Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс] Шевелев Алексей Николаевич

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Инфекции мочевыводящих путей 12

1.1. Основные определения и понятия 12

1.2. Эпидемиология ИМП 14

1.3. Этиология внебольничной ИМП 15

1.4. Патогенез ИМП 16

1.5. Диагностика ИМП 20

1.6. Антибактериальная терапия ИМП у детей 29

1.6.1. Спектр антимикробной активности 29

1.6.2. Уровень антибиотикорезистентности основных уропатогенов в регионе 30

1.6.3. Фармакокинетика антибиотика 30

1.6.4. Профиль безопасности 31

1.6.5. Фармакоэкономическая оценка 31

1.6.6. Результаты сравнительных рандомизированных клинических исследований31

1.7. Характеристика антимикробных препаратов, применяемых для терапии ИМП

33

1.7.1. р-лактамы 33

1.7.2. Аминогликозиды ' 37

1.7.3. Нитрофураны 38 -

1.7.4. Нитроксолин 39

1.7.5. Сульфаниламиды 40

1.7.6. Фосфомицин 41

1.7.7. Нефторированные хинолоны, фторхинолоны 42

Глава 2. Фармакоэпидемиологические исследования - эффективный метод оценки выбора фармакотерапии 46

2.1. Фармакоэпидемиология как новая научная дисциплина 46

2.2. Предпосылки возникновения фармакоэпидемиологии 47

2.3. Цель и задачи фармакоэпидемиологии 49

2.4. Основные понятия и методы фармакоэпидемиологических исследований. 51

ЧАСТЬ II. Собственные исследования 57

Глава 3. Материалы и методы исследования 57

3.1. Дизайн исследования АРМИД 58

3.2. Материал для исследования 58

3.3. Регистрация, хранение и анализ данных 61

3.4. Микробиологические методы 61

3.5. Изучение чувствительности микроорганизмов 62

3.6. Изучение механизмов резистентности E.coli и K.pneumoniae 64

3.7. Ретроспективный анализ фармакотерапии внебольничных ИМП у детей 65

3.7.1. Описание исследования 65

3.7.2. Ввод и обработка данных 66

Глава 4. Результаты исследования и обсуждение 68

4.1. Характеристика пациентов 68

4.2. Возбудители ИМП у детей 73

4.3. Резистентность основных возбудителей 76

4.3.1. Резистентность Е. coli 76

4.3.2. Перекрестная и ассоциированная резистентность Е. coli к антибиотикам 98

4.3.3. Резистентность K.pneumoniae 106

4.3.4. Резистентность Proteus spp 108

4.3.5. Резистентность Entrobacter spp 111

4.3.6. Резистентность P.aeruginosa 112

4.3.7. Резистентность Staphylococcus spp 113

Глава 5. Фармакоэпидемиологическое исследование антимикробных препаратов, назначаемых при внебольничных имп у детей 115

Заключение 118

Выводы 127

Практические рекомендации 128

Литература

• Этиология внебольничной ИМП
• Предпосылки возникновения фармакоэпидемиологии
• Изучение чувствительности микроорганизмов
• Резистентность основных возбудителей

Введение к работе

Актуальность темы

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из наиболее распространенных бактериальных инфекций у детей. Они развиваются у 1-5% детей и нередко протекают бессимптомно [7, 74]. Прогноз во многом зависит от адекватной и своевременно начатой антимикробной терапии, которая необходима для профилактики прогрессирующего поражения почек и системных осложнений [79]. Выбор антибиотика проводится в основном эмпирически, до получения результатов бактериологического исследования мочи, и основан на локальных данных по чувствительности уропатогенов к антибиотикам.

Для обеспечения адекватной терапии необходимы современные знания о структуре возбудителей ИМП у детей и их чувствительность к антибиотикам.

Имеющиеся данные по структуре и резистентности уропатогенов в России носят противоречивый характер, а качество их часто вызывает сомнение. В связи с этим возникла необходимость в проведении многоцентрового исследования для получения современных данных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать рекомендации по оптимизации антибактериальной терапии внебольничных ИМП у детей на основании данных по чувствительности возбудителей и фармакоэпидемиологии антимикробных препаратов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить структуру возбудителей внебольничных ИМП у детей в России.

Изучить резистентность основных возбудителей внебольничных ИМП у детей к антимикробным препаратам.

