Содержание к диссертации
Введение
CLASS Глава 1. Обзор литературных данных CLASS 9
Значение фторхинолонов в лечении инфекций нижних дыхательных путей
1.1. Современные представления об этиологической структуре бронхолегочных заболеваний 9
1.2. Клиническая фармакология фторхинолонов 13
1.3. Клиническое применения фторхинолонов при инфекциях нижних дыхательных путей 25
CLASS Глава 2. Материалы и методы CLASS 26
2.1. Характеристика больных 26
2.2. Методы исследования 32
2.2.1. Дизайн и протокол исследования 32
2.2.2. Методы оценки эффективности и безопасности лечения 34
2.2.3. Методы бактериологической диагностики 36
2.2.4. Фармакокинетическое исследование 40
2.2.5. Фармакоэкономический анализ 41
2.2.6. Методы обработки результатов 42
CLASS Глава 3. Результаты исследования CLASS 43
3.1. Сравнительная оценка разных режимов введения офлоксацина у больных с инфекциями нижних дыхательных путей 43
3.1.1. Клинические результаты лечения 43
3.1.2. Бактериологические результаты лечения 44
3.1.3. Переносимость и безопасность, лекарственные взаимодействия
3.1.4. Фармакокинетическое исследование
3.1.5. Фармакоэкономический анализ
3.2. Сравнительная оценка разных суточных доз ломефлоксацина у пожилых больных с инфекциями нижних дыхательных путей
3.2.1. Клинические результаты лечения
3.2.2. Бактериологические результаты лечения
3.2.3. Переносимость и безопасность, лекарственные взаимодействия
3.2.4. Фармакокинетическое исследование
3.2.5. Фармакоэкономический анализ
Глава 4. Обсуждение
Выводы
Практические рекомендации
Библиография
Приложение
- Клиническая фармакология фторхинолонов
- Методы оценки эффективности и безопасности лечения
- Сравнительная оценка разных режимов введения офлоксацина у больных с инфекциями нижних дыхательных путей
- Фармакоэкономический анализ
Клиническая фармакология фторхинолонов
Препараты группы фторхинолонов применяются в клинической практике с 1980 г. Существовавшая ранее классификация, основанная на степени фторированности (моно-, ди-, три-) соединений потеряла свое значение. В настоящее время выделяют так называемые «классические» («ранние») фторхинолоны - ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, эноксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин и «новые» - спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, зарегистрированые в РФ, и препараты (например, гатифлоксацин), находящиеся в III фазе клинических испытаний. «Новые» фторхинолоны отличаются повышенной активностью in vitro в отношении отдельных микроорганизмов (стрептококков и атипичных возбудителей). Зарегистрированы и применяются в клинической практике всего несколько лет и находятся в IV фазе пострегистрационых наблюдений, особенно в плане безопасности. Поскольку именно вопросы безопасности, выявленные при пострегистрационном наблюдении таких «новых» фторхинолонов, как тровафлоксацин и грепафлоксацин, послужили причиной прекращения их клинического использования. Еще один немаловажный в настоящее время аспект лекарственной терапии -фармакоэкономическая приемлемость, вследствие высокой стоимости "новых" фторхинолонов, также требует дополнительного изучения [7,8,12,30,45,62,77,87,89,109,118,121,143,144].
Уникальная химическая структура препаратов группы фторхинолонов обусловила их принципиально новый уровень антибактериальной активности, широкий спектр действия, включающий как внеклеточные, так и внутриклеточные патогены, в том числе штаммы, резистентные к другим антимикробным препаратам, а также оптимальную фармакокинетику, в сравнении с их предшественниками нефторированными хинолонами.
