Содержание к диссертации
Введение
1. Существующие подходы к выбору лекарственных препаратов в клинической практике 26
1.1. Практические рекомендации 27
1.2. Походы к разработке рекомендаций по выбору препаратов. Разновидности рекомендаций 29
1.3. Проблемы внедрения рекомендаций в клиническую практику 31
1.4. Уровни доказательств 32
1.5. Существующие рекомендации по выбору антибиотикотерапии при амбулаторных ИМП
2. Систематическикие обзоры и метаанализы - способ повысить качество и объективность фармакотерапии 40
2.1. Систематические обзоры 40
2.2. Метаанализ 41
2.3. Преимущества и практическая ценность использования метаанализа 42
2.4. Основные этапы создания метаанализа 43
2.5. Систематические обзоры и метаанализы по антибиотикотерапии амбулаторных ИМП 44
3. Клинические особенности амбулаторных ИМП 50
3.1. Классификация ИМП 50
3.2. Острый цистит 60
3.3. Пиелонефрит 61
3.4. Хронический пиелонефрит 64
3.5. Распространенность и факторы риска развития ИМП64
3.6. ИМП у беременных 67
4. Этиология и антибиотикорезистентность -определяющие факторы при эмпирическом выборе антибактериальной терапии 71
4.1. Определения 71
4.2. Факторы формирования антибиотикорезистентности 72
4.3. Влияние данных по антибиотикорезистентности на антимикробную терапию ИМП 73
4.4. Особенности антибиотикорезистентности основных возбудителей НИМП 75
4.5. Резистентность ИМП у беременных 76
5. Антибиотикотерапия ИМП 78
5.1. Критерии выбора антибиотика при ИМП 78
5.2. Особенности антибиотикотерапии отдельных форм амбулаторных ИМП 80
5.3. Особенности ИМП у беременных 83
6. Характеристика антимикробных препаратов, применяемых для терапии ИМП 89
6.1. р-лактамы 89
6.2. Нитрофураны 93
6.3. Нитроксолин 95
6.4. Сульфаниламиды 96
6.5. Фосфомицин 98
6.6. Нефторированные хинолоны, фторхинолоны 99
7. Фармакоэпидемиологические исследования - эффективный метод оценки выбора фармакотерапии 104
7.1. Фармакоэпидемиология как новая научная дисциплина 104
7.2. Предпосылки возникновения фармакоэпидемиологии105
7.3. Цель и задачи фармакоэпидемиологии 108
7.4. Основные понятия и методы фармакоэпидемиологических исследований 110
2. Собственные исследования 118
2. Материалы и методы 118
1. Дизайн клинических исследований 121
1.1. Дизайн исследований UTIAP-1 и UTIAP-2 121
1.2. Дизайн исследования АРИМБ 122
1.3. Материал для исследования 123
2 Регистрация,хранение и анализ данных 127
2. Характеристика пациентов с имп: общие и демографические данные 128
2.1. Характеристика пациентов с НИМП 128
2.2. Характеристика пациентов с ОИМП 128
2.3. Характеристика беременных с амбулаторными ИМП 129
3. Микробиологические методы 131
3.1. Изучение чувствительности микроорганизмов 131
4. Процедуры систематического обзора и метаанализа 135
4.1. Критерии включения исследований в систематический обзор 135
4.2. Поиск релевантных исследований 140
4.3. Методика составления систематического обзора 141
4.4. Критическая оценка исследований (оценка качества) 141
4.5. Извлечение данных 143
4.6. Статистический анализ 145
5. Проспективный анализ фармакотерапии амбулаторных ИМП 150
5.1. Описание исследования 150
5.2. Вввод и обработка данных 151
3. Характеристика амбулаторных имп в россии: нозологические формы, основные возбудители, антибиотикорезистентность 153
1. Характерстика нимп 153
1.1. Структура нозологических форм НИМП 153
1.2. Характеристика основных возбудителей НИМП 154
1.3. Антибиотикорезистентнсоть возбудителей амбулаторных НИМП 159
2. Характерстика ОИМП 179
2.1. Структура нозологических форм ОИМП 17 9
2.2. Характеристика факторов осложняющих амбулаторные ИМП 180
2.3. Характеристика основных возбудителей ОИМП 180
2.4. Антибиотикорезистентнсоть возбудителей ОИМП 185
3. Характерстика имп у беременных женщин 200
3.1. Структура нозологических форм ИМП у беременных женщин 200
3.2. Структура возбудителей амбулаторных ИМП у беременных женщин 201
3.3. Антибиотикорезистентность возбудителей ИМП у беременных 203
4. Сравнение различных форм амбулаторных ИМП 222
4.1. Сравнение осложненных и неосложненных ИМП 222
4.2. Сравнение НИМП и ИМП у беременных 227
4. Систематический обзор и метаанализ эффективности и безопасности фторхинолонов при остром неосложненном цистите 231
1. Поиск релевантных исследований для включения в систематический обзор 231
1.1. Характеристика этапов оценки исследований 231
1.2. Распределение иследований вошедших в систематический обзор по различным библиографическим источникам 235
1.3. Ручной поиск РКИ в отечественных специализированных медицинских журналах 240
1.4. Качество индексирования отечественных публикаций по антимикробной химиотерапии в базе данных MEDLINE 242
2. Характеристика включенных и исключенных из систематического обзора исследований 246
2.1. Краткое описание включенных исследований 246
2.2. Оценка качества включенных исследований 265
2.3. Стандартизация исходов различных исследований 270
2.4. Характеристика исключенных исследований 274
3. Систематический обзор «эффективность и безопасность фторхинолонов при остром неосложненом цистите» 277
3.1. Сравнение эффективности и безопасности фторхинолонов при остром неосложненном цистите277
4. Метаанализ «эффективность и безопасность различных по длительности курсов фторхинолонов при остром неосложненном цистите» 304
4.1. Метаанализ эффективности и безопасности 3-дневных курсов фторхинолонов в сравнении с терапией одной дозой при остром неосложненном цистите 304
4.2. Безопасность 3-дневных курсов и однократного приема фторхинолона при ОНЦ 312
4.3. Метаанализ эффективности и безопасности 3-дневных курсов фторхинолонов в сравнении с 7-дневными при остром неосложненном цистите 316
5. Выбор антимикробных препаратов при амбулаторных имп 333
1. Разработка алгоритма выбора антимикробных препаратов при амбулаторных имп 333
2. Фармакоэпидемиологическое исследование антимикробных препаратов назначаемых при неосложненных имп 341
3. Фармакоэпидемиологическое исследование антимикробных препаратов назначаемых при осложненных имп 343
4. Фармакоэпидемиологическое исследование антимикробных препаратов назначаемых при имп (бессимптомная бактериурия и острый цистит)у беременных 344
4.1. Выбор антимикробных препаратов при терапии амбулаторных ИМП (острого цистита и бессимптомной бактериурии) у беременных 345
Заключение 350
Выводы 368
- Походы к разработке рекомендаций по выбору препаратов. Разновидности рекомендаций
- Клинические особенности амбулаторных ИМП
- Определения
- Нефторированные хинолоны, фторхинолоны
Введение к работе
Актуальность проблемы рационального выбора антимикробных препаратов при амбулаторных инфекциях мочевыводящих путей (ИМП) обусловлена двумя основными моментами. С одной стороны ИМП относятся к одним из самых частых инфекций в амбулаторной практике, с другой стороны, основу терапии ИМП составляют антибактериальные препараты, которым присущ целый ряд уникальных особенностей, затрудняющих их рациональный выбор.