Выделить наиболее активные антибактериальные препараты в отношении основных возбудителей внебольничных ИМП у детей.

Изучить механизмы резистентности (продукцию бета-лактамаз расширенного спектра действия и аминогликозидомодифицирующих ферментов) возбудителей внебольничных ИМП у детей к антимикробным препаратам.

Провести анализ распространенности различных фенотипов множественной резистентности основных возбудителей ИМП и определить наиболее активные препараты в отношении полирезистентных штаммов.

Исследовать структуру назначений антимикробных препаратов детям с внебольничными ИМП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

3. В ходе многоцентрового проспективного кпинико-микробиологического исследования изучены структура возбудителей внебольничных ИМП у детей и их резистентность к антимикробным препаратам.

4. Исследованы механизмы резистентности (продукция бета-лактамаз расширенного спектра действия и аминогликозидомодифицирующих ферментов) у основных возбудителей ИМП к антимикробным препаратам.

5. С помощью фармакоэпидемиологического исследования выявлены типичные ошибки при терапии внебольничных ИМП у детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

1. Результаты изучения структуры возбудителей внебольничных ИМП у детей, позволило разработать рекомендации по мониторингу за антибиотикорезистентностью возбудителей ИМП в России.

2. На основании изучения резистентности основных возбудителей, определены наиболее активные антимикробные препараты для терапии внебольничных ИМП у детей в России.

3. Выявлены основные ошибки врачей при выборе антимикробной терапии внебольничных ИМП у детей и разработаны предложения по оптимизации эмпирической терапии ИМП.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В России отмечается высокая резистентность основного возбудителя (E.coli) внебольничных ИМП у детей к ампициллину и ко-тримоксазолу.

2. Наиболее активными антибиотиками в отношении уропатогенных штаммов Е coli, являются амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II- IV поколения, карбапенемы, аминогликозиды, нитрофурантоин и фосфомицин.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования апробированы и внедрены в работу следующих

ЛПУ:

1. Кафедра педиатрии Российской медицинской. академии последипломного образования МЗ РФ, г. Москва;

2. Научный центр здоровья детей РАМН, г. Москва;

3. Кафедра педиатрии 2 Санкт-Петербургской государственной педиатрической академии, г. Санкт-Петербург;

4. Детская областная клиническая больница, г. Смоленск;

5. Кафедра педиатрии Оренбургской государственной медицинской академии, г. Оренбург;

6. Детский медицинский центр, г. Казань;

7. Областная детская клиническая больница, г. Иркутск;

- Областная детская клиническая больница, г. Нижний Новгород.

Практические рекомендации, разработанные в ходе выполнения диссертационной работы, использованы при подготовке одобренного Минздравом РФ пособия для врачей "Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей", разработанные в Научно-методическом центре Минздрава РФ по мониторингу антибиотикорезистентности, НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии и кафедрой педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования для педиатров, детских урологов, клинических фармакологов, а также утвержденного Департаментом здравоохранения по Смоленской области пособия для врачей «Внебольничные инфекции мочевыводящих путей у детей и подростков (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение)», разработанного в Смоленской государственной медицинской академии для врачей- педиатров, детских нефрологов, урологов, клинических ординаторов, интернов и студентов.

Основные положения работы введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, а также широко используются при проведении циклов последипломного образования в НИИ антимикробной химиотерапии.

АПРОБАЦИЯ

Результаты работы доложены на научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия инфекционных болезней у детей" (Москва, 2001 г.), 29-й и 30-й конференциях молодых ученых (Смоленск, 2001-02 гг.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, госпитальной педиатрии, общей хирургии, микробиологии Смоленской государственной медицинской академии (2005 г.), а также представлены в виде стендовых докладов на IV Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Париж, 2002 г.) и 42-й междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Сан-Диего, 2002 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 - в зарубежной печати, 3 - в центральной печати и 3 - в местной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 184 источник, в том числе 26 отечественных и 158 иностранных. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 23 рисунками.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Этиология внебольничной ИМП

В норме МВП, за исключением дистального отдела мочеиспускательного канала, являются стерильными. В настоящее время общепризнанно, что основной путь инфицирования МВП - восходящий, на фоне бактериемии возможно гематогенное инфицирование паренхимы почек, однако значение этого пути крайне ограничено [58]. Считается, что последний механизм имеет место в развитии ИМП у новорожденных и детей до 1 года. Однако все в большей степени доказательства указывают на то, что даже у данной категории пациентов инфицирование МВП происходит восходящим путем [35].

