Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 14
1.1. Особенности амбулаторных ИМП 18
1.1.1. Особенности неосложненных амбулаторных ИМП 19
1.1.2. Этиология неосложненных ИМП 20
1.1.3. Особенности осложненных амбулаторных ИМП 22
1.1.4. Микробиологические особенности ОИМП 24
1.2. Особенности отдельных форм амбулаторных ИМП 26
1.2.1. Острый цистит 26
1.2.2. Рецидивирующий острый цистит 26
1.2.3. Пиелонефрит 27
1.2.4. Хронический пиелонефрит 29
1.3. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей 30
1.3.1. Антибиотикорезистентность возбудителей ИМП и рациональный выбор антимикробной терапии 32
1.4. Антибиотикотерапия ИМП 34
1.4.1. Критерии выбора антибиотика при ИМП 34
1.4.2. Особенности антибиотикотерапии отдельных форм амбулаторных ИМП 3 6
2. Материалы и методы 41
2.1. Дизайн клинико-микробиологических исследований 41
2.1.1. Материал для исследований 42
2.1.2. Регистрация, хранение и анализ данных 43
2.2. Микробиологические методы 45
2.3. Анализ фармакотерапии амбулаторных ИМП 48
3. Клинико-микробиологическая характеристика амбулаторных имп в г. москве: нозологические формы, основные возбудители, антибиотикорезистентность 50
3.1. Характеристика пациентов с ИМП 50
3.1.1. Характеристика факторов осложняющих амбулаторные ИМП 52
3.2. Структура возбудителей ИМП в г.Москве 52
3.2.1. Возбудители неосложненных амбулаторных ИМП в г .Москве 53
3.2.2. Возбудители осложненных амбулаторных ИМП в г.Москве, 2005 г 55
3.3. Чувствительность к антимикробным препаратам возбудителей неосложненных ИМП в г.Москве 5 6
3.3.1. Резистентность E.coli 56
3.3.2. Резистентность К.pneumoniae 67
3.3.3. Другие возбудители 69
3.4. Антибиотикорезистентност?ь возбудителей ОИМП 69
3.4.1. Резистентность Е coli 69
3.4.2. Резистентность других возбудителей 73
3.4.3. Сравнение резистентности E.coli, выделенной от пациентов с НИМП и ОИМП в г.Москве 73
4. Фармакоэпидемиологический анализ назначений антимикробных препаратов при амбулаторных имп в г.москве 75
Обсуждение и заключение 78
Выводы 87
- Особенности отдельных форм амбулаторных ИМП
- Микробиологические методы
- Резистентность К.pneumoniae
- Сравнение резистентности E.coli, выделенной от пациентов с НИМП и ОИМП в г.Москве
Введение к работе
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одной из самых частых нозологии, с которой сталкиваются врачи общей практики, урологи, участковые терапевты, акушер-гинекологи и другие специалисты.
Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100000 населения [8] . Наиболее частыми заболеваниями является острый цистит (ОЦ), острый пиелонефрит (ОП) и хронический пиелонефрит (ХП). Например, данные о распространении цистита по России [8] указывают на то, что его частота достаточно высока и может составлять от 2 6 до 3 6 миллионов случаев заболеваний в год.
Неосложненные ИМП развиваются преимущественно у здоровых трудоспособных женщин. В среднем, при каждом эпизоде ОЦ клинические симптомы сохраняются в течение 6-7 дней, снижение активности в течение 2-3 дней, невозможность посещать учебные заведения и работу в течение 1-2 дней [91] . Такие заболевания, как острый пиелонефрит, гнойно-деструктивные заболевания почек, являются серьезным состояниями, требующими госпитализации и интенсивной терапии.
Применение антимикробных препаратов является основным и обязательным компонентом терапии амбулаторных ИМП. Сложности применения антибиотиков связаны с тем, что со временем снижается их активность [84]'. Кроме того, антибиотик, как лекарственный препарат, действует, в первую очередь, на микроорганизм, а не на макроорганизм.
- 8-Более того, нерациональное назначение антимикробного препарата пациенту может привести к формированию антибиотикорезистентного штамма микроорганизма и нанести вред не только самому пациенту, но и многим другим, для которых препарат может оказаться неэффективным [126].
Перечисленные особенности существенно осложняют задачу выбора того или иного препарата, и делают актуальным получение данных, позволяющих оптимизировать эту задачу. В настоящее время рациональный выбор антимикробных препаратов для терапии амбулаторных ИМП невозможен без оценки резистентности основных возбудителей к антибиотикам в регионе. Необходимо отметить, что такие данные для Москвы практически отсутствуют. В то же время использовать зарубежные данные или данные, полученные в других регионах нельзя, так как существует большая географическая вариабельность.
Актуальным является изучение структуры возбудителей ИМП у амбулаторных больных и их устойчивости к наиболее часто используемым антибиотикам в Москве [30]. Выбор антибиотика без учета данных по антибиотикорезистентности может приводить к снижению микробиологической и клинической эффективности терапии амбулаторных ИМП в два раза [161].
