Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 13
1.1 Современные данные о распространенности инфекций нижних дыхательных путей у детей и взрослых 13
1.2 Этиология инфекций дыхательных путей. роль s.pneumoniae и h.influenzae в возникновении инфекций нижних дыхательных путей. возможности этиологической диагностики 14
1.3 Микробиологическая характеристика s.pneumoniae и h.influenzae 20
1.4 Фармакоэпидемиология антибиотикорезистентности s.pneumonue и h.influenzae. причины развития антибиотикорезистентности 22
1.5 Изучение назофарингеального носительства s.pneumoniae и h.influenzae у детей как основа прогнозирования этиологии инфекций нижних дыхательных путей и профиля разистентности данных патогенов 30
1.6 Принципы выбора антимикробных средств для лечения внебольничной пневмонии 34
2 Материалы и методы исследования 41
2.1 Общее описание исследования 41
2.2 Фармакоэпидемиология антибиотикорезистентности (методические подходы) 41
2.2.1 Изучение антибиотикорезистентности S.pneumoniae и H.influenzae 42
2.2.2 Фармакоэпидемиология изучения объема и структуры потребления антимикробных средств. 43
2.3 Методы выделения клинических этиологически значимых штаммов микроорганизмов у больных с внебольничной пневмонией 45
2.3.1 Характеристика пациентов, критерии включения, верификация диагноза 45
2.3.2 Методы забора и транспортировки материала, оценка приемлемости полученных образцов, посев на питательные среды 46
2.3.3 Выделение и идентификация микроорганизмов. 47
2.3.4 Методы оценки резистентности S.pneumoniae и H.influenzae к антимикробным средствам 48
2.4 Методы изучения структуры потребления антимикробных средств при лечении внебольничной пневмонии 49
2.4.1 Дизайн исследования 49
2.4.2 Объект иметодики исследования 49
2.5 Методы изучения назофарингеального носительства h.influenzae и s.pneumoniae у детей из организованных детских коллективов 52
2.5.1 Дизайн исследования 52
2.5.2 Объект и методика исследования 52
2.6 Математическая обработка результатов 53
3 Региональная структура и показатели резистентности возбудителей внебольничной пневмонии 56
3.1 Характеристика исследуемой популяции пациентов .56
3.2 Исследуемый клинический материал 56
3.3 Структура выделенных патогенов 57
3.4 Резистентность выделенных штаммов s.pneumoniae и h.influenzae к антибактериальным препаратам 58
3.5 Заключение 60
4 Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых при лечении внебольничной пневмонии 62
4.1 Общая характеристика пациентов, включенных в исследование 62
4.2 Объемы потребления антимикробных средств при внебольничной пневмонии 65
4.3 Особенности применения антимикробных средств при внебольничной пневмонии 69
4.3.1 Моно- и комбинированная антибактериальная терапия 69
4.3.2 Используемые режимы терапии внебольничной пневмонии 70
4.3.3 Замена антибактериальных препаратов в процессе терапии 74
4.4 Заключение 75
5 Назофарингеальное носительство s.pneumoniae и h.influenzae у детей из организованых детских коллективов 77
5.1 Характеристика исследуемой группы детей 77
5.2 Частота назофарингеального носительства s.pneumoniae и h.influenzae у детей из организованных детских коллективов 79
5.3 Резистентность выделенных штаммов s.pneumoniae и h.influenzae к антибактериальным препаратам 84
5.4 Заключение 88
Обсуждение результатов 92
Выводы 97
- Этиология инфекций дыхательных путей. роль s.pneumoniae и h.influenzae в возникновении инфекций нижних дыхательных путей. возможности этиологической диагностики
- Фармакоэпидемиология антибиотикорезистентности (методические подходы)
- Резистентность выделенных штаммов s.pneumoniae и h.influenzae к антибактериальным препаратам
- Резистентность выделенных штаммов s.pneumoniae и h.influenzae к антибактериальным препаратам
Введение к работе
Актуальность проблемы
Недавно появившаяся (и уже получившая широкое признание) новая научная дисциплина - фармакоэпидемиология - использует эпидемиологические методы для решения основной задачи клинической фармакологии -безопасного и эффективного применения лекарственных средств у человека (Strom B.L., 1994; Einarson T.R., et al, 1997; Hartzema A.G., et al, 1987). Результаты фармакоэпидемиологических исследований, проводимых во многих странах мира, оказывают влияние на политику применения лекарственных средств как в рамках конкретного лечебного учреждения (использование или отказ от применения лекарственного средства у пациента), так и в государстве в целом (ограничение или запрещение применения одних лекарственных средств и более активное использование других; разработка образовательных программ, направленных на улучшение качества лечения пациентов) (Strom B.L., 1994; Tilson Н.Н., 1988). В отличие от зарубежных стран, фармакоэпидемиология в России только начинает интересовать учёных, практикующих врачей и организаторов здравоохранения (Карпов О.И. и др., 2000). Настоящее исследование является одним из таких первых шагов и посвящено оптимизации антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей.