Пациенты с инфекциями мочевыводящих путей обуславливают значительную часть посещений в практике урологов, участковых терапевтов, акушер-гинекологов и др.
Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100000 населения [11]. Наиболее частым заболеванием является острый цистит (ОЦ), острый пиелонефрит (ОП) и хронический пиелонефрит (ХП). Например, данные о распространении цистита по России [11] указывают на то, что его частота достаточно высока и может составлять от 2 6 до 36 миллионов случаев заболеваний в год.
На сегодняшний день мы не имеем достаточно данных для оценки экономических потерь обусловленных ИМП в России. В то же время установлено, что ежегодно в США для лечения ОЦ у молодых женщин затрачивается около 1 млрд. долларов. Прямые затраты на один эпизод ОЦ составляют от $40 до $80 на пациента [240].
Однако значение ИМП обусловлено не столько экономическими, сколько медицинскими и социальными факторами. Это определяется тем, что заболевание возникает внезапно, преимущественно у здоровых трудоспособных женщин. Учитывая, что ИМП всегда сопровождается клиническими симптомами, часто носящими выраженный характер, у пациентов происходит снижение качества жизни [11]. Установлено, что в среднем, при каждом эпизоде ОЦ клинические симптомы сохраняются в течение 6-7 дней, снижение активности в течение 2-3 дней, невозможность посещать учебные заведения и работу в течение 1-2 дней [169] . Если ОЦ, как правило, заканчивается выздоровлением, вызывая снижение качества жизни в течение некоторого времени, то острый пиелонефрит является серьезным заболеванием, которое нередко требует госпитализации.
Применение антимикробных препаратов является основным и обязательным компонентом терапии амбулаторных ИМП. Антибактериальные средства являются уникальной группой лекарственных средств. Их уникальность определена рядом особенностей, присущих этой группе лекарственных средств [160]. Во-первых, активность антибиотиков снижается со временем. Во-вторых, антибиотик, как лекарственный препарат, действует, в первую очередь, на микроорганизм, а не на макроорганизм. В-третьих, нерациональное назначение антимикробного препарата пациенту может нанести вред не только самому пациенту, но и многим другим, для которых препарат может оказаться неэффективным при развитии резистентности [224] .
Перечисленные особенности, характерные группе антимикробных препаратов, с одной стороны существенно осложняют задачу выбора того или иного препарата, а с другой стороны, делают ее чрезвычайно актуальной.
Одним из важнейших компонентов рационального выбора антимикробных препаратов при ИМП, является оценка резистентности основных возбудителей антибиотикам в регионе. Необходимо отметить, что такие данные в России практически отсутствуют. В то же время использовать зарубежные данные для разработки отечественных рекомендаций нельзя, так как существует большая географическая вариабельность. Поэтому актуальным является изучения структуры возбудителей ИМП у амбулаторных больных и их устойчивости к наиболее часто используемым антибиотикам в различных регионах России [28] . Выбор антибиотика без учета данных по антибиотикорезистентности может приводить к снижению микробиологической и клинической эффективности терапии амбулаторных ИМП в два раза [313].
Однако подходы к выбору антибактериальных препаратов при ИМП не ограничиваются только изучением резистентности основных возбудителей, а должны учитывать данные контролируемых исследований сравнивающих эффективность и безопасность различных препаратов. В развитых странах общепризнанной является практика разработки рекомендаций по выбору антибактериальных препаратов только на основе исследований, соответствующих критериям доказательной медицины. В этом случае, в первую очередь, принимаются во внимание данные, полученные путем метаанализа существующих двойных слепых контролируемых исследований или при проведении последних [54].
Учитывая, что количество контролируемых исследований эффективности антибиотиков для лечения ИМП, проводимых в России, ограничено, необходимо использовать доказательные данные, существующие в мировой практике. Наибольший интерес для создания клинических рекомендаций представляют уже созданные систематические обзоры и метаанализы [403].
Необходимым этапом создания рекомендаций по выбору антимикробных препаратов при ИМП является анализ уже сформировавшихся в России особенностей выбора препаратов для лечения ИМП практическими врачами. Полученные в ходе такого фармакоэпидемиологического исследования данные позволяют разработать стратегию для содания образовательных и информационных программ, позволяющих сократить долю нерациональных назначений антибиотиков.