Механизм действия, общий для всего класса хинолонов, заключается в ингибировании бактериальной ДНК-гиразы (топоизомеразы II и IV), что ведет к быстрому бактерицидному эффекту [10,11,29]. Топоизомераза II млекопитающих, в отличие от бактерий, характеризуется очень низкой чувствительностью (более чем в 100 раз) к действию фторхинолонов, рекомендованных к клиническому применению, что объясняет отсутствие токсических эффектов, связанных с возможным нарушением биосинтеза ДНК у человека [10,12,29]. Введение атома фтора в химическую структуру вывело антимикробную активность фторхинолонов на принципиально новый уровень.
У офлоксацина, ципрофлоксацина и ломефлоксацина помимо основного, имеет место и другой механизм действия, когда бактерицидная активность сохраняется в условиях подавления синтеза белка и РНК [10,29,133]. Особое значение этот механизм имеет у офлоксацина в отношении стафилококков, что определяет наибольшую антистафилококковую активность препарата. Кроме того, офлоксацин, ципрофлоксацин и некоторые другие фторхинолоны могут проявлять бактерицидное действие в отношении покоящихся бактерий [12,29]. Применение фторхинолонов при эмпирической терапии бронхолегочных инфекций обусловлено широким спектром их антимикробного действия, охватывающим все грамположительные, грамотрицательные и атипичные респираторные возбудители, включая множественнорезистентные штаммы (табл.2) Сывороточные концентрации фторхинолонов для грамотрицательных респираторных патогенов во много раз превышают МІЖ, препараты также не чувствительны к бета-лактамазам Н. influenzae и М. catarrhalis [10,29].
Широкое применение «классических» фторхинолонов при ИНДП ограничивалось данными о пограничной активности in vitro в отношении S. pneumoniae. Однако, высокие тканевые концентрации, создаваемые этими препаратами, позволяют достигать адекватной антипневмококковой активности. Это подтверждается клинико-бактериологической эффективностью ципрофлоксацина, офлоксацина и ломефлоксацина, не уступающей стандартной терапии бета-лактамными антибиотиками и макролидами [23,32,35,41,48,53,56,64,67,71,88,90,124,127,134,135,140].
Резистентность к фторхинолонам в первую очередь связана с хромосомной мутацией ДНК-гиразы, что определяет достаточно редкое и медленное развитие устойчивости к препаратам [12,29,96,138]. Исключение составляют такие «проблемные» в антимикробной химиотерапии микроорганизмы, как P. aeruginosae, Acinetobacter, MRSA [49,52,126].
Все фторхинолоны обладают оптимальной фармакокинетикой, для них характерны: высокая биодоступность, длительный период полувыведения, высокая степень проникновения в респираторные жидкости и ткани, альвеолярные макрофаги и нейтрофилы, постантибиотический эффект. Сравнительная фармакокинетика фторхинолонов представлена в таблице 4 [10,12,29,38, 85,122,142].
Для наиболее широко применяемых монофторированных хинолонов, таких как ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, существуют формы для парентерального и орального введения, что позволяет проводить лечение в режиме ступенчатой терапии при тяжелых формах заболевания.
Фторхинолоны отличаются созданием в мокроте, слизистой бронхов, легочной ткани концентраций, достигающих от 100 до 400% и более сывороточных значений (табл.5) [55,139,145].
Постантибиотический эффект фторхинолонов описан в отношении как грамотрицательных, так и грамположительных микроорганизмов, его продолжительность зависит от концентрации препарата и непосредственно возбудителя [12,29].
В ряду монофторированных хинолонов при лечении бронхолегочных инфекций офлоксацин имеет несомненные фармакокинетические преимущества. При сравнении с ципрофлоксацином офлоксацин отличает: более высокая биодоступность, более длительный период полувыведения, значительно большая площадь под фармакокинетической кривой, сходная фармакокинетика при парентеральном и пероральном введении, концентрации офлоксацина в бронхиальном секрете значительно выше, чем у ципрофлоксацина (120 и 50% от сывороточной соответственно).