Необходимым этапом создания рекомендаций по выбору антимикробных препаратов при ИМП является анализ уже сформировавшихся в регионе особенностей выбора препаратов для лечения ИМП практическими врачами. Полученные в ходе такого фармакоэпидемиологического исследования данные позволяют разработать стратегию для создания
- 9-образовательных и информационных программ, позволяющих сократить долю нерациональных назначений антибиотиков.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработать пути оптимизации антибактериальной терапии внебольничных инфекций мочевыводящих путей в г. Москве на основе клинико-микробиологических и фармако-эпидемиологических данных.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1.Изучить структуру амбулаторных форм ИМП в г. Москве и
установить основные факторы, осложняющие их течение. 2. Оценить спектр возбудителей амбулаторных форм ИМП в
г. Москве
и его изменение за период с 1998 по 2005 гг. 3.Сравнить структуру возбудителей неосложненных и
осложненных форм ИМП в г. Москве. 4.Определить фармакодинамику антимикробных препаратов в
отношении основных возбудителей амбулаторных ИМП у
пациентов г. Москвы и оценить ее изменение за период
с 1998 г. по 2005 г. 5.Сравнить особенности профиля резистентности основных
возбудителей неосложненных и осложненных форм ИМП в
г. Москве. 6. Выделить наиболее распространенные ошибки при выборе
антимикробных препаратов для терапии амбулаторных ИМП
в поликлиниках г. Москвы на основании
фармакоэпидемиологического мониторинга.
- 10-7.Разработать и внедрить практические рекомендации по рациональному выбору антибактериальных препаратов для терапии амбулаторных ИМП в г. Москве.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА В ходе исследования впервые:
установлена распространенность отдельных нозологических форм амбулаторных ИМП в мегаполисе (г. Москва), и выявлены наиболее частые факторы, осложняющие течение ИМП, на основании клинико-микробиологического исследования амбулаторных ИМП, охватывающего 10 амбулаторно-поликлинических учреждений г. Москвы во временном интервале с 1998 г. по 2005 г.;
изучена фармакодинамика основных антимикробных препаратов, применяемых для терапии амбулаторных ИМП, а также динамика уровня антибиотикорезистентности возбудителей осложненных и неосложненных форм ИМП в течение 8-ми лет у амбулаторных пациентов, что позволило определить оптимальный выбор антибактериальных препаратов для их лечения;
определены ошибки в выборе антимикробной терапии амбулаторных ИМП, и разработаны рекомендации по их устранению на основе данных фармакоэпидемиологического анализа использования антибактериальных препаратов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ 1.Результаты изучения структуры возбудителей амбулаторных ИМП позволили разработать рекомендации по мониторингу антибиотикорезистентности возбудителей ИМП в г. Москве.
2. Согласно данным по изучению резистентности основных возбудителей, определены наиболее активные антимикробные препараты для терапии амбулаторных ИМП в г. Москве.
3.Разработаны предложения по оптимизации эмпирической антимикробной терапии амбулаторных ИМП с учетом выявленных типичных ошибок, допускаемых при фармакотерапии этих нозологических форм.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Основным возбудителем амбулаторных ИМП в г. Москве является E.coli - 72,5% всех случаев ИМП. При осложненных ИМП по сравнению с неосложненными достоверно реже встречается E.coli (53% и 80,9%, р<0,05) и возрастает значение P.aeruginosa (4,5% и 0%, р<0,05) и E.faecalis (9,1% и 4,2%, р<0,05) в этиологической структуре ИМП. 2.В г. Москве отмечается высокий уровень резистентности E.coli при неосложненных ИМП к ко-тримоксазолу - 28,7% и ампициллину - 39,1%, низкий уровень резистентности в отношении амоксициллина/клавуланата - 6,25%, нитрофурантоина - 0%, фторхинолонов - 6,25%, цефуроксима - 6,25%, цефотаксима - 0%, фосфомицина 0%. За период с 1998 г. по 2005 г. достоверно увеличилась частота выделения резистентных штаммов E.coli к гентамицину (1,9% и 12,5%, р<0,05) и снизилась к цефуроксиму (7,8% и 0%, р<0,05). З.У пациентов с осложненными ИМП чаще, чем при неосложненных ИМП встречаются штаммы, резистентные к амоксициллину/клавуланату (7% и 0%, р<0,05),
- 12-ко-тримоксазолу (25,6% и 18,8%, р<0,05) и налидиксовой кислоте (18,6% и 6,3%, р<0,05). 4 . Основными ошибками при проведении антибактериальной терапии ИМП в амбулаторных условиях в г. Москве являлись использование парентеральных препаратов 18,8%, и назначение антимикробных препаратов без учета данных по устойчивости уропатогенов - 18,3%.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Результаты исследования внедрены в работу поликлиник №20, 37, 42, 51, 68, 104, 129, 171 г. Москвы. Основные положения работы введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия, а также используются при проведении циклов последипломного образования на кафедре клинической фармакологии ГОУВПО СГМА Росздрава. Материалы диссертации послужили основой для разработки соответствующих разделов курса дистанционного обучения для врачей, впервые созданного на базе интернет-сайта www. antibiotic.ru.
АПРОБАЦИЯ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры клинической фармакологии, урологии и НИИ антимикробной химиотерапии ГОУВПО СГМА (2006), VIII Международном конгрессе по антимикробной терапии, Москва (200 6), Международном Конгрессе по андрологии, Сочи (2006) и Международном Симпозиуме по инфекциям мочевыводящих путей, Веймар, Германия (200 6).