Нерациональный выбор антимикробных препаратов при ИМП является не только медицинской (рост заболеваемости, рецидивирование) и экономической (рост затрат на оказание медицинской помощи, увеличение сроков временной нетрудоспособности) проблемой, но и серьезной социальной (ухудшение качества жизни) и экологической проблемой (рост резистентности микроорганизмов в связи с нерациональным применением антибиотиков). В свою очередь полученные данные позволят выделить основные ошибки при проведении антибиотикотерапии ИМП и наметить основные пути их устранения [169].
Таким образом, системный подход, заключающийся в обобщении микробиологических, фармакоэпидемиологических, данных, результатах метаанализа, является современной концепцией разработки и обоснования рационального выбора антибиотиков при амбулаторных формах ИМП.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Обосновать выбор антимикробных препаратов при амбулаторных инфекциях мочевыводящих путей исходя из современного состояния антибиотикорезистентности в России с использованием методов доказательной медицины.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1.Определить возбудителей амбулаторных ИМП в разных регионах России.
2.Изучить резистентность основных возбудителей амбулаторных ИМП к антимикробным препаратам.
3.Выделить наиболее активные антимикробные препараты в отношении возбудителей осложненных и неосложненных амбулаторных ИМП.
4.Определить наиболее активные антимикробные препараты для терапии амбулаторных ИМП у беременных.
5.Установить наиболее эффективные и безопасные препараты из группы фторхинолонов для терапии острого неосложненного цистита,
6.Определить оптимальную длительность лечения острого неосложненного цистита фторхинолонами.
7.Выявить наиболее информативные источники рандомизированных клинических исследований для подготовки систематических обзоров и метаанализов по урологии и антимикробной химиотерапии.
8.Разработать алгоритм выбора антимикробных препаратов при амбулаторных ИМП.
9.Определить наиболее распространенные ошибки, допускаемые врачами, при выборе антимикробных препаратов для терапии амбулаторных ИМП.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1.Впервые, в ходе многоцентровых клинико-микробиологических исследований, изучена структура возбудителей амбулаторных ИМП (неосложненных, осложненных ИМП, ИМП у беременных) и исследована их резистентность к антибактериальным препаратам.
2. Впервые спомощью систематического обзора установлены наиболее безопасные фторхинолоны для терапии острого неосложненного цистита.
3.Впервые по результатам метаанализа определена оптимальная длительность фармакотерапии острого неосложненного цистита фторхинолонами.
4.Впервые исходя из отечественных данных по антибиотикорезистентности, разработан доказательно-обоснованный алгоритм выбора антимикробных препаратов для терапии амбулаторных ИМП у разных категорий пациентов.
5.Впервые с помощью фармакоэпидемиологических исследований, выявлены типичные ошибки при терапии амбулаторных ИМП.Впервые проведено многоцентровое исследование структуры возбудителей неосложненных и осложненных ИМП, и их резистентности к антибактериальным препаратам в различных регионах России.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ
1. Результаты изучения структуры возбудителей амбулаторных ИМП позволили разработать рекомендации по мониторингу за антибиотикорезистентностью возбудителей ИМП в России.
2. На основании изучения резистентности основных возбудителей, определены наиболее активные антимикробные препараты для терапии амбулаторных ИМП в России.
3. Выявлены наиболее подходящие по соотношению эффективность/безопасность фторхинолоны для терапии острого неосложненного цистита.
4. Установлена оптимальная длительность терапии острого неосложненного цистита фторхинолонами.
5.Разработан доказательно-обоснованный алгоритм выбора антимикробных препаратов для терапии амбулаторных ИМП.
6.Разработаны предложения по оптимизации эмпирической антимикробной терапии с учетом выявленных типичных ошибок, допускаемых при фармакотерапии амбулаторных ИМП.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1.В России у всех категорий пациентов с амбулаторными ИМП (неосложненные, осложненные ИМП, ИМП у беременных) отмечается высокая резистентность основного возбудителя амбулаторных ИМП Е. coli к аминопенициллинам и антифолиевым препаратам (сульфаниламидам, ко-тримоксазолу).
2.Наиболее активными с фармакодинамическои дочки зрения пероральными антибиотиками в отношении уропатогенных штаммов Е. coli, являются фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат, нитрофурантоин, фосфомицин, цефалоспорины II-IV поколения.
3. При сравнимой клинической и микробиологической эффективности фторхинолонов при остром неосложненном цистите; наиболее безопасными препаратами этой группы являются левофлоксацин, норфлоксацин и ципрофлоксацин.
4. Назначение фторхинолонов в течение 3 дней является оптимальным по длительности курсом терапии острого неосложненного цистита.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Результаты исследования апробированы и внедрены в работу следующих ЛПУ:
- отделение урологии ОКБ г. Смоленск;
- МЛПУ п-ка №2 г. Смоленска;
- клиническая больница при Управлении делами Президента РФ;
- городская клиническая больница №23 «МедСанТруд», г. Москва;
- городская клиническая больница №1, г. Смоленск;
- областная клиническая больница, г. Новосибирск;
- клиника кафедры хирургических болезней №4 факультета повышения квалификации врачей ГМУ, г. Ростов-на-Дону;
- клиника кафедры урологии Военно-медицинской академии, г. Санкт-Петербург;
- 20 - центр лабораторной диагностики, г. Екатеринбург;
- научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии, Москва;
- клиника акушерства и гинекологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Москва;
- Московский областной НИИ акушерства и гинекологии, Москва;
- НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург;
- Отделенческая клиническая больница станции Волгоград, кафедра клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии;
- кафедра акушерства и гинекологии Смоленской государственной медицинской академии.