С увеличением дозы препарата максимальные сывороточные концентрации офлоксацина и, соответственно, площадь под фармакокинетической кривой возрастают, а его концентрация в мокроте более значимо повышается при курсовом введении дозы 400 мг (табл.6) [65,75,117].
Таким образом, соблюдение фармахокинетических предикторов эффективности лечения: Стах/МПК 5, AUC/МПК 100, превышение времени удержания терапевтических концентраций 50% интервала дозирования [17,24], по отношению к основным возбудителям ИНДП (в том числе пневмококкам) может быть достигнуто только при использовании высоких разовых доз офлоксацина.
Несмотря на широкий опыт использования офлоксацина при бронхолегочных инфекциях, существуют разноречивые данные о наиболее эффективном режиме его дозирования [54,72,92,111,115,130,131,136], хотя имеются фармакокинетические предпосылки для однократного введения офлоксацина в течение суток.
Методы оценки эффективности и безопасности лечения
Эффективность лечения оценивали клинически и бактериологически по критериям Европейского руководства по оценке противоинфекционных лекарственных средств [5]. Клиническую эффективность оценивали по следующим критериям: Выздоровление - исчезновение всех исходных симптомов и признаков заболевания; Улучшение - улучшение состояния, но без полного исчезновения всех признаков и симптомов заболевания, отмеченных перед началом исследования; Отсутствие эффекта - отсутствие динамики симптомов заболевания или ухудшение состояния; Рецидив - улучшение или исчезновение исходных симптомов и признаков заболевания с последующим их ухудшением или повторным появлением в течение 10 дней антибактериальной терапии; Невозможно оценить - если лечение препаратом прекращено вследствие развития аллергической реакции или других побочных эффектов, а также прогрессирование другого воспалительного процесса, не поддающегося лечению исследуемым препаратом. Бактериологическая эффективность оценивалась по следующим критериям: О Эрадикация - отсутствие первоначального возбудителя при посеве адекватного материала из места первичной локализации инфекционного процесса; Предполагаемая эрадикация - предполагается, что возбудитель элиминирован из организма, если нет подходящего для посева материала из места первичной локализации инфекции (отсутствие мокроты); Персистирование (микробиологическое) - сохранение первичного возбудителя к концу лечения при наличии или отсутствии признаков воспаления; Рецидив - исчезновение первичного возбудителя с последующим повторным его появлением во время лечения; Суперинфекция - появление нового возбудителя во время лечения. Колонизация - появление штаммов, отличных от первоначальных, в отсутствие активного воспалительного процесса. Эрадикация и реинфекция - элиминация первичного возбудителя и появление нового возбудителя при наличии клинической картины инфекции после завершения терапии. Неопределенный результат - невозможность оценить бактериологическую эффективность из-за смерти больного, невозможности последующего бактериологического исследования.
Контроль переносимости и безопасности терапии проводился клиническим и лабораторно-инструментальным (гемограмма, биохимия, ЭКГ) методами. Переносимость оценивалась как отличная при отсутствии нежелательных явлений и как хорошая при наличии легких нежелательных явлений продолжительностью не более двух дней, не требующих отмены препарата или изменения дозы.
Общая оценка включала клинико-бактериологическую эффективность, безопасность и переносимость, фармакокинетическую оценку и фармакоэкономический анализ исследуемых режимов дозирования препаратов.
Для диагностики ИНДП наиболее часто используется культуральное исследование мокроты, полученной при свободном откашливании. Несмотря на то, что чувствительность и специфичность этого метода в настоящее время остаются до конца не уточненными, для массовой диагностики это -единственный простой, безопасный и недорогой метод, так как получение биологического материала инструментальными методами, как то -эндотрахеальный аспират, защищенные щетки, бронхоальвеолярный лаваж требуют дополнительных затрат и по безопасности не приемлемы для рутинной практики.