ПУБЛИКАЦИИ По материалам диссертации опубликовано б научных работ, из них статей в центральной печати - 6.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 28 работ отечественных и 163 зарубежных авторов. Диссертационная работа иллюстрирована 19 таблицами и 12 рисунками.
Особенности отдельных форм амбулаторных ИМП
Острый цистит ОЦ, под которым подразумевают воспаление мочевого пузыря, установленное с помощью клинических, лабораторных, бактериологических методов и, при необходимости, при цистоскопии, относится к НИМП [189]. При неосложненном ОЦ поражается только слизистая оболочка мочевого пузыря без глубокой инвазии микроорганизмов в подслизистый слой. Пациенты с ОЦ обычно лечатся в амбулаторных условиях и не требуют госпитализации[6]. 1.2.2. Рецидивирующий острый цистит Для НИМП характерно рецидивирование, которое, как правило ( 90%), связано с реинфекцией [61]. Установлено, что у 50% женщин после эпизода НИМП в течение года развивается рецидив [91]. Частота рецидивирования после первого эпизода цистита составляет 50%, у некоторых женщин рецидивы отмечаются более 3 раз в год [141, 44]. Показано, что у 27% молодых женщин (учащиеся колледжей) в течение 6 месяцев после первого эпизода развивается рецидив ОЦ [66] . При изучении ОЦ у женщин в возрасте 17-82 лет установлено, что рецидив в течение года возникает чаще (53%) у пациенток старше 55 лет по сравнению с женщинами 17-54 лет (36%) [91]. В большинстве случаев рецидивы развиваются в течение 3 месяцев после перенесенного ОЦ. У женщин молодого и среднего возраста РЦ может приводить к нетрудоспособности вследствие частых обострений [141]. Под острым пиелонефритом понимают бактериальное поражение паренхимы почек. Этот термин не следует использовать для обозначения никаких тубулоинтерстициальных нефропатий, если инфекция не была документально подтверждена [64]. Хронический пиелонефрит (хронический инфекционный интерстициальныи нефрит) представляет собой хроническое очаговое, часто двустороннее инфекционное поражение почек, которое вызывает атрофию и деформацию чашечек с выраженным рубцеванием паренхимы. О неосложненном пиелонефрите говорят в том случае, когда у пациента отсутствуют анатомические и функциональные изменения мочевых путей и серьезные сопутствующие заболевания. «Осложненный пиелонефрит» диагностируется у больных: с анатомическими нарушениями мочевых путей или с функциональными нарушениями мочевых путей (нейрогенная дисфункция мочевого пузыря) [152] . Пиелонефрит является инфекционным заболеванием почек с поражением лоханки и чашечек, паренхимы и интерстициальной ткани.
В острую фазу заболевания, как правило, отмечается бактериемия. Клинические симптомы бактериемии, сепсиса могут наблюдаться у 30% больных пиелонефритом [158] . Обострение хронического пиелонефрита, обусловленного грамотрицательными бактериями, может быть причиной развития бактериемического шока и острой почечной недостаточности. Пиелонефрит является самым частым заболеванием почек во всех возрастных группах. Существуют различия в заболеваемости пиелонефритом мужчин и женщин в разные возрастные периоды [67]. В целом женщины преобладают среди больных пиелонефритом. В пожилом возрасте пиелонефрит чаще возникает у мужчин. Эти различия связаны с нарушением уродинамики и инфицированием мочевыводящих путей в разные возрастные периоды у представителей разного пола [59] . В отличие от инфекций других отделов мочевыводящей системы для пиелонефрита характерна выраженная клиническая симптоматика [27]. В 95% случаев механизм возникновения пиелонефрита связан с восхождением бактерий, колонизирующих преддверие влагалища или промежность, через мочеиспускательный канал в мочевой пузырь, и далее — через мочеточник в почки. Гематогенное (то есть с током крови) распространение инфекции встречается редко, при наличии гнойных очагов в организме и бактериемии [52]. Острый неосложненный пиелонефрит, как правило, возникает у тех же категорий пациентов, что и острый неосложненный цистит. Спектр возбудителей также сходен, основным возбудителем является Е. coli, однако при развитии пиелонефрита чаще выделяют штаммы Е. coli, несущие факторы вирулентности, такие как: Р-фимбрии, 0:К:Н серотип, продукция гемолизина, аэробактина [175, 172] . Соотношение частоты развития ОП и ОЦ у женщин составляет 18:1 - 28:1 [96]. Острый неосложненный пиелонефрит очень редко развивается у мужчин, во всяком случае, в литературе не описано исследований частоты острого пиелонефрита у мужчин [185]. В одном из исследований, изучавших частоту госпитализации пациентов с осложненными и неосложненными ИМП, установлено, что частота госпитализации составляет 6,9-7,5 на 10000 населения, 2/3 этих случаев обусловлена неосложненным пиелонефритом[154]. Частота госпитализации женщин 20-39 лет с пиелонефритом составляет 10 на 10000 населения в год. Важным условием эффективности антибактериальной терапии пиелонефрита является создание в моче и, что не менее важно, в тканях почек бактерицидных концентраций антибиотиков. Кроме того, учитывая высокий процент бактериемии, наблюдающийся при пиелонефрите, в отличие от инфекций мочевыводящих путей других локализаций, антибиотик должен создавать высокие сывороточные концентрации.
