМП, представлено Escherichia coli или «колиформными бактериями» - (65,1% и 23,4% соответ 14 стаєнно), Proteus spp., Morganella spp. (4,6%), Pseudomonas spp. (1,8%), на долю остальных микроорганизмов (энтерококки, стрептококки группы А, коагулаэоотрицательные стафилококки и Staphylococcus aureus приходилось не более 5%. При дальнейшем типировании было определено, что 98,9%о культур чувствительны к норфлоксацину и ципрофлоксацину, 95,7% - к ко-амоксиклаву, 86,8% - к нитрофурантоину, 77,4% - к цефалексину, 75,6% - к триметаприму, 75,6%- к цефрадину и 51,7% - к амоксициллину. (Barrett S.P.,e.a., 1999).
По данным проведенного в России в 1998 многоцентрового исследования в 80% случаев острый цистит вызывается Escherichia coli, в 8,2% -Proteus vulgaris, в 3,7% - Klebsiella pneumonia, в 3% - Staphylococcus saprophytics, в 2,2% - другими энтеробактериями и в 0,7% - Pseudomonas aeruginosa. (Страчунский Л.С., 2000).
Выявление вышеуказанных возбудителей справедливо для внеболь-ничных ИМП. Микробный пейзаж урологических стационаров (по данным НИИ урологии) характеризуется преобладанием условно-патогенных штаммов микроорганизмов - Pseudomonas aeruginosa (32-40%), Escherichia coir (12-13,5%o), Enterobacter spp., (7-12%), Proteus spp., (1 1,9-13%), Serratia spp, (3,4-5,4%o), Staphylococcus spp., (12-13%) и Entrrococcm faecal is (4,5-8,5%). На основании проведенных исследований установлена низкая чувствительность микрофлоры к ампициллину, гентамицину, карбенициллину и азло-циллину (Деревянко И.И. и соавт., 2001).
Этиология циститов может несколько отличаться среди социальных групп населения (G.T.Bales, G.S.Gerber, 2000), однако имеет общие черты. По существу, мочеиспускательный канал колонизируется гастроинтести-нальной микрофлорой, проникающей далее в мочевой пузырь и способствующей развитию клинических проявлений (Reeves D.S., 1994). Starney с соавторами (1973) показали, что у 25 % женщин обнаруживаются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp.) во влагалище и передней части мочеиспускательного канала. Микробиологи 15 ческий спектр неосложнённой ИМП в большинстве стран постоянен: примерно 80-85% выделенных штаммов составляют Escherichia coli, 5-10% Staphylococcus saprophyticus, реже - Klebsiella pneumonia и Proteus (Harris R.E., e.a., 1982). Уролатогенные штаммы Escherichia coli обычно представляют селектированные клоны из микрофлоры фекалий, обладающей каким-либо дополнительными факторами вирулентности, способствующими повышению адгезии к эпителиальным клеткам, в частности к микроворсинкам эпителия различных типов фимбрий (Набер К.Г-, 1999).
Большинство бактерий, населяющих мочеполовой тракт, механически вымываются до того, как может развиться инфекция, но некоторые микроорганизмы обладают выраженными адгезивными свойствами к уроэпителию (McNeeiey S. G., 1988). Сродство к эпителию свойственно бактериям, позволяющее им адгезироваться на поверхности уроэпителия специальными нитями (пили) так, что затем микроорганизм фиксируется при недостаче уромукоида или гликопротеина к рецепторам уроэпителиальных клеток (Чернавин А. Ю., 2003).
Примерно 80-90% рецидивов инфекций скорее являются реинфекцией микрофлоры промежности, чем рецидивом первичного процесса. В последнее время появились данные о том, что у женщин с рецидивирующими ИМП чаще отсутствует выработка некоторых групп антигенов крови. (Funfstuk R. 2001). Эпителий слизистых оболочек уретры и вагины у этих женщин обладают более высокой адгезивной способностью по отношению к Escherichia coli (Набер К.Г.7 1999).