Инфекционные заболевания органов дыхания занимают одну из лидирующих позиций в структуре болезней человека по социально-экономическому ущербу, влиянию на уровень здоровья и качество жизни пациентов (Чучалин А.Г., 2001). Среди инфекций нижних отделов дыхательных путей наиболее актуальной остаётся проблема лечения внебольничной пневмонии, для которой сохраняется тенденция к росту заболеваемости и смертности, как в российском, так и в общемировом масштабе (ATS, 2000; ERS, 1997). Одной из причин этому является распространение резистентных к антибиотикам бактериальных патогенов инфекций дыхательных путей, а также увеличение перечня антимикробных препаратов, к которым не чувствитель-
8 ны возбудители респираторных инфекций (Cizman М, 2003). При анализе результатов многих эпидемиологических исследований (Woodhead MA, et al, 1987; Finch RG, et al, 1998; Heiskanen-Kosma T, et al, 1998; Jokinen C, et al, 2001) при внебольничной пневмонии, выявлено, что наиболее частым бактериальным патогеном является пневмококк, второй по значимости возбудитель - гемофильная палочка. Большое беспокойство вызывает значительный рост антибиотикорезистентности S.pneumoniae и Н. influenzae (Das ВК, et al, 2002; Zhanel GG, et al, 2003; Murphy TF, 2003).
За рубежом изучению резистентности S.pneumoniae и H. influenzae, a также влиянию объема потребления антибактериальных препаратов на формирование резистентности посвящено множество исследований (Finch RG, et al, 1998; Rey LC, et al, 2002; WT Lo, et al, 2003; F Jr Schettini, et al, 2003). В России мониторинг резистентности респираторных патогенов начал осуществляться сравнительно недавно и лишь в некоторых регионах (Страчунский Л.С., 2002).
Существуют объективные трудности в выделении таких «прихотливых» микроорганизмов, как S.pneumoniae и H.mfluenzae (частое отсутствие продуктивного кашля при внебольничной пневмонии, невозможность своевременной доставки материала в лабораторию, проведение предшествующей антибактериальной терапии, недостаточная материально-техническая оснащенность лабораторий) (Beam T.R., 1996; Страчунский Л.С, 2002). Во множестве зарубежных исследований (Rey LC, et al, 2002; Borer A, et al, 2001; Ritsa K, et al, 2001) доказана корреляция между штаммами S. pneumoniae и H. influenzae, полученными у детей из клинического материала (мокрота, жидкость среднего уха, спинномозговая жидкость) и носоглотки. При проведении вакцинации пневмококковыми вакцинами у детей также наблюдается снижение пневмококковыми заболеваниями у взрослых (от 8 до 32% в различных возрастных группах) (Cynthia G., et al, 2003; Bogaert D., 2004; CDC,
9 2000), что косвенно указывает на существование передачи респираторных патогенов от детей взрослым членам сообщества.
Необходимость прогнозирования эффективности/неэффективности антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей в различных регионах потребовала введения нами в категориальное поле клинической фармакологии нового понятия - «фармакоэпидемиология антибиотикорези-стентности» (т.е. сложившаяся в реальной клинической практике устойчивость возбудителей заболеваний к различным антибиотикам в зависимости от внутренних (структура и объем потребления антибактериальных препаратов) и внешних (экология, климат, распространенность типа возбудителя и заболевания) факторов в конкретном регионе.
Таким образом, проведение фармакоэпидемиологических исследований антибиотикорезистентности на локальном уровне позволит получить современные данные о сложившейся модели потребления антибактериальных препаратов в реальной клинической практике, картину резистентности к антибиотикам наиболее значимых респираторных патогенов {S.pneumoniae и Н. influenzae) и разработать пути оптимизации антибактериальной фармакотерапии инфекций нижних дыхательных путей.
Цель исследования: оптимизация антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей с учётом фармакоэпидемиологии и региональных особенностей профиля резистентности S.pneumoniae и H.influenzae.
Основные задачи исследования
Оценить этиологическую роль S.pneumoniae и H.influenzae при инфекциях нижних дыхательных путей.
Провести сравнительный анализ регионального спектра возбудителей внебольничной пневмонии с международными данными.
Изучить профиль резистентности выделенных возбудителей {S.pneumoniae и H.influenzae) к антибактериальным препаратам.
Провести фармакоэпидемиогическое исследование антибактериальных средств, используемых для лечения инфекций нижних дыхательных путей (внебольничной пневмонии).
Оценить прогностическую значимость уровня резистентности S.pneumoniae и H.influenzae^ выделенных от здоровых детей из организованных детских коллективов (детских садов и детских домов/домов ребенка) для оценки уровня резистентности клинических штаммов, выделенных от пациентов с внебольничной пневмонией.
Разработать рекомендации по выбору антибактериальных препа-ратов для эмпирической терапии инфекций нижних дыхательных путей.
Научная новизна
Впервые предложено новое понятие «фармакоэпидемиология ан-тибиотикорезистентности» как фактора прогнозирования эффективности/неэффективности антибактериальной терапии.
Впервые изучен региональный спектр возбудителей инфекций нижних дыхательных путей (внебольничной пневмонии).
Впервые получены региональные фармакоэпидемиологические данные о резистентности S.pneumoniae и H.influenzae.
Впервые оценена возможность прогнозирования резистентности S.pneumoniae и H.influenzae при инфекциях нижних дыхательных путей у взрослых на основании уровня резистентности данных патогенов у здоровых детей-носителей.
Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования
1) Разработаны методические рекомендации по выбору эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии с учетом региональных данных резистентности ведущих бактериальных возбудителей внебольничной пневмонии.
2) Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей, включены в практические рекомендации и руководства.
Положения, выносимые на защиту
Необходим постоянный фармакоэпидемиологический мониторинг резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, получаемых из клинического материала у взрослых и носоглотки здоровых детей из организованных детских коллективов, с целью динамического обновления рекомендаций по эмпирической терапии инфекций дыхательных путей.