Основные результаты диссертации включены в 2 издания руководства для врачей «Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» Под редакцией Л. С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова (2000 и 2002 гг.) .
Практические рекомендации, разработанные в ходе выполнения диссертационной работы, использованы при подготовке 3 пособий по антибактериальной терапии ИМП у амбулаторных пациентов, разработанные научно-исследовательским институтом урологии Минздрава РФ, научно-исследовательским институтом антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, кафедрой урологии Московского медико-стоматологического университета, кафедрой урологии Санкт - 21 -Петербургской военно-медицинской академии для врачей терапевтов, урологов, акушеров-гинекологов, клинических фармакологов.
Основные положения работы введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, а также широко используются при проведении циклов последипломного образования в НИИ антимикробной химиотерапии.
Материалы диссертации послужили основой для разработки соответствующих разделов курса дистанционного обучения для врачей, впервые созданного на базе интернет-сайта www. antibiotic.ru.
АПРОБАЦИЯ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах: VII, VIII, IX, X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2001, 2002, 2003 гг.), IX Международном Кокрановском коллоквиуме (Лион, Франция, 2001), 23-м Международном конгрессе по химиотерапии (Дурбан, Южная Африка, 2003); V Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Родос, Греция, 2003); на конференциях: "Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных" (Москва, 2000); «Норфлоксацин в лечении инфекций мочевыводящих путей» (Смоленск, 2000); "Современные принципы антибактериальной терапии при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящих путей" (Ярославль, 2000); "Проблемы рационального использования антибиотиков" (Витебск,
- 22 -2000); Смоленской областной конференции эндокринологов (Смоленск, 2001); "Национальные дни лабораторной медицины России" (Москва, 2001); "Инфекции мочевыводящих путей" (Брянск, 2001); «Кокрановское сотрудничество и прогресс клинических испытаний» (Москва, 2002); "Антибактериальная терапия в амбулаторных условиях", (Рославль, 2002) ; V Международной конференции МАКМАХ «Антимикробная терапия» (Москва, 2002); «Современная антибактериальная терапия: проблемы и решения» (Челябинск, 2003); 2-й международный симпозиум «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2003); «Современная антибактериальная терапия инфекций МВП: проблемы и решения» (Уфа, 2003); Областной научно-практической конференции «Современная антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей: проблемы и пути решения» (Пермь, 2003); Центрально-российской конференции с международным участием «Современная антимикробная терапия» (Смоленск, 2003); совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, микробиологии, госпитальной педиатрии, детских болезней, терапии факультета усовершенствования врачей, факультетской и поликлинической педиатрии, нормальной физиологии, патологической физиологии, инфекционных болезней, фармакологии, акушерства и гинекологии, урологии, общей хирургии, ЦНИЛ и НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, микробиологической лаборатории ЦГСЭН в Смоленской области (Смоленск, 2003); научной конференции Отделения профилактической медицины РАМН «Современные проблемы химиотерапии и химиопрофилактики инфекций» (Смоленск, 2004).
ПУБЛИКАЦИИ По материалам диссертации опубликовано 42 научных работы, из них глав в книгах - 8, пособий для врачей -3, статей - 16, из них 13 в центральной и 3 в зарубежной печати, тезисов конференций - 15, из них б зарубежных.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 428 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 32 работ отечественных и 38 6 зарубежных авторов. Диссертационная работа иллюстрирована 75 таблицами и 82 рисунками.
Походы к разработке рекомендаций по выбору препаратов. Разновидности рекомендаций
В 80-е годы развитие научно обоснованной (доказательной, evidence-based) медицины привело к возникновению рекомендаций нового типа, которые разрабатываются на базе строгих научных доказательств [72] . Несмотря на очевидное требование о том, что практические рекомендации всегда должны основываться на доказательствах, многие рекомендации базируются на мнениях экспертов, общепринятой практике или результатах отдельных исследований. Практические рекомендации «нового типа» отличаются от старых примерно так же, как систематизированные обзоры от обычных обзоров литературы [89, 4]. Практические рекомендации почти никогда не бывают результатом работы отдельного врача. Обычно они разрабатываются на основе коллективных усилий и подвергаются строгой процедуре рецензирования и редактирования. Такие рекомендации можно считать стандартом клинической практики, нередко официально признанным. Во многих странах мира процесс разработки клинических рекомендаций детально разработан и часто достаточно жестко регламентирован [87, 106, 36, 76]. Выделяют несколько разновидностей практических рекомендаций, отличающихся степенью детализации, целевой аудиторией и другими параметрами, однако, принципы их разработки и использования схожи. Есть рекомендации по контролю качества, по сертификации, по экономии расходов. Существуют рекомендации, предназначенные не для врачей, а для администраторов, работников страховых компаний и других лиц, участвующих в управлении и финансировании здравоохранения. К таким рекомендациям нужно предъявлять те же требования, что и к клиническим рекомендациям, адресованным врачам [4, 206] . Специально следует отметить рекомендации для больных. Поскольку в современной медицинской практике за больным признается право на принятие решений в отношении своего здоровья и выбора различных служб здравоохранения, он нуждается в надежной информации, излагаемой более доходчиво, но, тем не менее, объективной и научно обоснованной. Обычно такие рекомендации отличаются тем, что в них более полно отражены возможные предпочтения больных. При разработке этих рекомендаций, как правило, учитывается мнение обществ больных, с ними проводится предварительное обсуждение материалов [109]. Не все врачи считают рекомендации ценным достижением современной медицины. Некоторые не без оснований отмечают, что предписание врачу тактики действий нарушает нормальную автономность лечебного процесса.