В этой связи при пиелонефрите не могут считаться адекватными такие антибактериальные препараты, как тетрациклины, хлорамфеникол, нитрофураны, нефторированные хинолоны, концентрации которых в крови или тканях почки обычно ниже значений МПК основных возбудителей заболевания [52, 91] . 1.2.4. Хронический пиелонефрит В настоящее время в современной урологии нет единого мнения относительно правомерности существования нозологии «хронический пиелонефрит». Часть европейских ученых и американская школа урологии термин (или понятие) «хронический» по отношению к инфекции мочевых путей и мочеполовой сферы по возможности не используют. Вместо термина «хроническая ИМП» применяются понятия: «рецидив ИМП», «реинфекция ИМП». Традиционно, в отечественной школе урологии и в ряде европейских стран диагноз «хронический пиелонефрит» используют [б]. Хронический пиелонефрит - хроническое воспаление почечных лоханок, чашечек, паренхимы почек (ткань почки). Известную роль в развитии пиелонефрита играют провоцирующие факторы: мочекаменная болезнь, сахарный диабет, инфекции кишечника, желчевыводящих путей, переохлаждение и др. [12] . Хронический пиелонефрит обычно является исходом острого пиелонефрита. Заболевание может протекать скрыто, бессимптомно, периодически сопровождаться обострением, для которого характерны симптомы острого пиелонефрита [12]. 1.3. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей Антибиотикорезистентность (лекарственная устойчивость) - собственная система защиты бактерий, усиливающая их способность к выживаемости в агрессивной среде [192]. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной [24, 28] : - Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. - Приобретенная устойчивость - свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Существует ряд факторов, определяющих развитие резистентности бактерий к антибиотикам. К ним относятся такие, как: особенности отдельных микроорганизмов, характеристика резервуаров, в которых персистируют микроорганизмы, неадекватное использование антибиотиков и др. Фекальная флора является резервуаром уропатогенов, вызывающих ИМП. В этой среде облегчается обмен генами плазмидной резистентности и селективное давление антибиотиков на фекальную флору, что способствует селекции устойчивых штаммов. Использование антибиотиков в низких дозах приводит к созданию субингибирующих концентраций в тканях и моче, что ускоряет процесс формирования устойчивости к антибиотику [168].
Микробиологические методы
ZМикробиологические методы Материалом для исследования являлась средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полученная после туалета наружных половых органов. В исследовательских центрах образцы мочи доставляли в стерильных, герметично закрытых, небьющихся контейнерах в локальные бактериологические лаборатории, где проводили бактериологическое исследование мочи, определение микробного числа и выделение возбудителя ИМП. Для бактериологического исследования мочи во всех центрах использовалась единая унифицированная методика [194]. С помощью калиброванной петли (1 мкл) материал наносился на кровяной агар. При степени бактериальной обсемененности 105 КОЕ/мл бактериурия расценивалась как клинически значимая. Идентификацию микроорганизмов до рода и вида проводили с помощью рутинных биохимических тестов, принятых в данной лаборатории. Собранные штаммы передавали на транспортных средах в центральную лабораторию (НИИ антимикробной химиотерапии, г. Смоленск), где проводили реидентификацию до рода и вида и определение чувствительности к антибиотикам. До момента тестирования штаммы хранили в триптиказо-соевом бульоне (bioMerieux, Франция) с добавлением 10% глицерина при температуре -70С. Исследование чувствительности проводилось количественным методом путем определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотиков для каждого микроорганизма. Для определения МПК антибиотиков применялся метод разведения в агаре Мюллер-Хинтон (BBL, США) в соответствии с методикой NCCLS [150]. Суточные культуры микроорганизмов разводились в стерильном физиологическом растворе до стандарта мутности 0,5 по МакФарланду и наносились на чашки с антибиотиками с применением автоматического инокулятора Multipoint Inoculator (Mast Diagnostics Ltd., Великобритания). Определение МПК и интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями и критериями NCCLS, 2002 (табл. 5) [150] . Интерпретацию чувствительности к нитроксолину выполняли согласно критериям CA-SFM (Комитет по антибиотикам французского общества микробиологов), 2003 [150]. При характеристике микроорганизмов использовались общепринятые критерии «чувствительные», «умеренно-резистентные» и «резистентные».