Проспективное исследование эффективности внедрения стандартов аитибиотикотерапии ИМП
Для выяснения результативности внедрения в реальную клиническую практику стандартных подходов к микробиологической диагностике у больных ИМП и проведению антибиотикотерапии с адекватным эмпирическим выбором противомикробных средств «стартовой» терапии и своевременной сменой препаратов, при их недостаточной эффективности, на основе данных бактериологических анализов у конкретных больных, было выполнено проспективное исследование. В непрофильном отделении городской больницы г.Пятигорска обследовали 74 больных с ИМП. Было организовано выполнение микробиологического обследования пациентов (согласно рекомендациям стандартов NCCLS-99). При этом, в случае недоста 39 точной эффективности, антибактериальная терапия корректировалась через 2-3 суток с учетом данных микробиологического анализа, поскольку результаты микробиологического исследования представлялись в течение 48 часов.
Оценивали длительность госпитализации, результаты обследования при поступлении и их изменение в ходе лечения (общий анализ крови, общий анализ мочи, данные бактериологического обследования и др.). Анализировали частоту назначение конкретных антибактериальных препаратов, длительность их применения, смену антибиотиков. Определяли эффективность проведенной терапии, которую организовывали в соответствии с данными о чувствительности микрофлоры к противомикробным средствам. При этом опирались на клинические и лабораторные данные, в частности, на результатов анализа мочи (количество лейкоцитов и др.);
Оценивали затраты на лечение больных ИМП как в ретроспективном (БСМП г.Ростова-на-Дону и городская больница г.Ставрополя), так и в проспективном исследовании (городская больница г.Пятигорска). При этом клинико-экономическое исследование проводилось несколькими способами. Во-первых, рассчитывали затраты ориентируясь на средний койко-день, который определяли для каждого из стационаров, как при ретроспективном, так и при проспективном исследованиях. Стоимость одного койко-дня определялась согласно тарифам ФОМС для урологических отделений.
На следующем этапе клинико-экономического анализа рассчитывали «стоимость болезни», определяя сумму всех прямых затрат . Для сравнения также были выбраны урологические отделения БСМП г. Ростова-на-Дону и городской больницы г. Ставрополя (по данным ретроспективного анализа) и терапевтическое отделение больницы г. Пятигорска (проспективное исследование). Определяли эффективность терапии и затраты на ее проведение в зависимости от выбора «стартового» антибиотика и после 40 дующих замен его на другие противомикробные средства. Учитывали также различные комбинации нескольких противомикробных средств.
При лечении больных ИМП при ретроспективном и проспективном исследовании предполагалось выполнение одинакового набора лаборатор-но-диагностических процедур. Поэтому в качестве прямых затрат учитывались проведенные в ЖГУ койко-дии, затраты на противомикробные средства, стоимость введения парентерально назначаемых препаратов. За основу взяты тарифы стоимости койко-дня (без медикаментов и расходных материалов на проведение фармакотерапии) ФОМС по Ставропольскому краю. В расчетах использованы также оптовые цены на антибактериальные средства, шприцы, одноразовые системы по прайсу «ЦВ Протек-39» на ЮЛ2.2005 года. Показатель «стоимость заболевания» определялся в рублях и рассчитывался как затраты на лечение одного больного. При этом определяли «стоимость заболевания» для групп пациентов, получающих конкретные «стартовые» антибактериальные препарат или их комбинации.
Анализ «затраты-эффективность» применялся к результатам оценки исследования эффективности различных схем антибиотикотерапии больных с ИМП в условиях стационара. Прямые немедицинские и непрямые затраты в расчет не принимались. Затраты на проведение бактериологического исследования учитывались. Однако в целом различия в прямых затратах выражались в основном в сумме средств, затраченных на необходимое кoличecfвo лекарственных препаратов и расходных материалов для их введения. При проведении этого клинико-экономического анализа для каждой схемы антибиотикотерапии рассчитывалось соотношение «затраты-эффективность» по формуле: СЕА= (DC + 1С)/ Ef, Где СЕА - соотношение «затраты-эффективность» (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности), 1С (indirect cost) - непрямые затраты, DC (direct cost) - прямые затраты, Ef (effectivness) — эффективность лечения. Более приемлемым с экономической точки зрения является тот препарат, который характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности (М.В.Авксентьева и соавт., 2000; 2002).
Антибактериальная терапия ИМП по данным терапевтического отделения стационара в г. Пятигорске
Выбор противомикробного препарата при ИМП в городской больнице № 2 г. Пятигорска проводился эмпирически, поскольку отсутствовало микробиологическое исследование у данной категории больных.