Данные резистентности S.pneumoniae и H.influenzae, полученные при назофарингеальном носительстве у детей, нельзя экстраполировать на взрослую популяцию.
Апробация работы
По результатам диссертации опубликовано 12 печатных работ (из них 7 в центральной печати).
Полученные результаты включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей, изданные в 2004 г.
Материалы диссертации представлены и обсуждены на VIII и X Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2003), I Поволжском конгрессе по болезням органов дыхания (2001), XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (С.-Петербург, 2003), V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2003), конференциях молодых ученых Волгоградского Государственного медицинского университета (Волгоград, 2002, 2003), VII региональ-
12 ной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2002).
Объём и структура работы
Материалы диссертации изложены на 120 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 42 отечественных и 162 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 24 рисунками.
Этиология инфекций дыхательных путей. роль s.pneumoniae и h.influenzae в возникновении инфекций нижних дыхательных путей. возможности этиологической диагностики
Основными возбудителями «амбулаторных» инфекций дыхательных путей (синусит, острый отит, обострение хронического бронхита, внеболь-ничная пневмония) являются ограниченная группа микроорганизмов - Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и атипичные микроорганизмы - Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae (R. Jones, 1997) (табл. 1.1). Анализ результатов многих эпидемиологических исследований (Wood-head MA, et al, 1987; Finch RG, et al, 1998; Heiskanen-Kosma T, et al, 1998; Jokinen C, et al, 2001) при ВП, проведенных в 80-90-е годы, выявил, что наиболее частым бактериальным патогеном являлся пневмококк, второй по значимости возбудитель - гемофильная палочка. Так, частота встречаемости S.pneumoniae и {{.influenzae, вызывающих внебольничную пневмонию, соста- вила от 15 да 76% для пневмококка, 3-18% - для гемофильной палочки (табл. 1.2). На долю «атипичных» возбудителей (M.pneumoniae и С.рпеитопіае) в общей сложности приходилось от 8 до 30% всех случаев возникновения ВП. По результатам мета-анализа Fine M.J., et al (1996), включавшего 33148 пациентов, наиболее частыми возбудителями ВП оказались S.pneumoniae (13,3%) и Н. influenzae (2,5%); далее — M.pneumoniae (1,5%), смешанная инфекция (0,91%), Coxiella burnetii (0,5%) и S.aureus (0,47%). Примечательно то, что по результатам представленного мета-анализа в абсолютном большинстве случаев этиология ВП не была установлена. По данным других авторов (Никонова Е.В., 1997; Ewig S.,et al, 1997) пневмококк составляет около 35-50% идентифицированных возбудителей ВП. H.influenzae выявляется при пневмониях менее чем в 12% случаев, чаще у пациентов с сопутствующей хронической патологией, у курильщиков. В большинстве случаев пневмония вызывается некапсулированными нетипи-руемыми штаммами. По данным Guthrie R. (2001) на долю Streptococcus pneumoniae приходится до 46% всех случаев внебольничной пневмонии и 15-25% обострений хронической обструктивной болезни легких. По данным Страчунского Л.С. (2002) при внебольничной пневмонии частота обнаружения S.pneumoniae составляет в среднем 30,5%, H.influenzae -4,5% (табл. 1.3). Этиологическая структура пневмонии может различаться в зависимости от возраста больного, тяжести заболевания и наличия сопутствующей патологии.
В таблице 1.4 приведена этиологическая структура внебольничной пневмонии в зависимости от тяжести заболевания и возраста больных (по материалам ATS, 2000). С момента установления клинико-рентгенологического диагноза ВП следует сосредоточить усилия на этиологической диагностике заболевания, не забывая при этом, что никакая логика обследования не может оправдать задержку введения первой дозы антибиотика (Fine M.J., et al, 1997). Диагностика возбудителя внебольничной пневмонии наталкивается на большие проблемы в связи со сложностью получения материала, неконтами-нированного посторонней флорой. В отличие от рекомендаций ATS, опубликованных в 1993 г., в редакции 2001 г. признаются целесообразными бактериоскопия окрашенной по Грамму мокроты и бактериологическое исследование мокроты. Такое исследование является обязательным в стационаре и желательным в поликлинике. Доказательством гнойного характера мокроты в настоящее время является определение в препаратах мокроты или транстрахеального аспирата, окрашенных по Граму, более 25% полиморфноядерных лейкоцитов и менее 10% эпителиальных клеток в поле зрения (Europ. Guidelines for Clinic. Evaluation of Anti-infective Drug Products, 1993). Если мокрота собрана до начала антибактериальной терапии, то окрашивание по Граму и посев мокроты позволяют выявить вероятного возбудителя в 60% случаев. При этом в 90% случаев результаты бактериоскопии и посева совпадают (Dans Р, et al, 1984). Предшествующая антибактериальная терапия снижает вероятность выделения предполагаемого возбудителя на 20-30%. При этом вероятность выделения требовательных к условиям культивирования бактерий {S.pneumoniae, Н. influenzae) становится практически равной нулю, а выделение в этой ситуации «непривередливых» микроорганизмов (грамотрицательные бактерии, S.aureus) часто ошибочно трактуется как значимая микробиологическая «находка» (Bartlett JG, 2000). Следует отметить, что получение мокроты у грудных детей и детей младшего возраста не позволяет применять у них микробиологические исследования (Beam T.R., et al, 1996). Серологические методы диагностики не рассматриваются в качестве рутинных и, по мнению экспертов ATS (2001), имеют эпидемиологическое значение. Специальные тесты, включая определение антигена возбудителей с использованием моноклональных антител, ДНК-зондирования или ПЦР, пока имеют ограниченное распространение и также не относятся к числу рутинных. Инвазивные методы получения неконтаминированного материала для последующего микробиологического исследования (трастрахеальная аспирация, фибробронхоскопия, БАЛ и др.) не показаны абсолютному большинству пациентов с ВП. Их проведение может быть оправданным в отдельных случаях тяжело протекающего заболевания. Следует отметить, что несмотря на развитие методов лабораторной диагностики, в 30-60% случаев этиологический диагноз ВП установить не уда- ется, причем у пациентов с легким течением заболевания, не нуждающихся в госпитализации, этот показатель достигает 90% (Bartlett J.G., et al, 2000).