Контроль качества определения чувствительности проводился параллельно с тестированием исследуемых возбудителей с помощью контрольных штаммов АТСС, рекомендованных NCCLS: Е. coli АТСС 25922, Е. coli АТСС 35218, P. aeruginosa АТСС 27853. Расчет уровня антибиотикорезистентности выполнялся с помощью программы M-Lab (НИИАХ). Данные по антибиотикорезистентности анализировались раздельно по следующим возбудителям: семейство Enterobacteriaceae, Е. coli, P. aeruginosa, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Streptococcus spp. Учитывая наибольшую этиологическую значимость Е. coli в структуре ИМП, устойчивость Е. coli анализировалась как для всех центров вместе, так и для каждого центра в отдельности, а также с учетом осложненных и неосложненных форм ИМП. Уровни резистентности P. aeruginosa, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Streptococcus spp. рассчитывались суммарно для всех центров в связи с небольшим количеством штаммов данных микроорганизмов. 2.3. Анализ фармакотерапии амбулаторных ИМП С целью изучения особенностей назначения врачами антибиотиков для терапии амбулаторных ИМП в исследовании UTIAP-3 был предусмотрен сбор информации о назначаемой антибактериальной терапии. Данные по назначению антибактериальной терапии на каждого пациента регистрировались в ИРК независимо от того, выделен или нет возбудитель для микробиологического исследования. На каждый случай назначения антибиотика заполнялась специально разработанная часть ИРК (рис. 2) , в которой фиксировались следующие параметры назначения ЛС: генерическое название препарата, доза, длительность и кратность назначения, лекарственная форма. Данные с ИРК вводились в базу данных операторами методом двойного ввода с последующей верификацией данных. Данные обрабатывались с помощью компьютерной программы "Pharmacotherapeutical Data Analysis", разработанной на основе базы управления данными Microsoft Access. Для кодирования ЛС использовалась рекомендуемая ВОЗ АТС классификация, согласно которой каждому ЛС в соответствии с его химической структурой, принадлежностью к определенной терапевтической группе и показаниям к применению присваивался соответствующий АТС код [179]. Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы Excel для Windows 97. Описательная статистика была выполнена для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной: при анализе качественных переменных определялась частота и доля (в %) от общего числа случаев, при анализе количественных переменных - среднее арифметическое, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение, медиана. Расчет показателей производился для всей группы в целом и по каждому центру отдельно. Всего в исследование включено 300 пациентов.
В исследование UTIAP-1 вошло 130 пациентов, средний возраст 39,8 ± 13,9 лет, в исследование UTIAP-3 было включено 170 пациентов, средний возраст составил 54,7 ± 18,6 года. При проведении исследования UTIAP-3 исследователями фиксировались нозологические формы амбулаторных ИМП, что позволило установить их соотношение. Сводные данные и распределение по центрам представлены в табл. б. Как видно из таблицы, основной нозологической формой у амбулаторных пациентов с ИМП является цистит (4 9,1%), на втором месте находится хронический пиелонефрит (39,8%), на третьем - острый пиелонефрит (5,3%) . Как видно из таблицы, одним из самых частых осложняющих факторов является мочекаменная болезнь и, как следствие, наличие конкрементов в почках или мочевыводящих путях - 48,5%. Другими частыми осложняющими факторами были: сахарный диабет - 24,2%, кисты почек -1,6%, значительно реже встречались состояния после нефрэктомии - 3,0%, инфравезикальная обструкция - 6,1% и др. 3.2. Структура возбудителей ИМП в г.Москве Амбулаторные ИМП в г.Москве в 72,5% случаев были вызваны E.coli, на втором месте по частоте выделения была К. ppneumoniae (8,3%), затем следовали такие возбудители как Е. faecalis (5,8%), P.mirabllis (4,2%), другие бактерии выделяли менее чем в 2% случаев (табл. 10). Данные микробиологического исследования свидетельствуют о том, что возбудителями ИМП у амбулаторных больных являются в основном бактериями семейства Enterobacteriaceae. Наиболее частым уропатогеном является Е. coll, которая встречалась у 80,7% пациенток в 1998 г. и в 80,9% случаев в 2005 г. Другие микроорганизмы встречаются значительно реже, так, в 1998 г. К. pneumoniae выделялась в 13,1%, К. oxitoca в 2,3%, P. mirabilis в 3,1%, S. marcescens в 0,8%. В 2005 г. К. pneumoniae выделялась в 9,2%, Е. faecalis в 4,3%, Е. cloacae в 3,0%, S. marcescens в 1,3%, S. aaureus в 1,3% (табл. 10). Достоверных изменений в структуре возбудителей НИМП за период с 1998 г. по 2005 г. не произошло. Полученные результаты вполне согласуются с литературными данными и имеют важное практическое значение. Тот факт, что E.coli вызывает более 80% НИМП, позволяет нам при мониторинге резистентности уропатогенов в г.Москве, сконцентрировать внимание именно на этом возбудителе. В дальнейшем, при разработке практических рекомендаций, необходимо исходить из уровня антибиотикорезистентности E.coli. Важно, что доля E.coli в структуре возбудителей не изменилась за период наблюдения. Вторым по частоте выделения возбудителем являлась К.pneumoniae (9,2-13,1%). Несмотря на то, что этот возбудитель занимал 2-е место, частота его выделения была в 6,2-8,8 раз ниже чем E.coli.