Правила забора и транспортировки мокроты для микробиологического исследования предусматривали сбор мокроты в стерильные контейнеры утром после полоскания полости рта больным теплой кипяченой водой (без дезинфекционных средств), после сильного кашля, до приема пищи. Продолжительность хранения проб мокроты -не более 2 часов.
Перед микробиологическим исследованием проводилась окраска мазка препарата по Граму и цитологическое исследование при 100-кратном увеличении. Критерии «пригодности» мокроты для дальнейшего исследования: менее 10 эпителиальных клеток и более 25 полиморфноядерных нейтрофилов в поле зрения [6]. В противном случае материал считался массивно загрязненным орофарингиальным содержимым и непригодным для дальнейшего исследования.
Затем препарат исследовался с использованием масляной иммерсии: бактерии выявлялись либо как темно-синие (грамположительные), либо как розовые (грамотрицательные) тела. Их окраска и морфологические особенности часто позволяли производить уже на данном этапе предварительную идентификацию рода, а иногда и вида микроорганизма.
Культуральнов исследование В качестве основного метода исследования применяли микробиологический посев с последующей идентификацией и типированием выделенных культур бактерий. Микробиологическую диагностику осуществляли по общепринятым методам [6]. Критерием количественной оценки результатов исследования мокроты, полученной при свободном откашливании, являлись величины равной или более 105 КОЕ/мл. Посев клинического материала производили на селективную среду Эндо - для выделения энтеробактерий, на желточно-солевой агар - для выделения стафилококков, на кровяной агар - для выделения стрептококков. Идентификацию микроорганизмов осуществляли на основании их культуральных, тинкториальных, морфологических свойств.
При идентификации Pseudomonas проводилась оксидазная реакция, определялся пигмент и характерный запах, а в дальнейшем биохимическую идентификацию проводили с помощью микробиологического прибора.
Идентификацию стрептококков осуществляли на основании типичного роста на кровяных средах (морфология колоний, характер гемолиза). Для идентификации пневмококков использовали оптохиновый тест. Чистую культуру засевали на агар, содержащий 1:50000 - 1:100000 оптохина. Пневмококки не растут в присутствии оптохина. Использовались бумажные диски с 6 мкг оптохина, которые накладываются после посева на поверхность среды (посев лучше производить секторами). У пневмококков вокруг диска образуется зона задержки роста не менее 18 мм. Результаты учитывали на следующие сутки после посева.
Для выделения Haemophilus influenzae применяли «шоколадный» агар, идентификацию проводили путем пересевания «подозрительных» колоний на мясо-пептонный агар, на который затем наносили полоски, содержащие факторы роста X, V, XV (Becton Dickinson). Микроорганизмы расценивали как Н. Influenzae при наличии роста только вокруг полоски, содержащей фактор XV.
Moraxella catarrhalis хорошо растет на кровяном и сывороточном агаре при температуре культивирования 35-36С, образуя колонии размером 1-3 мм, круглые с ровными краями и блестящей поверхностью. Moraxella способна расти на средах, содержащих 5-10% желчи, не лизируетея в присутствии 0,1н раствора бикарбоната натрия. Moraxella обладает ферментами цитохромоксидазой и каталазой, последняя способна расщеплять перекись водорода с образованием пузырьков газа. Идентификация Moraxella требует проведения целого ряда тестов, оценка которых не всегда однозначна, что объясняет ее низкую высеваемость из патологического материала.
Сравнительная оценка разных режимов введения офлоксацина у больных с инфекциями нижних дыхательных путей
Оценка переносимости и безопасности терапии осуществлялась клиническим и лабораторно-инструментальным методами.
На основе ежедневного клинического наблюдения за пациентами клинически значимых отклонений в основных показателях гемодинамики (ЧСС, АД) в обеих группах выявлено не было. В обеих группах к 10-му дню лечения произошло незначительное урежение ЧСС.