В целом микробиологические элементы патогенеза ИМП можно представить следующим образом. Наиболее частыми возбудителями ИМП, из микроорганизмов колонизирующих периуретральную область, являются Е. coli, происходящие из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Близость расположения отверстия мочеиспускательного канала к прямой кишке у женщин облегчает колонизацию периуретральной области колиформными бактериями. Уропатогенные штаммы Е. coli обычно представляют селектированные клоны из фекальной микрофлоры, обладающие какими- либо дополнительными факторами вирулентности, способствующими повышению адгезии к эпителиальным клеткам. Штаммы, продуцирующие наибольшее количество факторов вирулентности и пролиферирующие в моче на фоне мочеиспускания, обладают потенциальной способностью к восходящему распространению по МВП [154].

Восходящему развитию ИМП способствуют такие факторы, как неполное опорожнение мочевого пузыря, обструкции различных отделов МВП, инородные тела, пузырно-мочеточниковый рефлюкс. [58,154].

К факторам резистентности, препятствующим развитию инфекции, относятся нормальная уродинамика (эффекты вымывания и разбавления при накоплении мочи и опорожнении мочевого пузыря способствуют элиминации возбудителя). Кислотность, значительная концентрация мочевины и высокая осмолярность мочи делают ее "плохой" питательной средой для многих анаэробных и «привередливых» бактерий, а также ингибируют рост многих других микроорганизмов. Протеин Tamm-Horsfall, большое количество белков почечного происхождения в моче, действует как природный барьер для инфекции - связывается с бактериями и конкурентно ингибирует их адгезию к эпителиальным клеткам [58]. Таким образом, развитие инфекционного процесса в МВП является результатом преобладания вирулентности потенциального этиологического агента над защитными механизмами [19].

Многочисленные исследования свидетельствуют, что ведущими этиологическими агентами инфекций МВП являются представители семейства Enterobacteriaceae, причем, в 70-95% случаев приходится на Е. coli [83]. Традиционно Е. coli рассматривается как маловирулентный микроорганизм, входящий в состав нормальной микрофлоры кишечника. Однако на сегодняшний день такая точка зрения выглядит несколько упрощенной; вероятно, патогенный потенциал микроорганизма недооценивается. Для того чтобы оценить патогенность микроорганизма, необходимо охарактеризовать то, каким образом осуществляются основные этапы инфекционного процесса: адгезия, инвазия, пролиферация, повреждение тканей хозяина.

В исследовании Schagler Т. А., et al. [142] были изучены обсемененность периуретральной области у девочек, страдающих циститом, E.coli и грамположительными кокками (коагулазаотрицательными стафилококками), а также выживаемость этих микроорганизмов в моче при моделировании мочеиспускания. Прежде всего, оказалось, что стафилококки колонизируют периуретральную область значительно чаще, чем Е. coli. Однако, если стафилококки в моче быстро утрачивают жизнеспособность, то Е. coli продолжает размножаться. Способность кишечной палочки к пролиферации в моче, несмотря на периодические мочеиспускания, может рассматриваться как ключевой момент в патогенезе восходящих ИМП.

Адгезия микроорганизмов к вагинальным и урогенитальным клеткам является первым этапом в колонизации нижних отделов МВП. У штаммов Е. coli, вызывающих ИМП (уропатогенных), описан ряд факторов вирулентности, к наиболее важным из них следует отнести факторы адгезии. Наиболее эффективная адгезия микроорганизмов к клеткам эпителия млекопитающих осуществляется посредством специализированных органелл - пилей. Пили представляют собой выпячивания клеточной поверхности микроорганизмов длиной до 10 мкм и диаметром до 10 нм и состоят из глобулярных субъединиц белковой природы [154]. Единой общепризнанной номенклатуры пилей до настоящего времени не выработано. У кишечной палочки описывают следующие виды пилей, участвующих в развитии ИМП: пили I типа (pil); ассоциированные с пиелонефритом пили (pap); s пили (sfa).