Эксперты Американского Общества Инфекционных Болезней (2000) указывают на то, что этиологию заболевания не удается установить в 40-60% случаев, а в 2-5% выделяются 2 и более возбудителей, чаще всего S.pneumoniae и Н. influenzae (Bartlett J.G., et al, 2000). В подобных случаях не ясно, являются ли оба микроорганизма равноценными этиологическими агентами, или один из них служит только предрасполагающим фактором инфекции, вызванной другим возбудителем. Исходя из того, что более 80% пациентов с ВП лечится в амбулаторных условиях, то есть с формальной точки зрения речь идет о нетяжелой пневмонии, эксперты Канадского Общества Инфекционных Болезней (2000) указывают на недостаточную изученность этиологии заболевания у этих больных. Что же касается этиологии ВП, требующей госпитализации, то в настоящее время не вызывает сомнений статус пневмококка как возбудителя номер 1, хотя объективно частота его выделения у данной категории пациентов с годами уменьшается. В допенициллиновую эру S.pneumoniae являлся возбудителем пневмонии в 80% случаев (Heffon R., 1939; Bullowa, 1935). В противоположность этому, многие исследования прошедшего десятилетия показали, что частота выделения S.pneumoniae у больных ВП снизилась до 10-20% (Marrie TJ, et al, 1989; Far BM, et al, 1991; Bates JH, et al, 1992; Fang GD, et al, 1990; Lim I, et al, 1989; Marston BJ, et al, 1993). Показательны сопоставления (в хронологическом порядке) частоты выделения S.pneumoniae у пациентов, госпитализированных по поводу ВП в госпиталь Johns Hopkins (Балтимор, США). В 1965-1966 гг. она составляла 62%, в 1971-1972 гг.- 42%, в 1979-1980 гг.- 34%, а в середине 90-х годов- 15,1% (Bartlett J.G., et al, 2000). Можно предположить, что такая ситуация обусловлена увеличением времени доставки собранного материала до лаборатории, а также предшествующей антибактериальной терапией. Можно также предположить, что пневмококк является возбудителем и в тех случаях, когда патоген не определен, а терапия пенициллином проводится с хорошим эффектом (Farr В.М., et al, 1989). Все эти данные свидетельствуют о том, что S.pneumoniae встречается намного чаще, чем обычно сообщается. В связи с тем, что получение клинического материала у амбулаторных больных практически невозможно, судить о составе этиологически значимых возбудителей на догоспитальном этапе приходится на основании исследований, выполненных в течение первых трех суток после поступления пациента в стационар. Однако, больше половины больных внебольничной пневмонией поступают в стационар после предшествующей антибактериальной терапии. Это ведет к изменениям в составе возбудителей, причем характер сдвигов зависит от того, какие именно антибиотики получал пациент (Богданов М.Б., 1999).
Фармакоэпидемиология антибиотикорезистентности (методические подходы)
В отличие от рекомендаций ATS, опубликованных в 1993 г., в редакции 2001 г. признаются целесообразными бактериоскопия окрашенной по Грамму мокроты и бактериологическое исследование мокроты. Такое исследование является обязательным в стационаре и желательным в поликлинике. Доказательством гнойного характера мокроты в настоящее время является определение в препаратах мокроты или транстрахеального аспирата, окрашенных по Граму, более 25% полиморфноядерных лейкоцитов и менее 10% эпителиальных клеток в поле зрения (Europ. Guidelines for Clinic. Evaluation of Anti-infective Drug Products, 1993). Если мокрота собрана до начала антибактериальной терапии, то окрашивание по Граму и посев мокроты позволяют выявить вероятного возбудителя в 60% случаев. При этом в 90% случаев результаты бактериоскопии и посева совпадают (Dans Р, et al, 1984). Предшествующая антибактериальная терапия снижает вероятность выделения предполагаемого возбудителя на 20-30%. При этом вероятность выделения требовательных к условиям культивирования бактерий {S.pneumoniae, Н. influenzae) становится практически равной нулю, а выделение в этой ситуации «непривередливых» микроорганизмов (грамотрицательные бактерии, S.aureus) часто ошибочно трактуется как значимая микробиологическая «находка» (Bartlett JG, 2000). Следует отметить, что получение мокроты у грудных детей и детей младшего возраста не позволяет применять у них микробиологические исследования (Beam T.R., et al, 1996). Серологические методы диагностики не рассматриваются в качестве рутинных и, по мнению экспертов ATS (2001), имеют эпидемиологическое значение. Специальные тесты, включая определение антигена возбудителей с использованием моноклональных антител, ДНК-зондирования или ПЦР, пока имеют ограниченное распространение и также не относятся к числу рутинных. Инвазивные методы получения неконтаминированного материала для последующего микробиологического исследования (трастрахеальная аспирация, фибробронхоскопия, БАЛ и др.) не показаны абсолютному большинству пациентов с ВП. Их проведение может быть оправданным в отдельных случаях тяжело протекающего заболевания.