Лабораторно-инструментальные тесты оценки безопасности терапии включали исследование гематологических показателей (эритроциты, тромбоциты, эозинофилы, лейкоциты), биохимических показателей (креатинин, трансаминазы, глюкоза) и ЭКГ; проводились до начала терапии, на 3-4 день и после окончания лечения. Клинически значимых отклонений в гематологических, биохимических показателях и ЭКГ в обеих группах в процессе лечения не выявлено.
Переносимость офлоксацина больными в обеих группах была хорошей. У 87% больных в I группе и 93% - во II группе нежелательных явлений не отмечено; различие между группами недостоверно (р 0,05). Клинические нежелательные явления в виде кратковременных диспепсических явлений (тошнота) отмечены у 2 больных, принимавших офлоксацин однократно и у 1 пациента, принимавшего препарат дважды в сутки, коррекция доз препарата не потребовалась.
У 8 пациентов с сопутствующим ХНЗЛ терапия офлоксацином сочеталась с введением теофиллина. У 3/5 и 1/3 больного в I и II группе, соответственно, на фоне сопутствующей терапии препаратами теофиллина пролонгированного действия в средней суточной дозе 600 мг на 2 сутки отмечены начальные клинические признаки теофиллиновой интоксикации (тошнота), после отмены теофиллина указанное нежелательное явление не возобновлялись.
У 8 пациентов с сопутствующей хронической патологией опорно-двигательного аппарата (остеоартрозы, остеохондрозы) ухудшения течения заболевания суставов на фоне применения офлоксацина не отмечено.
Фармакокинетического профиля офлоксацина в сыворотке крови, а также максимальных и минимальных концентраций в сыворотке крови и максимальных концентраций в мокроте при курсовом введении препарата.
Фармакокинетический профиль офлоксацина в сыворотке крови при одноразовом пероральном и внутривенном введении представлен в таблице 23.
Динамика концентраций офлоксацина в сыворотке крови при внутривенном и оральном введении у больных с бронхолегочной инфекцией, представленная на рисунке 3, показывает, что средние максимальные сывороточные концентрации офлоксацина превышали МІЖ в отношении основных выделенных из мокроты возбудителей.
Однако, время удержания бактерицидной концентрации для Streptococcus sp. было более длительным (около 7 ч) при однократном оральном пути введения суточной дозы офлоксацина; внутривенное введение 200 мг не обеспечивает должного времени удержания концентраций (не менее 50% интервала дозирования), превышающих МПК для стрептококков.
Концентрации офлоксацина в сыворотке крови при курсовом введении препарата зависели от режима дозирования (табл. 24).
При однократном введении 400 мг в сутки отмечено достоверное нарастание сывороточной концентрации в процессе лечения (с 2,08±0,54 до 3,37±0,62 мкг/мл в 1 и 10-й дни соответственно; р 0,01). На фоне введения препарата в режиме 200 мг два раза в сутки происходило снижение концентрации офлоксацина в крови к окончанию терапии (с 1,81 ±0,21 до 1,31±0,24 мкг/мл в 1 и 10-й дни соответственно) до уровня ниже значений МГЖ (рис.4).
Минимальные сывороточные концентрации офлоксацина при однократном введении в 1-й день составляли 0,65±0,26 по сравнению с 0,54±0,06 мкг/мл на фоне двукратного введения, к 4-му дню - 0,655±0,08 и 0,79±0,17 мкг/мл и к окончанию терапии - 0,88±0,36 и 0,8±0,17 мкг/мл, соответственно; различия между группами оказались недостоверными (рис.5).
Сопоставление концентраций офлоксацина в сыворотке крови и мокроте продемонстрировало достижение тканевыми концентрациями сывороточных величин и значительное превышение последних в первые дни лечения (до 200-500%). Концентрация офлоксацина в мокроте при обоих режимах введения уменьшалась к 10-му дню лечения (табл.25).