Кроме пилей, в адгезии кишечной палочки к эпителию МВП могут принимать участие компоненты (антигены) полисахаридной капсулы микроорганизма, а также афимбриальный адгезин I (afal). Наличие у штамма кишечной палочки пилей может быть продемонстрировано либо непосредственно при электронной микроскопии, либо косвенно, путем детекции соответствующих генов в реакции гибридизации или ПЦР [183]. Кроме этого, косвенным, но достаточно надежным признаком наличия пилей, является гемагглютинация.

Роль отдельных пилей в патогенезе ИМП неоднозначна. Так, если пили типа I встречаются практически у всех штаммов Е. coli, то пиелонефрит вызывают, в основном штаммы, продуцирующие рар (что . отражено в их названии).

Это подтверждают исследования факторов вирулентности E.coli, выделенных у детей с различными формами ИМП. Например, в 76-94% случаев были выявлены Р-фимбрии у E.coli, выделенных у детей с пиелонефритом, тогда как у детей с циститом и бессимптомной бактериурией они были выявлены у 19-24% и 14-18% штаммов соответственно [94,166].

Интересным представляется тот факт, что Р-фимбрии наиболее часто выявлялись у E.coli, выделенных у детей с неосложненным пиелонефритом, тогда как частота их выделения значительно снижалась среди E.coli, выделенных у детей с пиелонефритом на фоне ПМР [106].

Основным адгезином на верхней части Р-фимбрии, способствующим адгезии к уроэпителиальной клетке, является papG адгезин. В исследовании Jantunen М. Е., et al. с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) были исследованы 153 штамма E.coli, выделенных от детей с пиелонефритом, на наличие аллелей I-III классов гена papG, кодирующий пиелонефрит-ассоциированный адгезин. Штаммы с любыми аллелями II класса papG гена выделялись значительно чаще у детей с неосложненными ИМП или с ИМП на фоне клинически незначимых аномалий МВП в отличие от детей с ИМП на фоне клинически значимых аномалий МВП (90/119 vs 14/34; р 0,001) [88].

Предпосылки возникновения фармакоэпидемиологии

Появлению фармакоэпидемиологии способствовало быстрое развитие фармацевтической промышленности во второй половине XX века, сопровождавшееся появлением целой серии новых групп ЛС, обладающих высокой фармакологической активностью - антимикробных, психотропных, гормональных и т.д. [57, 165]. Открытием пенициллина в 1941 г. было ознаменовано рождение фармацевтической индустрии с оборотом в 200 млрд. долларов США в год [151].

В странах с развитой индустрией эпоха современных ЛС ликвидировала или драматически снизила уровень смертности от наиболее частых инфекций, позволила семьям планировать их рост, увеличила продолжительность жизни миллионам хронически больных, дала избавление от боли и страданий сотням миллионов людей [151].

Однако одновременно с более широким использованием ЛС все чаще стали появляться сообщения о том, что, помимо лечебного эффекта, их применение может сопровождаться развитием серьезных НЛР. Серия трагедий, которые были обусловлены применением ЛС, и в первую очередь «талидомидовая катастрофа», произошедшая в Европе в начале 60-х годов [109], показали серьезные недостатки существующей системы контроля за применением ЛС, привели к ужесточению процедуры регистрации ЛС, а также созданию во многих странах систем мониторинга за НЛР [167].

Классическими примерами НЛР, выявленных при проведении фармакоэпидемиологических исследований, являются рак влагалища у девочек-подростков, матерям которых во время беременности назначался диэтилстильбэстрол [76], гидантоиновый синдром плода при применении женщиной во время беременности противоэпилептических средств [124], варфариновая эмбриопатия [134], тромбоэмболии на фоне приема оральных контрацептивов и др. [152].

Проведенные за последние годы фармакоэпидемиологические исследования показали, что проблема осложнений и нежелательных реакций лекарственной терапии гораздо более серьезна, чем предполагали ранее. Первое шокирующее сообщение было опубликовано американскими учеными в 1998 г. Они показали, что в США и Канаде каждый год от побочных действий и неправильно подобранных лекарств погибает более 100 тыс. человек, и этот показатель занимает 4-6-е место среди основных причин смертности населения [175]. Частота развития НЛР достигает 17% у госпитализированных больных и 4-6% у амбулаторных пациентов; ежегодно в мире регистрируется более 2 млн. серьезных НЛР; побочные реакции как основная причина госпитализации составляют в США 6-7%, в Норвегии 11,5%, во Франции 13%, в Великобритании 16% [100].