Следует отметить, что несмотря на развитие методов лабораторной диагностики, в 30-60% случаев этиологический диагноз ВП установить не уда- ется, причем у пациентов с легким течением заболевания, не нуждающихся в госпитализации, этот показатель достигает 90% (Bartlett J.G., et al, 2000). Эксперты Американского Общества Инфекционных Болезней (2000) указывают на то, что этиологию заболевания не удается установить в 40-60% случаев, а в 2-5% выделяются 2 и более возбудителей, чаще всего S.pneumoniae и Н. influenzae (Bartlett J.G., et al, 2000). В подобных случаях не ясно, являются ли оба микроорганизма равноценными этиологическими агентами, или один из них служит только предрасполагающим фактором инфекции, вызванной другим возбудителем. Исходя из того, что более 80% пациентов с ВП лечится в амбулаторных условиях, то есть с формальной точки зрения речь идет о нетяжелой пневмонии, эксперты Канадского Общества Инфекционных Болезней (2000) указывают на недостаточную изученность этиологии заболевания у этих больных. Что же касается этиологии ВП, требующей госпитализации, то в настоящее время не вызывает сомнений статус пневмококка как возбудителя номер 1, хотя объективно частота его выделения у данной категории пациентов с годами уменьшается. В допенициллиновую эру S.pneumoniae являлся возбудителем пневмонии в 80% случаев (Heffon R., 1939; Bullowa, 1935). В противоположность этому, многие исследования прошедшего десятилетия показали, что частота выделения S.pneumoniae у больных ВП снизилась до 10-20% (Marrie TJ, et al, 1989; Far BM, et al, 1991; Bates JH, et al, 1992; Fang GD, et al, 1990; Lim I, et al, 1989; Marston BJ, et al, 1993). Показательны сопоставления (в хронологическом порядке) частоты выделения S.pneumoniae у пациентов, госпитализированных по поводу ВП в госпиталь Johns Hopkins (Балтимор, США). В 1965-1966 гг. она составляла 62%, в 1971-1972 гг.- 42%, в 1979-1980 гг.- 34%, а в середине 90-х годов- 15,1% (Bartlett J.G., et al, 2000). Можно предположить, что такая ситуация обусловлена увеличением времени доставки собранного материала до лаборатории, а также предшествующей антибактериальной терапией. Можно также предположить, что пневмококк является возбудителем и в тех случаях, когда патоген не определен, а терапия пенициллином проводится с хорошим эффектом (Farr В.М., et al, 1989). Все эти данные свидетельствуют о том, что S.pneumoniae встречается намного чаще, чем обычно сообщается. В связи с тем, что получение клинического материала у амбулаторных больных практически невозможно, судить о составе этиологически значимых возбудителей на догоспитальном этапе приходится на основании исследований, выполненных в течение первых трех суток после поступления пациента в стационар. Однако, больше половины больных внебольничной пневмонией поступают в стационар после предшествующей антибактериальной терапии. Это ведет к изменениям в составе возбудителей, причем характер сдвигов зависит от того, какие именно антибиотики получал пациент (Богданов М.Б., 1999). Получение пригодной для дальнейшего исследования мокроты у детей младшего возраста практически невозможно, поэтому этиологическая диагностика внебольничной пневмонии у этой группы пациентов значительно затруднена и антибактериальная терапия почти всегда назначается эмпирически. 1.3 Микробиологическая характеристика S.pneumoniae и [[.influenzae Пневмококк {S.pneumoniae) — микроорганизм, колонизирующий верхние отделы дыхательных путей и являющийся одним из основных возбудителей бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. S.pneumoniae является представителем рода Streptococcus, семейства Streptococcaceae, в который входят грамположительные, каталазо- и оксида- зоотрицательные шаровидные бактерии (кокки), являющиеся факультативными анаэробами, рост которых усиливается при повышении содержания углекислого газа в атмосфере инкубации до 5-7%. Строение клеточной стенки стрептококков типично для грамположи-тельных бактерий. Ее основой является петидогликан со встроенными углеводами, тейхоевыми кислотами, липопротеинами и поверхностными белками (Кречикова О.И., 2000).
Для пневмококков характерно наличие мощной полисахаридной капсулы, которая выполняет защитную функцию, препятствуя опсонизации и последующему фагоцитозу. Существует, по крайней мере, 90 различных типов S.pneumoniae. Полисахаридная капсула пневмококков является главным фактором вирулентности; изоляты с недостаточно выраженной капсулой редко вызывают инвазивные заболевания у человека (Kostyukova N.N., 1995; Malley R.,2001). Haemophilus influenzae является одним из широко распространенных комменсалов, обитающих в верхних дыхательных путях, и, вместе с тем, распространенной причиной локализованных заболеваний дыхательной системы. Н. influenzae - плеоморфная, неподвижная, грамотрицательная палочка, которая обнаружена в природе только в виде человеческого паразита. Данный микроорганизм является факультативным анаэробом. Для роста в аэробных условиях микроорганизму необходим дополнительный NAD (фактор V) и источник гема (фактор X) для роста. Среди Н. influenzae выделяют капсулированные и некапсулированные формы. Капсулированные штаммы экспрессируют один из шести структурно и антигенно отличающихся капсулярных полисахаридов, тип которых обозначают как a-f. Некапсулированные штаммы выделены в соответствии с их неспособностью агглютинировать с сывороткой против известных капсулярных полисахаридов H.influenzae и обозначаются как нетипируемые. Помимо различий полисахаридов капсулы, капсулированные и некапсулированные (нетипируемые) штаммы сходны по морфологии и метаболизму. С другой стороны, эти микроорганизмы вызывают различные клинические проявления (табл. 1.5) (Rao V.K., et al, 1999).