У студентов и молодых врачей рекомендации могут вызывать ощущение ненужности детальных знаний. Существуют опасения, что рекомендации могут мешать индивидуальному подходу к лечению [415]. Страховые и другие финансирующие организации могут использовать рекомендации для того, чтобы сократить оплату лечения, а соперничающие организации и группы врачей — как способ борьбы (за влияние, источники финансирования). Впрочем, эти или подобные негативные моменты присущи любому методу совершенствования медицинской практики. Рекомендации предназначены для того, чтобы давать советы, а не навязывать клинические решения. На практике встречаются достаточно веские причины, чтобы не следовать рекомендациям при лечении некоторых больных [31, 4]. Уровни доказательств В конце 80-х годов сотрудниками Канадской рабочей группы по периодическим профилактическим обследованиям (Canadian Task Force on the Periodic Health Examination) были сформулированы критерии убедительности данных относительно способов лечения, диагностики, профилактики. Сначала эти критерии применяли для того, чтобы решить, какой из методов профилактических обследований можно обоснованно вводить в медицинскую, практику [4] . Теперь эти критерии в несколько измененном виде стали почти общепринятыми. Таким образом, при обобщении данных литературы в ходе подготовки рекомендаций должны быть оценены организация самих исследований и неоднородность их результатов, а с другой стороны, величина полученного эффекта и точность оценки этого эффекта [4, 72]. Несмотря на то, что, по доказательности, РКИ стоят на первом месте, исследования с иным дизайном также могут использоваться при создании практических рекомендаций. Это обусловлено тем, что, во-первых, не всегда могут быть проведены РКИ, во-вторых, если РКИ нет, то мы можем и должны опираться на существующие сведения.
Показано, что, по крайней мере, в некоторых случаях результаты РКИ совпадают с результатами нерандомизированных испытаний [57, 88]. Считается, что нельзя доверять результатам других исследований так, как данным РКИ, поскольку другие исследования обычно дают результат менее надежный, чаще завышенный в пользу обнаружения изучаемого эффекта [214] . Характеристиками, позволяющими оценить доброкачественность клинических рекомендаций является указание какими специалистами подготовлены и кому адресованы, четко определена стратегия поиска информации (информационная база), сообщается о степени доказательности каждой рекомендации [417] . 1.5. Существующие рекомендации по выбору антибиотикотерапии при амбулаторных ИМП В настоящее время разработано несколько национальных и локальных практических руководств по терапии ИМП (Таблица 4). Многие рекомендации европейских стран, такие как van Balen, 1989, Sweden, 1990, Erikson, 1989 [390, 315, 113], потеряли свою актуальность в связи с созданием единых европейских рекомендаций [265]. В настоящее время, наибольший интерес представляют практические рекомендации созданные Американским обществом по инфекционным болезням [403] и Европейской ассоциацией урологов [265]. Оба руководства созданы с использованием инструмента доказательной медицины - метаанализа, но в тоже время между ними есть различия, касающиеся выбора антибиотика (Таблица 5). Основные различия в упомянутых руководствах, касаются препарата выбора для лечения неосложненных ИМП. Если в руководстве Warren, 1999, препаратом выбора является ко-тримоксазол, то в рекомендациях Naber, 2001 ко-тримоксазол рассматривается наравне с фторхинолонами [403, 265]. Как в первом, так и во втором руководстве в качестве критерия для выбора между ко-тримоксазолом и фторхинолонами как стартовой терапии, выступает уровень резистентности E.coli ко-тримоксазолу в регионе. Если он превышает 10% [265] или 10-20%[403], то в качестве препарата выбора однозначно рассматривается фторхинолон. Большим преимуществом европейского руководства по лечению ИМП, является разработка рекомендаций не только по лечению НИМП, но также и по лечению осложненных ИМП, ИМП у беременных и некоторых других категорий пациентов. Важно отметить, что авторы практических всех практических рекомендаций указывают на их временные и географические ограничения. Это объясняется различиями в уровне антибиотикорезистентности в разных странах в разные временные промежутки. В связи с этим рекомендуется проведение популяционных микробиологических исследований для мониторинга ситуации по резистентности основных уропатогенов и корректировки рекомендаций [403]. Несмотря на то, что любой ученый и врач разделяет мнение, о необходимости формулировки клинических рекомендаций с учетом наиболее очевидных и ясных доказательств, вопрос о том, каким образом следует применять этот принцип, в настоящее время остается предметом острых разногласий и споров.
Клинические особенности амбулаторных ИМП
Наиболее распространенной классификацией ИМП является классификация по уровню поражения мочевыводящих путей, наличию или отсутствию осложняющих факторов (осложненные, неосложненные) , месту развития инфекции (внебольничные или нозокомиальные), состоянию пациента (наличие или отсутствие симптоматики), характеру инфекции (рецидивирующая и др.) [50, 9]. Выделение осложненных (ОИМП) и неосложненных (НИМП) инфекций мочевыводящих путей, носит принципиальный характер, так как эти формы ИМП существенно отличаются по этиологии, прогнозу, исходам, подходами к лечению [169, 361] (Таблица 8). Согласно анатомической классификации ИМП подразделяют на инфекции нижних и верхних отделов МВП. К инфекции нижних отделов МВП относятся острый цистит (ОЦ) поверхностная инфекция слизистой мочевого пузыря, уретрит (воспаление уретры, обычно вызываемое возбудителями заболеваний, передаваемых половым путем), простатит (острый или хронический), эпидидимит (относительно редкое заболевание, обычно возникает на фоне простатита). К инфекциям верхних отделов МВП относятся острый пиелонефрит (ОП) - инфекция почечной паренхимы и хронический пиелонефрит, характеризуется диффузным интерстициальным воспалением почек [247]. В полной мере к неосложненным ИМП относиться только ОЦ у небеременных женщин, без стриктурных уропатий и неврологических дисфункций. Под термином ОЦ подразумевают воспаление мочевого пузыря, установленное с помощью клинических, лабораторных, бактериологических методов и, при необходимости, цистоскопически [343]. При неосложненном ОЦ поражается только слизистая оболочка мочевого пузыря без глубокой инвазии микроорганизмов в подслизистыи слой. Пациенты с ОЦ обычно лечатся в амбулаторных условиях и не требуют госпитализации. Заболевание встречается преимущественно у женщин и проявляется дизурией, учащенным мочеиспусканием [169, 63] . Острые НИМП являются частой причиной заболеваемости у женщин. Наиболее часто они возникают у молодых (20-40 лет) сексуально активных женщин, а также у женщин в менопаузе. Распространенность неосложненных ИМП составляет 0,5 на 1 женщину в год. 27-48% женщин переносят повторные ИМП в течение года [168] . Не все женщины имеют одинаковый риск развития неосложненных ИМП.