Лекарственные осложнения стали не только серьезной медицинской и социальной, но также и большой экономической проблемой. Затраты, связанные с ними, в некоторых странах составляют до 15-20% бюджета здравоохранения. В США экономические затраты, связанные со смертностью и заболеваемостью, вызванные применением ЛС, составляют более 130 млн. долларов ежегодно (при учете прямых и непрямых затрат) [175, 91]. В XX веке контроль за эффективностью, качеством и безопасностью лекарственных средств стал актуальной проблемой службы здравоохранения многих стран мира.

Проблемы оценки качества фармакотерапии

Важность рационального распределения и назначения ЛС очевидна для практических медицинских работников, которые сталкиваются с профилактикой и лечением заболеваний практически ежедневно. Тем не менее, значимость этой проблемы должна иметь гораздо больший масштаб, так как [151]: - лекарства спасают жизни и улучшают здоровье; - лекарства стимулируют доверие к медицинским работникам и участие в программах здравоохранения; - лекарства дороги; - лекарства отличаются от других продуктов народного потребления; - возможны существенные улучшения в системе использования ЛС.

Отсутствие систематизированных данных в области рационального распределения и назначения ЛС затрудняло развитие вопроса на научной основе, не давало выработать общую тактику и методологию оценки рационального распределения и использования лекарств. В 60-х гг. в Европе и странах Северной Америки были опубликованы результаты первых исследований ЛС [101, 111], показавших существенные различия в структуре применения ЛС в разных регионах и явившиеся основой целого направления в фармакоэпидемилогии - «drug utilization», что, по определению ВОЗ, представляет собой изучение производства, распределения, назначения и использования ЛС в обществе с точки зрения социальных, медицинских и экономических последствий [181].

В 1981 г. ВОЗ была утверждена программа действия по необходимым ЛС, призванная обеспечить оперативную поддержку в развитии национальной фармацевтической политики. В 1985 году ВОЗ выступила организатором проведения в Найроби первой конференции по рациональному использованию ЛС [159]. С этого момента практика использования Л С постоянно совершенствуется [171].

Изучение чувствительности микроорганизмов

Результаты исследования показали, что ИМП у детей в подавляющем большинстве случаев вызывается одним видом микроорганизма. Определение в образцах нескольких видов бактерий чаще всего объясняется нарушениями техники сбора и транспортировки материала. В тоже время, микробные ассоциации могут выявляться при хроническом течении уроренальной инфекции.

Согласно полученным данным (Рисунок 4), основными возбудителями внебольничных ИМП в России являются представители семейства ЕМегоЬа&епасеае (81,3%), главным образом Е.соИ, которая обнаруживалась в 53,1% случаев, с колебаниями от 41,3% до 83,4% в различных клинических центрах (Таблица 15).

Другие уропатогены выделялись значительно реже. Так, Proteus spp. был обнаружен у 8,5%, Enterococcus spp. - у 8,5%, K.pneumoniae - у 8,1%, Enterobacter spp. - у 5,7%, P.aeruginosa - у 5,4%, Staphylococcus spp. - у 3,7% детей (Рисунок 4).

У 7,1% больных выявлялись следующие микроорганизмы, которые обычно редко встречаются в клинической практике: M.morganii - 2,1%, K.oxytoca - 1,7%, C.freundii - 1,1%, S.marcescens - 0,8%, A.lwoffii — 0,3%, A.baumannii - 0,3%, C.diversus 0,2%, S.pyogenes - 0,2%, Flavobacter spp. - 0,2%, C.krusei-0,2%.

Структура уропатогенов отличалась в различных регионах России. Более высокая частота выделения К.рпеитоп1ае в Санкт-Петербурге (12,3%); ЕМегососсив эрр. - в Иркутске и Казани (соответственно 22,9% и 13,7%). Этот факт указывает на необходимость проведения регулярного регионального микробиологического мониторинга.

Данные по резистентности Е. coli представляют наибольший интерес и являются основой для дальнейшего использования данных по устойчивости в практических руководствах. Полученные в нашем исследовании данные, по резистентности Е. coli, выделенной от пациентов с внебольничными ИМП к различным антибиотикам представлены в таб. 16-19.