Резистентность выделенных штаммов s.pneumoniae и h.influenzae к антибактериальным препаратам
Среди общего количества выделенных из мокроты пневмококков 28,6% (10/35) штаммов нечувствительны к ко-тримоксазолу, 22,8% (8/35) тетрациклину, 20% (7/35) - эритромицину, 17,1% (6/35) - к хлорамфениколу, 11,4% (4/35) - клиндамицину, и 8,6% (3/35) - к оксациллину. К офлоксацину, ри-фампицину и ванкомицину чувствительны все клинические штаммы S.pneumoniae (рис. 3.2). Существующая взаимосвязь между использованием антибактериальных препаратов и уровнем резистентности микроорганизмов обуславливает необходимость рационального использования препаратов с целью предотвращения развития резистентности к антибиотикам. Поэтому представляется целесообразным оценить сложившиеся стереотипы использования препаратов (структура, объёмы потребления, пути введения) и режимов антибактериальной терапии (комбинации препаратов, их замена в процессе лечения) ВП в реальной клинической практике с позиций возможного влияния на уровень резистентности. 4.1 Общая характеристика пациентов, включенных в исследование Всего было проанализировано 330 историй болезни; 40% (132) пациентов составили женщины и 60% (198)- мужчины. Средний возраст составил 42,3 года (от 16 до 86 лет). В 85% (281) случаев степень тяжести заболевания не была указана. Среди историй болезни с указанной степенью тяжести легкая составила 0%, средняя - 60%, тяжелая - 40%. Были зарегистрированы единичные случаи осложнений (абсцесс легкого, эмпиема плевры, сепсис и септический шок), что составило 0,9% (3/330) случаев. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки для верификации диагноза пневмонии проводилось в 91,5% случаев. Доля рентгенографии в проведенном обследовании составила 74,6%, флюорографии — 22,7%, сочетание рентгенографии и флюорографии отмечалось в 1,8% случаев, рентгенографии и иного метода исследования - в 0,9% случаев (рисунок 4.1). При назначении одного антибактериального препарата в стационаре № 1 предпочтение отдавалось полусинтетическим пенициллинам (ампициллин, оксациллин, ампициллин/оксациллин) - на их долю приходилось до 51,9% (14/27) назначений. Цефалоспорины I поколения (цефазолин) назначались в 11,1% (3/27) случаев монотерапии. В целом на бета-лактамные антибиотики пришлось 63% (17/27) назначений. В стационаре № 2 на первом месте по назначению стоят цефалоспорины I поколения (цефазолин) и аминогликозиды (гентамицин) (по 27,6% (8/29)).
Далее следуют пенициллины (ампициллин/оксациллин, ампициллин) и цефалоспорины III поколения (цефотаксим) - по 10,3% (3/29). В стационаре № 3 в 33,3% (4/12) в качестве монотерапии назначались аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) и в 25% (3/12) - цефалоспорины I поколения (цефазолин). 4.3.2. Ь Использование 2-х антибактериальных препаратов. При назначении двух препаратов в стационаре № 1 чаще использовали следующие комбинации: пенициллины (ампициллин/оксациллин) + аминогликозиды (гентамицин, амикацин), пенициллины (ампициллин/оксациллин, оксациллин) + макролиды (мидекамицин) - по 22,2% (6/27) назначений. Цефалоспорины I поколения (цефазолин) + макролиды (мидекамицин) использовались в 15% (4/27) случаев, пенициллины (ампициллин/оксациллин, амоксициллин) + цефалоспорины I поколения (цефазолин) - в 11,1% (3/27). В стационаре № 2 чаще назначались полусинтетические пенициллины (ампициллин/оксациллин, ампициллин, амоксициллин) + аминогликозиды (гентамицин) - в 38,1% случаев (24/63), в - 12,7% (8/63) - цефалоспорины I и III поколений (цефалексин, цефазолин, цефотаксим) + аминогликозиды (ген- тамицин). В 6,4% (4/63) случаев назначали макролиды (эритромицин, миде-камицин) + фторхинолоны (ципрофлоксацин). При назначении двух антибактериальных препаратов в стационаре № 3 чаще использовали аминопенициллины (ампициллин, ампицил-лин/оксациллин), цефалоспорины I поколения (цефазолин) + аминогликозиды - 32,4% (12/37); аминопенициллины (ампициллин), цефалоспорины I поколения (цефазолин) + макролиды - 11% (4/37). На применение пеницилли-нов (пенициллин, ампициллин) с фторхинолонами (ципрофлоксацин) приходится 11% (4/37) назначений. 4.3.2. с Использование 3-х антибактериальных препаратов. В стационаре № 1 у 73,7% (14/19) пациентов, у которых использовали 3 препарата для лечения ВП, назначался ампициллин/амоксициллин, в 47% (9/19) - ципрофлоксацин, в 47% (9/19) - аминогликозиды (гентамицин, ами-кацин). Наиболее часто применяли следующие комбинации атибактериаль-ных препаратов: ампициллин/оксациллин + гентамицин, амикацин + ципрофлоксацин - в 37% (3/19) случаев, ампициллин, ампициллин/оксациллин + ципрофлоксацин + линкомицин - 10,5% (2/19).