Определены два основных фактора риска - наследственная предрасположенность и поведенческие особенности. Факторы риска развития НИМП (B.Foxman, 1990 [274]): - Отягощенный семейный анамнез (наличие ИМП у родственников) - Выявление определенных антигенов сыворотки крови (Lewis) - Предшествующие ИМП - Высокая сексуальная активность - Использование спермицидов - Использование дифрагм У женщин с рецидивирующими неосложненными ИМП достоверно чаще имеется родственники, страдающие ИМП. Выявляемая связь частоты рецидивов ИМП с антигенами сыворотки крови системы Lewis достоверно показана для женщин в менопаузе и не выявляется у молодых женщин [314] . Основные поведенческие особенности, повышающие риск рецидивов ИМП - сексуальная активность и особенности использования контрацептивов [274, 168]. Применение спермицидов рассматривается как один из ведущих факторов риска рецидивов неосложненных ИМП. Использование спермицидов влияет на состояние микрофлоры влагалища, снижению количества лактобацилл, сдвигу рН, увеличению числа потенциальных возбудителей ИМП, таких как Е. coli [141]. Этиология неосложненных ИМП Источником ИМП является нормальная микрофлора, колонизирующая периуретральную область. У женщин микрофлора этой области представляется более разнообразной по сравнению с мужчинами. Если у мужчин в ее состав, в основном, входят микроорганизмы, колонизующие кожные покровы {Staphylococcus spp., Streptococcus spp. и др.), то у женщин возрастает роль кишечной микрофлоры - Е. coli, других представителей семейства Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., Lactobacillus spp. [169]. Более 95% НИМП вызываются одним микроорганизмом. Определение в образцах нескольких видов бактерий чаще всего объясняется нарушением техники сбора и транспортировки материала [355]. Наиболее частыми возбудителями являются грамотрицательные энтеробактерии, главным образом Escherichia coli - 70-95%. Вторым по частоте выделения является Staphylococcus saprophyticus (5-20% случаев НИМП), который несколько чаще выделяется у молодых женщин. Значительно реже НИМП вызывают Klebsiella spp. или Proteus mirabilis. В 1-2% возбудителями являются грамположительные микроорганизмы, такие как стрептококки группы В и D [50, 169] . Иногда ИМП могут вызываться другими энтеробактериями - протеями, серрациями и др., энтерококками, синегнойной палочкой. Если этиологическое значение грамотрицательных бактерий в ИМП было установлено достаточно давно и не вызывает сомнения, то роль грамположительных бактерий в этиологии данных заболеваний, далеко не бесспорна. Достаточно хорошо документирована этиологическая роль S. saprophyticus в развитии ОЦ у молодых женщин [21].Также установлена этиологическая роль Enterococcus spp., однако при этом необходимо признать, что у энтерококков не описано факторов вирулентности, способствующих развитию как локальных, так и генерализованных инфекций [21].
Наличие или отсутствие осложняющих факторов у пациентов с ИМП является одним из ключевых параметров, определяющих особенности наблюдения пациентов и выбора терапии [273]. В настоящее время, среди специалистов все еще нет единого мнения относительно определения широко используемого понятия «осложненные инфекции мочевыводящих путей» (ОИМП). Изначально, термин ОИМП применялся в отношении пациентов с ИМП, у которых антибиотикотерапия коротким курсом была неэффективна [250]. Сейчас под осложненными подразумевают ИМП, развивающиеся на фоне анатомических аномалий мочевыводящих путей, метаболических или гормональных нарушений, иммунодефицита или при инфицировании нетипичными микроорганизмами [38]. Выделение ОИМП как отдельной категории ИМП обусловлено клиническими особенностями ОИМП, обуславливающими применение более сложного алгоритма диагностики и лечения, а также последующего наблюдения пациентов (Таблица 9). Эпидемиология осложненных ИМП изучена недостаточно хорошо. Количество публикаций по данной проблеме ограничено как за рубежом [327], так и в России. В первую очередь, это обусловлено тем, что пациенты ОИМП наблюдаются различными специалистами - урологами, терапевтами, эндокринологами, гинекологами, онкологами и др. 3.1.3. Осложняющие факторы К факторам, которые могут осложнять течение ИМП относится достаточно широкий круг состояний, заболеваний и синдромов, которые принято группировать в категории. Несмотря на то, что различными руководствами и авторами предлагаются несколько отличающиеся перечни и классификации осложняющих факторов [209], в основном они совпадают (Таблица 10). Приведенная выше классификация, как и многие другие, в известной мере условна, но, тем не менее, достаточно удобна для практической работы. Некоторые авторы, в дополнение к приведенным в факторам, рассматривают факт выделения полирезистентных возбудителей у пациентов с ИМП, как критерий, позволяющий относить их к категории ОИМП [38] . Существует мнение, что все ИМП, возникающие у мужчин, а также все случаи нозокомиальных ИМП необходимо рассматривать как осложненные до момента проведения полноценного обследования, позволяющего подтвердить или опровергнуть этот диагноз [333]. Нормальный пассаж мочи является наиболее важным механизмом защиты мочевыводящих путей от развития инфекции. Соответственно, любые факторы, неблагоприятно на него влияющие, будут способствовать возникновению ИМП. Нарушение нормального пассажа мочи с одной стороны нарушает местные защитные факторы слизистой, с другой стороны, приводит к перерастяжению мочевыводящих путей и образованию резервуара остаточной мочи, который является средой для размножения бактерий [166].