Резистентность E.coli к бета-лактамным антибиотикам Полученные данные демонстрируют различный уровень резистентности Е. coli к -лактамным антибиотикам. Обращает на себя внимание высокая частота выделения резистентных штаммов Е. coli к ампициллину (51,5%). Факт высокой устойчивости Е coli к ампициллину был типичен для всех центров в которых проходило исследование (таб. 17-19). Самая низкая, но, в то же время, высокая резистентность к ампициллину отмечалась в Нижнем Новгороде (31%), максимальная в Иркутске (67,6%). Частота выделения резистентных к ампициллину микроорганизмов по центрам распределилась в следующим образом: Иркутск Смоленск Москва 1 Оренбург Казань Санкт-Петербург Москва 2 Нижний Новгород.

При анализе распределения МПК ампициллина обращает на себя внимание его бимодальный характер. Четко выделяются две субпопуляции E.coli - одна состоит из чувствительных микроорганизмов, максимальное их количество приходится на МПК 4 мг/кг. Вторая популяция - резистентные штаммы E.coli, МПК штаммов находится за пределами верхней пограничной концентрации в диапазоне резистентности (Рисунок 5).

Резистентность к амоксициллину/кпавуланату была существенно ниже, чем к ампициллину и составила по всем центрам 3,9% (Таблица 16, Рисунок 6). При этом можно не брать в расчет сравнительно высокий процент умереннорезистентных штаммов E.coli (16,7%), поскольку данный препарат накапливается в моче в высоких концентрациях, превосходящих в десятки раз значения МПК. Максимальная резистентность к амоксициллину/ клавуланату отмечалась в Санкт-Петербурге (8,6%), тогда как в Москве 2, Оренбурге и Нижнем Новгороде резистентных штаммов выявлено не было. В остальных центрах уровень резистентности Е.соН находился в диапазоне от 2,4 до 8,1% (таб. 16-19). Частота выделения резистентных к амоксициллину/клавуланату штаммов E.coli по центрам распределилась следующим образом: Санкт- Петербург Иркутск Смоленск Казань Москва 1 Москва 2 = Оренбург = Нижний Новгород (таб, 16-19).

В отличие от ампициллина, во-первых, распределение МПК для амоксициллина/клавуланата носит мономодальный характер, во-вторых, большинство значений МПК лежат в зоне концентраций, характеризующих штаммы как чувствительные (Рисунок 6).

Как видно из полученных данных, цефалоспорины II-IV поколения обладали высокой активностью в отношении E.coli (таб. 16-19, рисунки 713). Резистентность не превышала 3,9%, однако активность цефуроксима и цефоперазона была несколько ниже, чем цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, цефтибутена и цефепима. Следует отметить, что к цефтазидиму и цефтибутену резистентных штаммов выявлено не было.

При сравнении региональных данных, следует отметить, что резистентность ко всем протестированным цефалоспоринам была обусловлена штаммами E.coli, выделенными у детей с внебольничными ИМП в стационарах Санкт-Петербурга, Смоленска и Казани, тогда как в Москве, Оренбурге, Иркутске и Нижнем Новгороде резистентных штаммов выявлено не было.

Резистентность основных возбудителей

Таким образом, с позиций доказательной медицины и современного состояния резистентности основных возбудителей ИМП адекватный выбор антибиотика для терапии внебольничных ИМП проводился не более чем в 30%. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИМП у детей занимают ведущее место (2-5%) в структуре заболеваний детского возраста после острой респираторной вирусной инфекции [74, 148, 79] и крайне важно понимать уникальность клинических аспектов данной патологии, поскольку ИМП у детей и ИМП у взрослых имеют существенные различия. Во-первых, ИМП у детей являются маркером клинически значимых аномалий развития мочеполовой системы (обтруктивные уропатии, пузырномочеточниковый рефлюкс и др.), способствующих развитию таких серьезных осложнений как нефросклероз, артериальная гипертензия, почечная недостаточность. Во-вторых, диагностика ИМП у детей требует обязательного бактериологического подтверждения. В-третьих, клинические проявления ИМП у детей, особенно раннего возраста, являются неспецифичными, поэтому педиатры должны проявлять высокую настороженность в отношении ИМП к детям раннего возраста при наличии у них высокой температуры. И, в-четвертых, немаловажным является тот факт, что у детей, особенно младше 5 лет, даже после одного эпизода ИМП значительно возрастает риск развития нефросклероза [107].