Наиболее часто для лечения ИМП использовались аминопеницилли-ны - 44/64 (68,75% пациентов). Из них на долю ингибиторзащищенных пе-нициллинов приходится 18,2%. Второй по частоте применения группой были хинолоны - 26/64 (40,6%). На третьем месте по встречаемости в историях болезни стоят фторхинолоны - 19/64 (19,9%). Цефалоспорины были назначены 17,2% пациентов. На долю аминогликозидов приходится 6,25% всех назначений, метронидазола - 4,7%.
Другие антимикробные средства (ко-тримаксозол, фурадонин, нитро-ксолин) назначались в единичных случаях. Сводные данные по структуре и частоте назначений антибактериальных препаратов у больных с ИМП, находившихся на лечении в городской больнице № 2 г. Пятигорска представлены на рисунках 8 и 9.
В структуре назначений антимикробных средств преобладают амияопенициллины (48,4%), хинолоны (40,6%) и фторхинолоны (29,7%). На долю цефалоспоринов приходится 17,2%, ингибиторзащищенных пенициллинов - 9,4% всех назначений. Несмотря на то, что фторхинолоны занимают 3 место по частоте назначений (также как в вышеуказанных городах), они использовался лишь в 1/3 случаев, тогда как в гг. Ростове и Ставрополе они применялись более чем у половины больных. Рисунок 9 Структура назначения отдельных антимикробных средств, наиболее часто применявшихся при лечении инфекций моче&ыводящих путей
Выбор антибактериальных препаратов практически не отличается от структуры назначений - аминопенициллины, представленные ампициллином и амоксициллином занимают ведущее место, на втором месте- хинолоны, в частности, палин, из фторхинолонов врачи чаще всего выбирают ципрофлоксацин. Цефалоспорины I поколения и ингибиторзащищенные пенициллины используются примерно с одинаковой частотой, в единичных случаях отмечается назначение нитрофуранов, ко-тримоксазола, а также гентамицина, который находится на 8 месте в перечне выбранных антимикробных препаратов (рис. 9).
При анализе длительности антибактериальной терапии выявлено, что в 90,6% случаев она составляла более 10 суток, независимо от формы ИМП, наличия или отсутствия осложнений. Короткие курсы терапии отмечены у 1 больного (1,6%), средняя продолжительность лечения антимикробными препаратами наблюдалась у 5 больных (7,8%). Максимальный по длитель 60 ности курс лечения составил 29 суток, за которые пациент с осложненной ИМП получил 2 антибактериальных препарата - ампициллин в течение 14 дней, и ципрофлоксацин в течение 15 дней. Оценить эффективность проводимого лечения не представляется возможным, поскольку отсутствуют лабораторные методы контроля.
В большинстве случаев при лечении ИМП антибиотики назначались внутрь - 50,9% случаев. При осложненных ИМП использовалось преимущественно парентеральное введение препаратов (74,2%), из которых внутривенный способ назначения антибиотиков использовался у 3,1% больных.
В среднем при ИМП пациенты принимали 1,65 антимикробных средства на курс лечения. Монотерапия применялась у 28/64 больных (43,8%), в основном при лечении неосложненных форм ИМП. Более чем в половине назначений антимикробные средства комбинировались (рис. 10).
Наиболее часто применялись комбинации пенициллины и хинолоны -44,4%, и аминопенициллины/ингибиторзащищенные пенициллины + фтор-хинолоны - 21,9%, аминопенициллины + фторхинолоны - 14,8%, цефалос-порины + хинолоны - 11,1% случаев. Кроме того, использовались комбинации: фторхинолоны + аминогликозиды, хинолоны + фторхинолоны, це-фалоспорины + метронидазол.
Антибиотикотерапия была эффективной у 79,1% больных. Неэффективной оказалась терапия у 17,8% больных. В 3,1% случаев отсутствовал лабораторный контроль эффективности терапии.
Микробиологическое исследование при ИМП в городской больнице г. Ессентуки не проводилось, поэтому выбор противомикробного препарата проводился эмпирически.