Определения
Впервые об устойчивости микроорганизмов к антибиотикам заговорили менее чем через год после начала широкого применения пенициллина - в 1944 обнаружились штаммы S.aureus, устойчивые к пенициллину [352]. Время для развития клинически значимого уровня устойчивости может существенно различаться. Если для формирования резистентности пневмококков к пенициллину в клинически значимую проблему заняло около 25 лет, то формирования устойчивости энтеробактерии к фторхинолонам заняло 10 лет [228] . Антибиотикорезистентность (лекарственная устойчивость) - собственная система защиты бактерий, усиливающая их способность к выживаемости в агрессивной среде [367] . Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной [22, 26]: - Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. - Приобретенная устойчивость - свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Существует ряд факторов определяющих развитие резистентности бактерий к антибиотикам. К ним относятся такие как: особенности отдельных микроорганизмов, характеристика резервуаров в которых персистируют микроорганизмы, неадекватное использование антибиотиков и др. Фекальная флора является резервуаром уропатогенов, вызывающих ИМП. В этой среде облегчается обмен генами плазмидной резистентности и селективное давление антибиотиков на фекальную флору, что способствует селекции устойчивых штаммов. Использование антибиотиков в низких дозах приводит к созданию субингибирующих концентраций в тканях и моче, что ускоряет процесс формирования устойчивости к антибиотику [34 6]. Основным фактором формирования антибиотикорезистентности остается нерациональное использование антимикробных препаратов. Однако данный процесс возможно регулировать, что соответственно может привести к снижению уровня резистентности.
Значение антибиотиков в развитии антибиотикорезистентности различно. Так нитрофурантоин и фторхинолоны не индуцируют развитие плазмидной резистентности, в то же время уровень резистентности к нитрофурантоину остается низким, а к фторхинолонам растет [34 6]. К особенностям формирования и распространения антибиотикорезистентности в России относятся [1]: - Безрецептурная продажа антибиотиков; - Нерациональное применение антибиотиков; - Низкая санитарно-противоэпидемическая культура в стационарах; - Недостаточный мониторинг за резистентностью. Необходимо отметить, что одна из важнейших причин антибиотикорезистентности - высокий уровень нерационального применения антибиотиков [319, 1, 77, 42, 259, 259, 255, 215] . 4.3. Влияние данных по антибиотикорезистентности на антимикробную терапию ИМП Антибиотикорезистентность, на сегодняшний день, является одним из основных критериев при эмпирическом выборе терапии НИМП [313]. Учитывая, что НИМП в 80-90% случаев вызываются Е.coli, для формирования представления о состоянии устойчивости уропатогенов к антибиотикам, в первую очередь необходимо анализировать данные по резистентности - E.coli. Во многих странах мира, в последние годы отмечается тенденция к значительному повышению устойчивости микрофлоры к ко-тримоксазолу и ампициллину [193, 197] . В связи с тем, что при большинстве ИМП лечение назначается эмпирически, важно чтобы при выборе антибиотика учитывался не только наиболее вероятный возбудитель, но также и существующая картина антибиотикорезистентности [169, 403, 13]. Крайне важно, что бы при проведении исследований по антибиотикорезистентности учитывались все необходимые клинические сведения, позволяющие в дальнейшем адекватно соотносить выделенные патогены с клиническими особенностями ИМП [346]. Примером такого исследования можно считать работу Gupta et al [141], которые исследовали штаммы, полученные от пациенток с ОНЦ в США. Данное исследование показало значительный рост устойчивости E.coli к ампициллину в 1,5 раза и ко-тримоксазолу в 2 раза за последних 5 лет. В то же время уровень резистентности к нитрофурантоину, гентамицину и ципрофлоксацину существенно не изменилась и составила 0-2%. Данное исследование выявило что частота выделения устойчивых штаммов существенно отличается в различных регионах.
Ко-тримоксазол как препарат выбора для лечения неосложненных ИМП может применяться в тех регионах, где частота выделения устойчивых к нему уропатогенов не превышает 12% [34 6]. Показано, что при использовании ко-тримоксазола для терапии неосложненных ИМП вызванных устойчивыми к этому антибиотику штаммами E.coli, клиническая и микробиологическая эффективность терапии снижается в 2 раза [313]. Считается, если уровень резистентности уропатогенных штаммов E.coli к антибиотику, составляет в регионе более 10-20 %, то это является предпосылкой ограничения его использования как препарата выбора [403] . Эпидемиологические исследования по резистентности возбудителей ИМП постоянно проводятся во многих странах мира и являются либо самостоятельными, либо частью более масштабных проектов, например SENTRY. Нередко эти исследования являются многоцентровыми международный, например проект ECO-SENS, который проводится на территории стран Европы и в Канаде [193]. 4.4. Особенности антибиотикорезистентности основных возбудителей НИМП Исследования проводимые в мире в последние годы убедительно показывают рост числа резистентных микроорганизмов, вызывающих ИМП. Данная тенденция отмечается как при осложненных, так и неосложненных ИМП [143, 273] . Одним из самых больших исследований подтверждающих данный факт, является исследовании резистентности возбудителей острого неосложненного цистита в США в 1992 и 1996 гг. Установлено, что отмечается достоверный рост устойчивости E.coli, основного возбудителя ОЦ, к ко-тримоксазолу с 9% в 1992 г до 18% в 1996 г. В то же время существуют группы АП, резистентность к которым практически не изменяется - нитрофураны и фторхинолоны [143] . Сходные закономерности выявлены и в скандинавских странах. По данным, полученным в Норвегии и Бельгии за последнее десятилетие, показывает рост устойчивости к ампициллину (27 - 44%), ко-тримоксазолу (17 - 28%), фторхинолонам (2 - 12%), и нитрофуранам (11 - 16%) [84, 170] . В большинстве публикаций, , посвященных антибиотикотерапии ИМП у беременных, авторы исходят от предположения, что особенности антибиотикорезистентности основных уропатогенов у беременных не отличаются от таковых у пациенток с неосложненными амбулаторными ИМП [98].