В стационаре № 2 пациентам, лечившимся тремя препаратами, в 69,6% (16/23) случаев назначались гентамицин, в 52,2% (12/23) - пенициллины (ампициллин/оксациллин, ампициллин, амоксициллин), в 43,5% (10/23) - ципрофлоксацин, в 39,1% (9/23) - макролидные антибиотики (эритромицин, мидекамицин, спирамицин) и в 34,8% (8/23) - цефалоспорины I поколения (цефазолин). Чаще совместно назначались аминогликозиды с пенициллинами и/или цефалоспоринами I поколения -в 60,9% (14/23) случаев и макролиды с ципрофлоксацином - в 17,4% (4/23). В стационаре № 3 70,3 % (26/37) пациентам назначали гентамицин, 51,4% (19/37) - аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), 46% (17/37) - макролиды (мидекамицин, эритромицин, рокситромицин), 43,2% (16/37) - цефазолин, 40,5% (15/37) - ципрофлоксацин. Чаще всего назначали аминогликозиды с пенициллинами или цефалоспоринами I поколения и фторхинолонами - в 24,3% (9/37) случаев; аминогликозиды с аминопеницил-линами или цефалоспоринами I поколения и макролидами - в 19% (7/37). 4.3.2.d Использование 4-х и более антибактериальных препаратов. При использовании 4-х и более антибактериальных препаратов по всем стационарам увеличивается доля фторхинолонов (ципрофлоксацин, пефлок-сацин), тетрациклинов (доксициклин) и цефалоспоринов III поколения. В стационаре № 1 наиболее часто применяли следующие комбинации препаратов: пенициллины + аминогликозиды + макролиды или цефалоспо-рины I и III поколений или фторхинолоны + другой антибиотик. В стационаре № 2 и №3 в комбинациях антибактериальных препаратов кроме того используется доксициклин (в 60,9% и 55,6%, соответственно). 4.3.3 Замена антибактериальных препаратов в процессе терапии. Причина замены: 98,5% (331/336) случаев - плановая, 0,9% (3/336) - отсутствие эффекта, 0,3% (1/336) - замена пути введения (парентеральный на пероральный) - 0,3% (1/336) - НЛР (развилась на ампициллин в виде головокружения и слабости). В стационаре № 1 все замены, антибактериальных препаратов, кроме одной (замена пути введения), были плановыми. В стационаре № 2 одна замена произведена из-за возникновения НЛР, остальные — плановые. В стационаре № 3 наблюдалось 3 замены при отсутствии эффекта, остальные — плановые. Наиболее часто проводилась замена пенициллинов, аминогликозидов и цефалоспоринов I поколения, используемых в качестве стартовой антибактериальной терапии, на фторхинолоны, макролиды и тетрациклины.
Резистентность выделенных штаммов s.pneumoniae и h.influenzae к антибактериальным препаратам
В последнее время все больше распространяются пневмококки, устойчивые не только к пенициллину, но и к другим антибиотикам — макролидам, ко-тримоксазолу, тетрациклину, фторхинолонам. На смену термину «пени-циллинорезистентные пенвмококки» пришел термин «множественно-резистентные пенвмококки». Поэтому, в нашей работе мы сочли целесообразным, с целью выявления резистентности, протестировать S.pneumoniae к тем группам препаратов, которые обладают антипневмококковой активностью и могут использоваться в реальной клинической практике для лечения ВП. Постановка чувствительности S.pneumoniae проводилась к следующим антибактериальным препаратам: оксациллину, ко-тримоксазолу (тримето- Уровень носительства гемофильной палочки и сочетанного носительства пневмококка и гемофильной палочки выше среди детей детских домов (домов ребёнка) г. Волгограда. Фармакоэпидемиологическое изучение резистентности выделенных штаммов пневмококка у детей, находящихся в детских домах (домах ребёнка) показало, что устойчивость была достоверно выше в отношении ко-тримоксазола, тетрациклина, хлорамфеникола, эритромицина, клиндамицина и офлоксацина, в то время как резистентность к пенициллину (оксациллину) не превышала уровень резистентности пневмококка, выделенного у детей, посещающих детские сады. При сравнении резистентности S.pneumoniae и Н. influenzae, полученных у детей в детских садах/детских домах, и штаммов, выделенных из клинического материала, выявлена статистически значимая взаимосвязь между уровнем резистентности возбудителей и исследуемой группой (здоровые дети-носители в детских садах, детских домах и пациенты с ВП). Это свидетельствует о существующих значимых различиях в профиле резистентности S.pneumoniae и Н. influenzae в зависимости от контингента пациентов, у которых выделяются эти возбудители. Проблема инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей является одной из актуальных в клинической медицине, учитывая, что по социально-экономическому ущербу, влиянию на уровень здоровья и качество жизни пациентов в структуре болезней человека они занимают одну из лидирующих позиций.