Однако, при однократном режиме введения офлоксацина в дозе 400 мг концентрация препарата в мокроте оставалась выше уровня МІЖ и на 10-й день и даже после отмены препарата. При двукратном режиме введения суточной дозы концентрация офлоксацина в мокроте подобно сывороточной снижалась к 10-му дню лечения ниже значений МГЖ (рис.6). Анализ разных возрастных групп подтвердил выявленную зависимость фармакокинетики офлоксацина от режима дозирования. При двухразовом режиме введения содержание офлоксацина в крови и мокроте быстро снижалось к 10-му дню терапии как в группе пациентов в возрасте до 65 лет, так и в группе больных старше 65-летнего возраста.
При одноразовом режиме введения концентрации офлоксацина в сыворотке крови больных до 65 лет постепенно нарастали к 10-му дню, а у пациентов старше 65 лет оставались стабильными; в мокроте концентрации офлоксацина снижались к концу лечения в обеих возрастных группах, сохраняя достаточно высокий уровень, превышающий значения МІЖ.
Изучение сравнительной фармакокинетики офлоксацина у больных разных возрастных групп, выявило достоверное повышение максимальных сывороточных концентраций и снижение объема распределения препарата у пациентов старше 65 лет, отсутствие изменений в периоде полувыведения, а также повышение AUC и снижение клиренса в старшей возрастной группе, не достигшее уровня статистической значимости (табл.26).
Фармакоэкономический анализ
Фармакоэкономический анализ показал, что экономия при применении офлоксацина однократно в сутки в дозе 400 мг составляет 51,1% на одного больного за счет уменьшения затрат на парентеральное введение препарата при ступенчатой терапии. Однократный пероральный режим дозирования также ведет к повышению комплаинса и снижению риска постинъекционных осложнений, особенно у пожилых больных.
Ломефлоксацин, вследствие наличия только формы для орального приема, является препаратом, преимущественно, для амбулаторной практики. Наличие фармакокинетических преимуществ - почти 100% биодоступности и длительного периода полувыведения, обуславливающего однократный прием в сутки, делают его "идеальным" препаратом для амбулаторной терапии среднетяжелых ИНДП у пожилых больных.
Высокая клинико-бактериологическая эффективность ломефлоксацина в суточной дозе 400 мг при бронхолегочных инфекциях показана в ряде больших клинических исследований, в том числе сравнительных, с такими препаратами сравнения как аминопенициллины, защищенные аминопенициллины и цефалоспорины [50,61,70,120]. Сравнение фармакокинетических параметров ломефлоксацина при разных дозах не выявляет четкой линейной зависимости. В пожилом возрасте изменения фармакокинетики препарата заключаются в повышении сывороточных концентраций, AUC и периода полувыведения. Поэтому, уменьшение дозы препарата может не повлиять на эффективность терапии, вследствие сохранения фармакокинетических предикторов антибактериальной эффективности. Особенности этиологической структуры ИНДП у пожилых, а именно преобладание грамотрицательной флоры, и фармакокинетические особенности ломефлоксацина в пожилом возрасте послужили основанием для изучения эффективности препарата при уменьшении суточной дозы до 200 мг по сравнению со «стандартной» дозой 400 мг.
Клиническая эффективность ломефлоксацина при обеих суточных дозах оказалась высокой (100%). У всех больных с внебольничной пневмонией и обострением хронического бронхита наступило клинико-рентгенологическое выздоровление или улучшение.
Оба режима дозирования также достоверно не отличались также по срокам наступления клинического эффекта. Исчезновение клинических симптомов ИНДП, а именно лихорадки, кашля, гнойной мокроты, одышки, аускультативных признаков, происходило в обеих группах через сходное количество дней.
Сравниваемые режимы дозирования не отличались и по срокам разрешения воспалительных изменений в гемограмме (лейкоцитоз, ускорение СОЭ).
В ходе исследования ни одному больному не потребовалось добавление других антибактериальных препаратов или продления курса лечения более 10 дней.