Своевременная и адекватная антимикробная терапия позволяет существенно улучшить прогноз заболевания и существенно снизить риск прогрессирующего поражения почек, а также возможных системных осложнений [87].

Рациональное использование антибактериальных препаратов практически невозможно без знания фармакодинамических и фармакокинетических особенностей препарата, эпидемиологических глобальных и локальных данных по антимикробной резистентности наиболее часто встречаемых микроорганизмов. Одним из способов получения достоверных данных о чувствительности к антибактериальным препаратам возбудителей инфекций (и, в частности, ИМП у детей) является участие в многоцентровых исследованиях, проводимых по единому протоколу с внешним контролем качества. Ценность подобных исследований заключается не только в оптимизации имеющихся, но и в разработке новых протоколов эмпирической антибактериальной терапии.

Имеющиеся данные по структуре и резистентности возбудителей ИМП у детей в России носят противоречивый характер, а качество их часто вызывает сомнение. В связи с этим возникла необходимость в проведении многоцентрового исследования для получения современных данных

В результате проведенного исследования структуры и резистентности к антибиотикам возбудителей внебольничных ИМП у детей были получены достоверные данные об антимикробной резистентности этиологически значимых возбудителей этих инфекций в России. Полученные данные позволяют нам, исходя из российиских особенностей чувствительности возбудителей, сформулировать практические рекомендации по лечению внебольничных ИМП у детей.

Согласно полученным данным, основными возбудителями внебольничных ИМП у детей в России являются представители семейства Enterobacteriaceae (81,3%), главным образом E.coli, которая обнаруживалась в 53,1% случаев, с колебаниями от 41,3% до 83,4% в различных клинических центрах. Другие уропатогены выделялись значительно реже. Так, Proteus spp. был обнаружен у 8,5%, Enterococcus spp. - у 8,5%, K.pneumoniae - у 8,1%, Enterobacter spp. - у 5,7%, Р.aeruginosa - у 5,4%, Staphylococcus spp. - у 3,7% детей.

Полученные данные по структуре ИМП у детей вполне согласуются с литературными данными [45] и имеют важное практическое значение.

В рамках данного исследования после выделения и идентификации возбудителя проводилось исследование их чувствительности к антимикробным препаратам, и были получены следующие результаты.

Аминопенициллины

Выявлен очень высокий уровень резистентности (51,5%) E.coli к ампициллину. Эти данные полностью применимы к амоксициллину, который является производным ампициллина, и не имеет микробиологических преимуществ по сравнению с ним в отношении уропатогенов, так как оба антибиотика разрушаются -лактамазами грамотрицательных бактерий.

Исходя из полученных данных, ампициллин и амоксициллин не могут в настоящее время рассматриваться как препараты выбора для эмпирической терапии внебольничных ИМП у детей. Их применение возможно только при условии чувствительности к ним уропатогена, выделенного у ребенка. Аминопенициллины также не должны использоваться для лечения ИМП, вызванных K.pneumoniae, Enterobacter spp. поскольку эти микроорганизмы обладают природной резистентностью к ним.

Похожие диссертации на Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей [Электронный ресурс]



Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у пациентов с сахарным диабетомХайкина Елена Витальевна



Фармакоэкономическая оптимизация терапии сезонного аллергического ринита у детейСлизова Татьяна Александровна



Фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации лекарственной терапии артериальной гипертензии у детей и подростковЖаркова Людмила Павловна



Фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации лекарственной терапии внебольничных инфекций в амбулаторных условияхКозлов Сергей Николаевич



Оптимизация антимикробной терапии и периоперационной антибиотикопрофилактики инфекций у беременныхЧилова Раиса Алексеевна



Оптимизация антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных Acinetobacter baummanii, в отделениях реанимации и интенсивной терапии РоссииФаращук Александр Николаевич



Оптимизация фармакотерапии и профилактики инфекций, связанных с центральным венозным катетером, в отделениях реанимации и интенсивной терапииБережанский Борис Витальевич



Рациональная антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей в периоде беременности Чернавин Александр Валерьевич



Фармакоэпидемиология инфекций мочеполовых путей в амбулаторной практике Искоростинский Евгений Владимирович



Роль фенотипа ацетилирования в клиническом течении острой дизентерии у детей и оптимизации проводимой фармакотерапииГорбачева Елена Валентиновна