Наиболее часто для лечения ИМП использовались пенициллины -30/51 (58,82% пациентов), среди которых преобладали аминопенициллины. Встречались единичные назначения ампиокса и канамицина. Второй по частоте применения группой были хинолоны - 28/51 (54,9%). На третьем месте по частоте использования стоят аминогликозиды - 21/51 (41,18%). Необходимо отметить, что гентамицин в качестве монотерапии применялся у 3 пациентов, в остальных случаях имела место комбинация его с пени-циллинами. Не совсем понятен смысл назначения макролидов, поскольку они не воздействуют на причинно-значимые микроорганизмы при ИМП (рис.12). Обращает на себя внимание ограниченный выбор антимикробных препаратов, который представлен четырьмя основными группами: аминопенициллинами, хинолонами, аминогликозидами и макролидами. Следует отметить, что последние три группы не являются препаратами выбора в терапии ИМП в силу клинико-фармакологических особенностей (макролиды не действуют на основные причинно-значимые патогены, хинолоны не создают терапевтических концентраций в крови, а аминогликозиды не показаны при эмпирической терапии неосложненных форм вследствие их высокой токсичности).
Оценка чувствительности патогенных микроорганизмов, выделенных из мочи, у больных с ИМП
Изучение чувствительности возбудителей инфекций мочевыделительного тракта выявило невысокий уровень резистентности к противомикроб-ным средствам основных патогенов в амбулаторной практике (таблица 12). Как при неосложненных, так и при осложненных инфекциях мочевыводя-щих путей у пациентов выделяются возбудители семейства энтеробактерий, энтерококки и стафилококки высокочувствительные к фторхинолонам, амоксициллину и ко-амоксиклаву.
Обращает на себя внимание низкая резистентность микроорганизмов к нитрофуранам, что дает возможным рекомендовать нитрофурантоин (фура-донин) беременным.
В стационарах лечение внебольничных форм инфекций мочевы-водящего тракта можно проводить эффективно только на основании анти-биотикограммы, полученной после бактериологического исследования мочи, поскольку практически нет препаратов, которые эмпирически способны перекрыть весь спектр возможных возбудителей (таблица 13).
Исключение может составлять только ципрофлоксацин, который проявляет высокую активность в отношении основных возбудителей инфекционного процесса.
Лечение внутрибольничных ИМП остается серьезной проблемой в г.Ставрополе. Стандартные подходы к выбору антибиотиков в ОРИТ стационаров необходимо формировать и пересматривать при проведении постоянного бактериологического мониторинга возбудителей нозокомиаль-ных инфекций и их резистентности к широкому спектру противомикробных средств (таблица 14).
Частое выделение энтерококков (более 20%) должно предусматривать использование комбинаций с ципрофлоксацином, ко-амоксиклавом или тиенамом. Преобладание в структуре возбудителей внутрнбольиичных инфекций у пациентов с уретральным катетером стафилококков, резистентных к бета-лактамным антибиотикам, предполагает добавление к терапии амика-цика или ванкомицина.
При анализе чувствительности основных патогенов при ИМП, необходимо принять во внимание изменение уровня резистентности микроорганизмов на протяжении определенного отрезка времени. Было проведено исследование уровня чувствительности микроорганизмов в начале исследования (2001 год) и на завершающем этапе работы (2005 г). Сравнительные данные представлены в таблице 16.
Таким образом, эмпирическое лечение инфекций мочевыводящего тракта наиболее рационально начинать с аминопенициллиноз, как в поликлиниках, так и стационарах. Причем в амбулаторной практике возможно назна 87 чение амоксициллина, если больной не принимал противомикробных средств до обращения к врачу. В условиях стационара резонно применение защищенных аминопенициллинов - ко-амоксиклава. Фторхинолоны также можно рассматривать как препараты выбора, поскольку в спектр их активности входят все возбудители, как вне-, так и внутрибольничных инфекций.
Обострения хронического процесса наиболее рационально эмпирически лечить ко-амоксиклавом, как в поликлиниках, так и стационарах. В профильных отделениях городских больниц возможно назначение в качестве эмпирической терапии цефалоспоринов II и III поколений (цефуроксим, цефотаксим) с обязательным проведением бактериологического исследования мочи. Фторхинолоны, цефепим, имипенем необходимо рассматривать как препараты резерва в стационаре, назначаемые при получении антибио-тикограммы.
Таким образом, в ОРИТ г.Ставрополя лечение возможно начинать с цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефоперазон) с обязательной бактериологической диагностикой мочи.
Больным с установленным уретральным катетером необходимо его удаление с обязательным проведением эмпирической антибиотикотерапии. В качестве препарата выбора может рассматриваться ко-амоксиклав, однако, учитывая возможность присутствия в качестве возбудителя MRSE, лечение можно проводить ципрофлоксацином в комбинации с амикацином или ванкомицином.
![Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4608/200670.png "Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс] Шевелев Алексей Николаевич")