Резистентность К.pneumoniae
Результаты исследования показали, что К.pneumoniae является вторым по частоте выделения возбудителем амбулаторных ИМП в г. Москве. Установлено, что наиболее активными антибиотиками в отношении К.pneumoniae, выделенной от пациентов с ИМП, были фторхинолоны и цефалоспорины III поколения. Не было выделено ни одного резистентного штамма к норфлоксацину, ципрофлоксацину или цефотаксиму (табл. 13). Установлено, что высокой активностью обладали также цефуроксим, амоксициллин/клавуланат, гентамицин - в 2005 г. не было выделено резистентных штаммов. В 1998 г к этим препаратам было выделено 37,5%, 30,8% и 5,9% устойчивых штаммов. Активность таких препаратов, как нитрофурантоин, нефторированные хинолоны, ко-тримоксазол, фосфомицин, варьировали в широких пределах в зависимости от типа инфекции и временного интервала. Небольшое количество выделенных возбудителей этого вида не позволяет провести статистическое сравнение уровня антибиотикорезистентности в динамике и с достоверностью утверждать о сложившихся тенденциях. грамотрицательные возбудители - S. marcescens - 0,8-1,3%, P. mirabilis -0-3,1%, и др. А также грамположительные микроорганизмы - S. aureus - 0 - 1,3%, Enterococcus spp. 0-4,3% и др. - однако их тестирование не проводилось вследствие малого количества штаммов. 3.4. Антибиотикорезистентность возбудителей ОИМП Данные по резистентности возбудителей ОИМП собирались в ходе исследования UTIAP-3, которое проводилось в г.Москве в 2005 г. Всего были проанализированы данные б б пациентов с осложненными амбулаторными ИМП. 3.4.1. Резистентность E.coli Так же, как и в случае неосложненных ИМП, наибольший интерес представляют данные по резистентности E.coli, как основного уропатогена. Эта информация являются основой для дальнейшего использования в практических руководствах при выборе наиболее активных препаратов. Полученные в нашем исследовании данные, по резистентности Е. coll, выделенной от пациентов с амбулаторными ОИМП, к различным антибиотикам представлены в г.Москве представлены в таблице (табл. 12). Резистентность Е. coll к р-лактамным антибиотикам Полученные данные, как и в случае НИМП, выявили существенные различия в резистентности разных препаратов группы р-лактамов. В первую очередь, обращает на себя внимание высокая частота выделения резистентных штаммов Е. coli к ампициллину (34,9%). При анализе распределения МПК ампициллина для штаммов E.coli, выделенной от пациентов с ОИМП, обращает на себя бимодальный характер распределения МПК (рис. 3). Причем, выделяются две субпопуляции E.coli - одна состоит из чувствительных микроорганизмов, максимальное их число приходится на МПК 4 мг/кг.
Вторая популяция - резистентные штаммы E.coli, МПК для этих штаммов находится за пределами верхней пограничной концентрации и приходится, в основном, на концентрацию антибиотика 25 6 мг/л. Качественных отличий в распределении МПК ампициллина к E.coli, выделенной от пациентов с НИМП и ОИМП выявлено не было. Установлено, что резистентность штаммов E.coli, выделенных от пациентов с ОИМП, к амоксициллину/клавуланату значительно ниже, чем к ампициллину, и составила в среднем 7% (табл. 12) . В отличие от ампициллина, распределение МПК для амоксициллина/клавуланата носит мономодальный характер (рис. 4). Распределение МПК этого антибиотика в случае ОИМП показывает, что, несмотря на близкие значения уровня резистентности, доля бактерий, соответствующих субпопуляции E.coli, умеренно-резистентной к амоксициллину/клавуланату, выше, чем в случае НИМП. В то же время частота выделения резистентных + умереннорезистентных штаммов при ОИМП выше, чем при НИМП (6,25% и 14%). В ходе исследования у пациентов с НИМП не было выделено штаммов E.coli, резистентных к цефалоспоринам II (цефуроксим) или III (цефотаксим) поколения, тогда как при ОИМП уровень резистентности составил 2,4% и 2,3%, соответственно. Несмотря на то, что доля резистентных и умеренно-резистентных к цефотаксиму и цефуроксиму штаммов E.coli была одинакова, анализ распределения МПК этих антибиотиков показал, что МПК цефотаксима находятся значительно дальше от пограничной концентрации, чем МПК цефуроксима (рис. 5, рис. б) . Качественных различий в распределении МПК цефалоспоринов II и III в отношении E.coli, выделенной при НИМП и ОИМП, выявлено не было. Резистентность E.coli к гентамицину Уровень резистентность E.coli к гентамицину был достаточно низкий - 4,7% (табл. 12). Распределение МПК этого антибиотика демонстрирует наличие пока относительно небольшой резистентной субпопуляции E.coli (рис. 7). Не было выявлено качественных различий в распределении МПК гентамицина в отношении Е.coli,, выделенной при НИМП и ОИМП. Резистентность E.coli к ко-тримоксазолу Средний уровень резистентности E.coli к ко-тримоксазолу в г. Москве, оказался высоким и составил 25,6%, что выше, чем в случае НИМП. Распределение МПК этого антибиотика демонстрирует наличие сформировавшейся субпопуляции Е.coli, резистентной к действию антибиотика (рис. 8). Не выявлено принципиальных различий в распределении МПК ко-тримоксазола в отношении E.coli выделенной при НИМП и ОИМП. Резистентность E.coli к нитрофурантоину В отличие от НИМП, при которых не было выделено ни одного резистентного к нитрофурантоину штамма E.coli, при ОИМП уровень резистентности составил 4,7% (табл. 12). Распределение МПК нитрофурантоина в отношении штаммов E.coli, выделенных от пациентов с ОИМП, представлено на рис. 10.