Нефторированные хинолоны, фторхинолоны
Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других АМП, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны [17, 19]. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения [288] (Таблица 15). Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК [344]. Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp и др.). Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий {Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных бактерий. Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны эффективны как в отношении E.coli, так и в отношении других, менее частых, возбудителей НИМП {Klebsiella spp,. Proteus spp., S.saprophyticus) [165]. Фармакокинетика Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде.
Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты -6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч. Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций. Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин). При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина. Фторхинолоны - наиболее изученная и широко применяемая для лечения ОИМП группа антибиотиков [272, 209] . В подавляющем большинстве случаев фторхинолоны являются наиболее рациональным выбором для эмпирической терапии ОИМП. Это обусловлено наличием рядом уникальных особенностей этой группы антибиотиков (Таблица 16). Еще одной важной особенностью фторхинолонов является медленное развитие устойчивости, по сравнению с другими классами антибиотиков при лечении пациентов с ОИМП [273, 38] . Эти препараты часто эффективны в отношении штаммов бактерий, устойчивых к другим классам антимикробных веществ, в том числе и к традиционно применяющимся в урологической практике. Одним из основных преимуществ фторхинолонов является их эффективность при инфекциях, вызванных устойчивыми, в том числе и полирезистентными штаммами бактерий. Исходя из сказанного выше, фторхинолоны являются наиболее адекватным выбором при НИМП. В регионах, где уровень резистентности к ко-тримоксазолу превышает 10%, фторхинолоны должны рассматриваться как препараты выбора при эмпирической терапии НИМП [169] . Выработка оптимального подхода к выбору антимикробных препаратов при амбулаторных ИМП, равно как и при других инфекциях, не должна заканчиваться после создания практических рекомендаций и распространения их среди клиницистов. Крайне важным является момент оценки адеватности проводимой антимикробной терапии и ее изменение после внедрения практических рекомендаций. Кроме того, крайне важно выявлять и устранять типичные, наиболее частые ошибки имеющие место при терапии тех или иных инфекционных заболеваний. Решить эти задачи можно используя метотоды фармакоэпидемиологических исследований. Систематизация и обобщение данных по рациональному использованию лекарственных средств привели к рождению новой, относительно молодой отрасли социальной медицины -фармакоэпидемиологии.
Это относительно новая прикладная наука, возникшая на стыке КФ и эпидемиологии в начале 80-х гг. XX века. От КФ она позаимствовала цели исследования, от эпидемиологии - неэкспериментальные методы исследования, и может рассматриваться как применение эпидемиологических методов для решения задач КФ, т.е. эффективного и безопасного применения ЛС у человека [110, 147, 369]. Впервые термин «фармакозпидемиология» появился в медицинской литературе в 1984 г. и фармакозпидемиология определялась как «систематическое исследование лекарственных эффектов в популяции» [218]. Затем о фармакоэпидемиологии писали как о «науке обсервационных исследований эффектов лекарств у человека, в популяции, принимающей лекарство, согласно обычной клинической практики» [312]. Однако эти термины недостаточно точны. Наиболее верным и распространенным определением является следующее: фармакоэпидемиология - наука, изучающая применение лекарственных средств и их эффекты на уровне популяции или больших групп людей для обеспечения рационального применения наиболее эффективных и безопасных ЛС [369]. Проблемы безопасности лекарственных средств Появлению фармакоэпидемиологии способствовало быстрое развитие фармацевтической промышленности во второй половине XX века, сопровождавшееся появлением целой серии новых групп ЛС, обладающих высокой фармакологической активностью - антимикробных, психотропных, гормональных и т.д. [110, 388]. Открытием пенициллина в 1941 г. было ознаменовано ро-ждение фармацевтической индустрии с оборотом в 200 млрд. долларов США в год [358]. В странах с развитой индустрией эпоха современных ЛС ликвидировала или драматически снизила уровень смертности от наиболее частых инфекций, позволила семьям планировать их рост, увеличила продолжительность жизни миллионам хронически больных, дала избавление от боли и страданий сотням миллионов людей [358]. Однако одновременно с более широким использованием ЛС все чаще стали появляться сообщения о том, что, помимо лечебного эффекта, их применение может сопровождаться развитием серьезных НЛР. Серия трагедий, которые были обусловлены применением ЛС, и в первую очередь «талидомидовая катастрофа», произошедшая в Европе в начале 60-х годов [242], показали серьезные недостатки существующей системы контроля за применением ЛС, привели к ужесточению процедуры регистрации ЛС, а также созданию во многих странах систем мониторинга за НЛР [391]. Классическими примерами НЛР, выявленных при проведении фармакоэпидемиологических исследований, являются рак влагалища у девочек-подростков, матерям которых во время беременности назначался диэтилстильбэстрол [158], гидантоиновыи синдром плода при применении женщиной во время беременности противоэпилептических средств [300], варфариновая эмбриопатия [324], тромбоэмболии на фоне приема оральных контрацептивов и др. [359].
![Выбор метода диагностики и фармакодинамика антимикробных препаратов различных классов при урогенитальной гонококковой инфекции у мужчин [Электронный ресурс]](/i/i/4306/197237.png "Выбор метода диагностики и фармакодинамика антимикробных препаратов различных классов при урогенитальной гонококковой инфекции у мужчин [Электронный ресурс] Вознесенский Дмитрий Леонидович")