До начала терапии ломефлоксацином из мокроты у больных выявлялась монокультура. Чувствительность к ломефлоксацину среди бактерий отмечалась в 93,3%. У больного с хроническим бронхолегочным заболеванием был выявлен устойчивый штамм стрептококка.
Бактериологическая эффективность лог " токсацина достоверно не зависела от суточной дозы и составила 73,3% и 66,1% в группе, принимавшей препарат по 200 и 400 мг соответственно (р 0,05). Персистирование стрептококков и колонизация стрептококков и кишечной
палочки имели место у пациентов с внебольничной пневмонией на фоне ХНЗЛ и по количеству (1 случай колонизации в I группе и 2 случая персистирования во II группе) не зависели от режима дозирования.
Переносимость ломефлоксацина пожилыми больными в обеих группах оказалась в основном хорошей. Нежелательными явлениями, зарегистрированными в процессе лечения, были: кратковременная головная боль - 2 случая, фотосенсибилизация на фоне избыточной инсоляции -1 случай и тремор - 1 случай.
Причем, в группе пациентов, получавших ломефлоксацин в суточной дозе 200 мг, нежелательное явление отмечено у одного больного - эпизод головной боли. Можно предположить, что с уменьшением суточной дозы переносимость ломефлоксацина пожилыми больными улучшается.
Учитывая достаточно высокую частоту сопутствующих бронхообструктивных заболеваний в пожилом возрасте, определенное значение имеет взаимодействие антибактериальных препаратов с метилксантинами. Ломефлоксацин, по данным литературы, отличается меньшим взаимодействием с теофиллином по сравнению с другими фторхинолонами [66,89]. В процессе лечения 5 больных получали сопутствующую терапию теофиллином, в том числе препаратами пролонгированного действияв средней суточной дозе 600 мг. Клинически значимого взаимодействия при их применении отмечено не было.
Фармакокинетическое исследование выявило, что при курсовом введении ломефлоксацина на 3-й день определялись стационарные сывороточные концентрации, которые оставались стабильными до 7-го дня лечения. Описанной в некоторых исследованиях кумуляции препарата в сыворотке крови на 7-й день [13], по нашим наблюдениям не было.
Концентрация ломефлоксацина в мокроте на протяжении всего курса лечения достигали величины сывороточных, а в первые 3-4 дня превосходили их в среднем в 1,5 раза, что подтверждает данные о высокой степени проникновения препарата в респираторные жидкости и ткани.
Анализ сывороточных и тканевых концентраций ломефлоксацина в сопоставлении со зн? ІЄНИЯМИ МІЖ для основных респираторных патогенов, в том числе выделенных из мокроты пациентов, показал следующее.
При использовании препарата в суточной дозе 400 мг концентрация ломефлоксацина в сыворотке крови и мокроте на протяжении всего курса терапии превосходила уровни МПК как для грамотрицательных, так и для грамположительных основных респираторных патогенов.
При использовании ломефлоксацина в дозе 200 мг в сутки концентрация препарата в сыворотке крови и мокроте в течение в.его периода лечения превосходила МПК для грамотрицательных возбудителей и золотистого стафилококка, а концентрация в мокроте в первые дни терапии превосходила МПК и для стрептококков.
Таким образом, клинико-бактериологическая эффективность ломефлоксацина у пожилых больных с бронхолегочными инфекциями при использовании суточной дозы 200 и 400 мг оказалась равной. Изучение соотношения концентраций препарата в сыворотке крови и мокроте со значениями МПК для основных респираторных патогенов при разных суточных дозах дает фармакокинетическое подтверждение клиническим данным.
Фармакоэкономический анализ показал, что экономия на одного больного при уменьшении суточной дозы ломефлоксацина при лечении ИНДП у пожилых составила 30,7% за счет снижения расходов на лекарственные средства и улучшения переносимости терапии.
![Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4608/200670.png "Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс] Шевелев Алексей Николаевич")