Резистентность E.coli к нефторированным и фторированным хинолонам Резистентность уропатогенных штаммов E.coli, выделенных от пациентов с ОИМП, к налидиксовои кислоте определена на уровне 18,6%, что в 3 раза выше, чем в случае НИМП (табл. 11, табл. 12). Распределение МПК налидиксовои к-ты имело четкий бимодальный характер с формированием резистентной субпопуляции Е.coli (рис. 11). В ходе исследования были получены данные о резистентности E.coli к двум фторхинолонам норфлоксацину и ципрофлоксацину. Различий в частоте выделения штаммов, резистентных к этим антибиотикам, выявлено не было. Уровень резистентности составил 16,3% (табл. 12), что в 3 раза выше, чем в случае НИМП. Анализ распределения МПК обоих антибиотиков выявил наличие субпопуляции E.coli, резистентных к фторхинолонам. МПК основной популяции бактерий находится далеко от пограничной концентрации (рис. 12). Резистентность других возбудителей В ходе исследования были выделены также другие грамотрицательные возбудители - P.aeruginosa - 4,5%, К.pneumoniae - 9,1%, P. mirabilis - 6,1% и др. А также грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus - 6,1%, Enterococcus faecalis - 9,1% и др. - однако их тестирование не проводилось вследствие малого количества штаммов. 3.4.3. Сравнение резистентности E.coli, выделенной от пациентов с НИМП и ОИМП в г.Москве Сравнение данных по чувствительности к антибиотикам у пациентов с ОИМП и НИМП, полученных в ходе исследования UTIAP-3, свидетельствует о наличии ряда достоверных различий в профиле антибиотикорезистентности этих двух нозологических форм ИМП. У пациентов с ОИМП достоверно более часто выделяли штаммы E.coli, резистентные к амоксициллину/клавуланату (0% и 7%; р=0,049), ко-тримоксазолу (18,75% и 25,6%; р 0,0001), налидиксовой кислоте (6,25% и 18,6%; р=0,049) (табл. 15). Более высокая частота выделения резистентных штаммов бактерий у пациентов с ОИМП - одна из хорошо описанных в литературе особенностей этой формы ИМП. Вероятно, это связано с высокой частотой госпитализаций и урологических манипуляций и, соответственно, повышенным риском инфицирования нозокомиальными штаммами бактерий у этой группы пациентов. Кроме того, пациенты с ОИМП чаще получают антибиотики, что может способствовать селекции резистентных штаммов бактерий. При НИМП полирезистентные штаммы E.coli (устойчивые к 3 и более антибиотикам), выделяли в 25,1% случаев, а в случае ОИМП в 45,4% случаев, различия статистически значимы (р=0,001).
Сравнение резистентности E.coli, выделенной от пациентов с НИМП и ОИМП в г.Москве
ИМП широко распространены в амбулаторной практике и составляют значительную долю среди амбулаторных пациентов в практике урологов, участковых терапевтов, акушеров-гинекологов и ряда других специалистов. Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100000 населения [8]. Согласно литературным данным, наиболее частым заболеванием среди ИМП является острый цистит, которым болеют преимущественно женщины. Данные о распространении цистита по России указывают на то, что его частота достаточно высока и может составлять от 2 6 до 3 6 миллионов случаев заболеваний в год [8]. Полученные нами данные по распространенности амбулаторных ИМП в г.Москве согласуются с данными, полученными в целом по России. Основной нозологической формой является острый цистит (49,1%), на втором месте находится хронический пиелонефрит (39,8%), на третьем -острый пиелонефрит (5,3%). При исследовании частоты встречаемости осложненных ИМП и неосложненных ИМП оказалось, что доля неосложненных ИМП составляла 37,6%, а осложненных - 38,8% (табл. 6, табл. 7). Представляют интерес выявленные различия в демографической характеристике НИМП и ОИМП -пациенты с ОИМП были в 1,82 раза старше, чем пациенты с НИМП. Это вполне объяснимый факт, связанный, очевидно, с более высокой частотой осложняющих факторов у лиц старших возрастных групп по сравнению с более молодыми за счет фоновых заболеваний. Одним из самых частых осложняющих факторов является мочекаменная болезнь и, как следствие, наличие конкрементов в почках или мочевыводящих путях - 48,5%. Другими частыми осложняющими факторами были: сахарный диабет - 24,2%, кисты почек - 7,6%, значительно реже встречались состояния после нефрэктомии - 3,0%, инфравезикальная обструкция - 6,1% и др. Подобные данные по распространению осложняющих факторов в Санкт-Петербурге, Смоленске, Ростове-на-Дону, Екатеринбурге были получены в других работах [21]. Интересно, что мочекаменная болезнь как фактор, осложняющий ИМП, в среднем по России встречается у 28,3%, что ниже, установленного нами уровня для г.Москвы. Возможно этот факт связан с характером водоснабжения или стереотипами питания. Современный подход к выбору антимикробной терапии вообще и при амбулаторных ИМП, в частности, предполагает тщательный анализ структуры возбудителей для определения ведущих при данной нозологической форме. Накопленные данные дают возможность определить наиболее значимого возбудителя, что, в дальнейшем позволяет выбирать антибиотик эмпирически, не дожидаясь получения результата из бактериологической лаборатории [77, 88].