Внебольничная пневмония — наиболее распространенное заболевание, поражающее все возрастные группы, чаще всего наблюдаемое у детей до 5 лет и лиц пожилого возраста, особенно страдающих сопутствующей бронхо-легочной и сердечной патологией (Чучалин А.Г. и др., 2002). По данным официальной статистики Министерства здравоохранения РФ, заболеваемость внебольничной пневмонией составляет среди лиц в возрасте 18 лет и старше - 3,9/00 (Чучалин А.Г. и др., 2002), что вряд ли отражает истинную картину. Поводом для сомнений служат зарубежные исследования (Mogyoros М, 2001). Согласно им, заболеваемость ВП находится в пределах от 1 до 11,6 %о у лиц молодого и среднего возраста и достигает 25-44 %о в старшей возрастной группе. Наиболее высокому риску развития ВП подвержены лица из организованных коллективов, дети до 5 лет и пожилые люди старше 65 лет (Чучалин А.Г. и др., 2002). Одним из ключевых моментов, определяющих качество лечения ВП, служит четкое представление об этиологии различных клинических форм заболевания и чувствительность основных возбудителей ВП к традиционно применяемым антибактериальным препаратам. По данным различных исследований (BTS, 1987; MacFarlane JT, et al, 1982; Cassell GH, 1991), основными бактериальными возбудителями ВП явились S.pneumoniae и H.influenzae, их высеваемость из клинического материала варьировала, соответственно от 15 до 76% и от 3 до 18 %. По данным других авторов при внебольничной пневмонии частота обнаружения S.pneumoniae составляет в среднем 30,5% (Страчунский Л.С., 2002; Навашин СМ. и др., 1999), H.influenzae - от 4,5% (Страчунский Л.С., 2002) до 5-18% (Навашин СМ. и др., 1999). Следует отметить, что, несмотря на развитие методов лабораторной диагностики, в 30-60% случаев этиологический диагноз ВП установить не удается, причем у пациентов с легким течением заболевания, не нуждающихся в госпитализации, этот показатель достигает 90% (Bartlett J.G., et al, 2000). В нашем исследовании в структуре этиологически значимых бактериальных патогенов на первом месте оказалась H.influenzae, которая составляет 19,1%. На втором месте стоит S.pneumoniae - 13,9%, в 4% этиологическими агентами явилась ассоциация S.pneumoniae и H.influenzae. Роста этиологически значимой микрофлоры не было обнаружено в 49,5% случаев, что соответствует литературным данным (Bartlett J.G., et al, 2000). Среди всех выделенных возбудителей S.pneumoniae и H.influenzae в общей сложности составили 72,7%. Преобладание H.influenzae над S.pneumoniae в структуре выделенных возбудителей (40,9% - 45/110 и 31,8% - 35/110, соответственно), возможно, связано с тем, что более половины обследованных пациентов — курильщики, некоторые из них имели в качестве сопутствующего диагноза хроническую обструктивную болезнь легких. (Никонова Е.В., 1997; Ewig S.,etal, 1997). В последние годы во многих странах отмечается рост резистентности возбудителей респираторных инфекций.
Наиболее существенной проблемой является распространение пневмококков, устойчивых не только к пенициллину, но и к макролидам, тетрациклинам, хлорамфениколу и ко-тримоксазолу (Alexander Project, 2000; PROTEKT study, 2000). Распространенность пенициллинорезистентных штаммов S.pneumoniaee в разных странах неодинакова: Швеция - 3%, Англия и Германия - менее 5%, Австралия -5-10%, Польша - 14%, Мексика, Бразилия, Южная Африка - 10-20%, США, Венгрия, Франция, Испания, Корея, Япония - более 20%, Словакия - 27% (Alexander Project, 2000). Многие пенициллинорезистентные штаммы обладают учтойчивостью и к другим антибиотикам - макролидам, линкозамидам, ко-тримоксазолу и даже к фторхинолонам II поколения (Murray В, 1997). В настоящее время уровень резистентности к макролидам превосходит уровень устойчивости к пенициллину (Filmingham D., et al, 1998), Распространенность эритромицинорезистентных шаммов S.pneumoniae в мире варьирует от 5-10% (США, Великобритания) до 50% и более (Тайвань) (Alexander Project, 2000). Из всех протестированных нами антибиотиков максимальное количество резистентных штаммов как S.pneumoniae, так и Н. influenzae выявлено к ко-тримоксазолу и тетрациклину. К ко-тримоксазолу нечувствительны около трети (28,6%) всех выделенных штаммов пневмококка и 17,7% гемофильной палочки, к тетрациклину - 22,8% и 17,7%, соответственно. Высокой оказалась резистентность выделенных нами клинических штаммов S.pneumoniae к макролидам (эритромицину), которая составила 20% всех выделенных штаммов пневмококка. Основной проблемой, связанной с H.influenzae, является распространение штаммов, устойчивых к аминопенициллинам (ампициллин, амоксицил-лин) вследствие продукции бета-лактамаз.. Например, в США распространенность бета-лактамазопродуцирующих штаммов составляет более 40%, в Австралии - 20%, в странах Европы - от 0% (Венгрия) до 20% (Испания) (Alexander Project, 2000). В России количество продуцентов бета-лактамаз пока невелико. Однако в нашей стране большое значение имеет устойчивость H.influenzae к ко-тримоксазолу и тетрациклину (Страчунский Л.С., 2002). Так, по данным исследования чувствительности H.influenzae, проведенном в Смоленске (1998), 3% штаммов оказались нечувствительными к ампициллину и 17% - к ко-тримоксазолу. Все штаммы были чувствительны к ципрофлоксацину. Все штаммы Н. influenzae показали 100% чувствительность к макроли-дам с антигемофильной активностью (азитромицину). 4,4% (2 штамма) И. influenzae вырабатывали бета-лактамазы, оба штамма были резистентны к ампициллину. Бета-лактамазо негативных, ампициллин резистентных (BLNAR) штаммов H.influenzae выявлено не было. Географическая неоднородность распространения резистентности связана как с локальным использованием антибиотиков в лечении респираторных инфекций, так и стремительным распространением по всему миру полирезистентных клонов S.pneumoniae и H.influenzae (Cazzola М., et al, 2004).