Основными возбудителями амбулаторных ИМП в г.Москве являются представители семейства Enterobacteriaceae, которые были выделены в 8 6% случаев. При этом наиболее частым уропатогеном является E.coli, которая встречалась у 90,0% пациентов. Другие уропатогены встречаются значительно реже. В 16,0% случаев были выделены другие представители семейства Enterobacteriaceae: Klebsiella spp., P.mirabilis и Enterobacter spp., в то время как грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и S. agalactiae - в 10,0% случаев. Полученные результаты по структуре ИМП вполне согласуются с зарубежными [91] и отечественными [21] литературными данными и имеют важное практическое значение. Тот факт, что E.coli вызывает более 70% амбулаторных ИМП, позволяет при мониторинге резистентности сконцентрировать внимание на одном возбудителе. И, в дальнейшем, разрабатывать практические рекомендации исходя из уровня антибиотикорезистентности Е.coll. При анализе возбудителей амбулаторных ИМП оправдано проводить раздельный анализ для осложненных и неосложненных форм ИМП [18 8] . При таком подходе, как правило, выявляются закономерности, связанные с тем, что ОИМП развиваются на фоне измененных мочевыводящих путей или на фоне сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет. Сравнительный анализ данных по структуре возбудителей ОИМП и НИМП установил, что в г.Москве при ОИМП снижается доля E.coli в структуре возбудителей и возрастает роль грам(+) кокков, синегнойной палочки, других представителей семейства Enterobacterlaceae. При сравнении данных, полученных в нашем исследовании и данных зарубежных публикаций, обращает на себя внимание более высокая частота выделения Е.coll при осложненных формах ИМП в России (53%), по сравнению с зарубежными данными (39%) [151]. На наш взгляд этот факт объясняется тем, что нередко при изучении не проводится четкой грани между амбулаторными и нозокомиальными ОИМП, что приводит к увеличению доли других (не E.coli) возбудителей. Важным фактом является то, что достоверных изменений в структуре возбудителей неосложненных ИМП за период с 1998 г. по 2005 г. в г.Москве не произошло и ведущим уропатогеном является E.coli. Это еще раз подтверждает правило о необходимости проводить мониторинг антибиотикорезистентности прежде всего этого возбудителя. Вторым по частоте выделения уропатогеном при всех формах ИМП являлась К.pneumoniae (9,1-13,1%). Несмотря на то, что этот возбудитель занимал 2-е место, частота его выделения была в 5,8-8,8 раз ниже, чем E.coli. Очевидно, что данные по резистентности этого возбудителя имеют гораздо меньше значение, чем данные, характеризующие чувствительность E.coli. Их можно принимать в расчет, если данные резистентности E.coli не позволяют отдать предпочтение тому или иному препарату. Одним из важнейших этапов рационального выбора антимикробной терапии является оценка антибиотикорезистентности к основным возбудителям инфекционного заболевания в регионе [64, 76, 91, 21]. Необходимо отметить, что данные по чувствительности основных возбудителей ИМП к антимикробным препаратам до настоящего времени в Российской Федерации практически отсутствовали.
Опубликованы работы исследований, проводимых НИИ антимикробной химиотерапии, описывающие ситуацию в России в целом и в отдельных городах (Ростов-На-Дону, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Смоленск) [22]. Нами впервые проведено изучение антибиотикрезистености возбудителей амбулаторных ИМП в г.Москве в динамике. Результаты изучения резистентности E.coli, выделенной от пациентов с амбулаторными ИМП, вполне соответствуют общемировым тенденциям и данным, имеющимся в России по динамике устойчивости этого основного возбудителя НИМП [21, 27] . Наиболее важными фактами, выявленными в ходе исследования, являются достоверный рост резистентности возбудителей амбулаторных ИМП в г.Москве к незащищенным аминопенициллинам (2 8,6% резистентных штаммов в 1998 г и 43,8% в 2005 г, р=0,05) и гентамицину (1,9% резистентных штаммов в 1998 г и 12,5% в 2005 г, р=0,005), стабильно высокий уровень резистентности к ко-тримоксазолу (16,2% и 18,75%). Причем, если высокая устойчивость E.coli к ампициллину это достаточно давно известный и повсеместно распространенный феномен, то резистентность к ко-тримоксазолу крайне вариабельна и может существенно отличаться в разных странах и даже разных областях страны [22, 21] . В современных практических рекомендациях по выбору антимикробных препаратов при амбулаторных ИМП используется референтный уровень в 10-20% для оценки резистентности E.coli к ко-тримоксазолу. Если в регионе резистентность к ко-тримоксазолу выше этого порога, то препарат в качестве препарата выбора для терапии НИМП не применяется [177]. Полученные нами данные позволяют с уверенностью утверждать, что в г.Москве ни ампициллин, ни ко-тримоксазол не могут быть рекомендованы в качестве препаратов выбора для терапии амбулаторных ИМП. Кроме перечисленных выше антибиотиков, невысокой активностью в отношении E.coli обладал также нитроксолин.
